重慶醫(yī)科大學本科新專業(yè)評估自評報告.ppt

市項目匯報 重慶醫(yī)科大學藥學院,目錄,1. CQMU-00036 2.德氮吡格 3.富馬酸異丙吡侖口腔崩解片 4.輔酶Q10口腔崩解片 5.出口原料 6.出口中間體,1.靜脈麻醉藥CQMU-00036,Propofol(丙泊酚)簡介 Propofol為非特殊管理的靜脈麻醉藥 全球生產(chǎn)Propofol廠家近60家. 全球年銷售額10億美元以上. 2004年，在我國典型城市樣本醫(yī)院用藥金額為1048367萬元，在排行榜前100位藥品中，propofol列名列第34位，比上年上升了10位。在2004年國內(nèi)批發(fā)領域暢銷藥100強中，propofol位列第26位，銷售額27240萬元，占批發(fā)領域07的份額。,Propofol缺陷,1、物理穩(wěn)定性差； 2、由于較大的油滴尺寸可能導致栓塞； 3、過敏反應； 4、在用藥前僅能與少數(shù)可注射藥品選擇性混合； 5、乳劑難于滅菌，故可能引起感染； 6、易引起心臟方面毒副作用； 7、增加血脂； 8、注射引起疼痛。,propofol不良反應： 由于賦形劑引起嚴重的心動過緩 （1.4/100000死亡，比其它麻醉藥高11.3） British Journal of Anaesthesia 1997;78:642 由于賦形劑引起注射疼痛 British Journal of Anaesthesia.83:397.1999 由于賦形劑引起潛在高甘油三酯血癥 （7/50）Crit Care Med 1997;25:197581. 由于乳劑難于滅菌，引起細菌感染 (38/155感染細菌導致發(fā)熱，4/155死亡) .N Engl J Med 1995;333:147-54. 由于水包油型質粒過大引起潛在的肺栓塞 .N Engl J Med 1995;333:147-54. 由于賦形劑過敏反應（1.2-3%）Journal of Cardiothoracicand VascularAnesthesia, Vol 14, No 2 (April), 2000: pp 200-201 由于高酯賦形劑引起兒童異丙酚灌輸綜合征 The LANCET.VOL353.1999, 1117,CQMU-00036介紹,1.設計思想 根據(jù)丙泊酚作用機制,設計并合成出數(shù)百個易于穿過血腦屏障的水溶性化合物,從中篩選出候選麻醉藥CQMU-00036(已申請中國專利及PCT) 2.已進行工作 中試：成品放大到1.2kg，三步反應總收率60%以上，工藝穩(wěn)定、可控。 純度：主藥含量在99.8%以上，僅有一個雜質，含量不超過0.1%。中間體 完全可控。 晶型：采用多種溶媒及復合溶媒進行單晶培養(yǎng)，均得四方型和長方形片狀晶體。DSC分析顯示，在熔點前溫度范圍內(nèi)沒有明顯的吸熱峰，熱重分析也沒有明顯失重，可能不存在多晶型。 性質：溶解度：易溶于水（10g/100ml）。 穩(wěn)定性：CQMU-00036溶于水中，于25-30度放置48小時，無分解。 加速實驗：成品高溫（60），高濕（92.5%），光照（4500LUX）10天，各指標均無變化，質量穩(wěn)定。 加速1月，與0月比較無明顯變化，質量穩(wěn)定。,藥效學研究：上海藥物所神經(jīng)藥理室 時間：2007年11月 材料：丙泊酚采用上市的2%乳劑；CQMU-00036采用水溶液。 方法：采用小鼠麻醉箱法，以翻正反射和痛覺消失為指標，計算藥物的 ED50。 結果（折合為丙泊酚計） ED50 丙泊酚 9.47mg/kg ; CQMU-00036 （折合為丙泊酚計）10.84mg/kg,急性毒性實驗：軍科院安評中心 時間：2007年11月 材料：丙泊酚采用上市的2%乳劑；CQMU-00036采用水溶液。 方法：采用大鼠半數(shù)致死量法。 結果（折合為丙泊酚計）：LD50 26.36mg/kg； 治療指數(shù)TI（LD50/ED50）（LD50為大鼠劑量折算后的小 鼠劑量）：3.65,藥代動力學研究（初步）：上海藥物所藥代檢測中心 時間：2007年11月 方法：小鼠尾靜脈給藥，分別在1、3、5、10、15、30、45、60、120min采血。 結果：原藥進入小鼠體內(nèi)后分解為丙泊酚與配體。,CQMU-00036小鼠代謝結果,國外水溶性propofol研究情況 fospropofol： 國外propofol水溶性衍生物-fospropofol已進入三期臨床研究。由于fospropofol分子內(nèi)含有縮甲醛，在體內(nèi)可能過程如下：,即在釋放出產(chǎn)生麻醉作用的propofol時，也會釋放出毒性很大的甲醛。,2.德氮吡格,屬于化學藥品一類藥物，于2001年獲中國發(fā)明專利。與現(xiàn)行臨床上常用的抗腫瘤藥物(如環(huán)磷酰胺、更生霉素等)相比，德氮吡格的優(yōu)點：、作用機制新；、療效好，德氮吡格在體內(nèi)只對腫瘤組織作用，而對其它各臟器無任何影響，并且體內(nèi)與體外實驗的結果相一致；、對耐順鉑的人肝癌細胞株QGY/DDP基本無交叉耐藥性，也有較好的作用；、毒性低(對小鼠灌胃和腹腔注射的LD50都大于5g/kg)；、由于合成工藝獨特基本無環(huán)境污染。,3.富馬酸異丙吡侖口腔崩解片,屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥, 5類新藥 臨床上主要用于神經(jīng)痛、心絞痛、膽絞痛以及燒傷、癌癥及術后疼痛等多種疼痛. 鎮(zhèn)痛平均有效率達81.6%，平均開始顯效時間為30分鐘，平均陣痛作用時間為3小時以上。適應癥廣、副作用小、安全范圍大，大劑量亦無明顯不良反應，觀察例中未發(fā)現(xiàn)血、尿、便常規(guī)和肝功能的異常改變。服藥時間最長23個月，亦未發(fā)現(xiàn)習慣性和成癮性。 本品選擇優(yōu)良崩解劑和特殊制備工藝，將富馬酸異丙吡侖片改變劑型為富馬酸異丙吡侖口腔崩解片，可在40秒內(nèi)崩解，并通過掩味技術，矯正原料的苦味，使其口感良好。與普通片劑相比，由于不需用水，方便各種疼痛患者需要時在任何場合服藥，大大提高患者的依從性，更好地保證治療效果。 本品已取得藥物臨床研究批件，待進行臨床（生物利用度）研究。,4.輔酶Q10口腔崩解片,本品為以輔酶Q10 制備的口腔崩解片，在口腔內(nèi)遇唾液迅速崩解，無沙礫感，口感良好。 主要作用： 1、對缺血心肌有一定保護作用。 2、增加心輸出量，降低外周阻力，有利于抗心衰治療。 3、可使外周血管阻力下降，并有抗醛固酮作用。 本品用于下列疾病的輔助治療： 1、心血管疾病，如：病毒性心肌炎、慢性心功能不全。 2、肝炎，如：病毒性肝炎、亞急性肝壞死、慢性活動性肝 炎。 3、癌癥的綜合治療：能減輕放療、化療等引起的某些不良反應。 化學藥品5類新藥輔酶Q10口腔崩解片已于2005年9月取得藥物臨床研究批件，目前尚未有第二家申報。本產(chǎn)品已申報國家發(fā)明專利。,腦保護劑: 依達拉奉,