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華法林的正確應(yīng)用,湖北民族學(xué)院 附屬民大醫(yī)院 心血管內(nèi)科 胡建華 2012年1月,一、概述 1、華法林的效果和安全性評價,華法林已誕生80多年,但目前仍是唯一可靠的口服抗凝藥。 抗栓效果好,得到了無數(shù)臨床實驗的證實。 用好了很安全,其安全性與阿司匹林比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。 價格便宜,用藥效價比非常高。 用不好,不但效果不好,也不安全。 因此,華法林的安全性一直是大家關(guān)心的問題!,2、華法林的主要缺陷,藥代動力學(xué):不同的人口服相同劑量的華法林,其抗凝效果并不一樣;即使是同一個體,在不同的時間階段,其效果也會有很大的變化。 藥效學(xué):由于藥代動力學(xué)的特點,造成華法林的藥效學(xué)也隨時可以發(fā)生波動。 起效慢:華法林的抗凝效果需要差不多7天才能達(dá)到有效的抗栓水平。 需要監(jiān)測:使用華法林必須監(jiān)測INR。 安全性:用不好會帶來安全性的擔(dān)憂。,3、華法林作為對照藥存在的問題,效果,安全性,依從性,出血事件增加,血栓事件增加,患者退出實驗,提前終止實驗,二、華法林的作用機(jī)制 1、作用環(huán)節(jié),initiation,generation,activation,TF/ Va,a,a,a,纖維蛋白原,纖維蛋白,a,a,2、作用機(jī)制,肝臟合成的凝血因子、(VK依賴性凝血因子)需要經(jīng)過羧化才能獲得活性。 羧化的過程需要還原性VK的參與。 華法林通過抑制VK的還原過程,從而抑制肝臟合成的凝血因子的活化,使其停留在有抗原而無活性的階段。,1、VK環(huán)氧化物還原酶,2、VK還原酶,三、華法林的藥理學(xué) 1、藥代動力學(xué),華法林口服生物利用度高,在健康個體口服90分鐘后血藥濃度可以達(dá)到高峰。 華法林在血漿中幾乎100%與血漿蛋白結(jié)合,其消旋體的半衰期約為36-42h。 孕婦胎兒中華法林的血藥濃度與母體接近。 但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林的存在。,2、劑效反應(yīng),華法林的劑量反應(yīng)變異性非常大,受許多因素影響,因此需要嚴(yán)密監(jiān)測。 這些因素包括藥代動力學(xué)(在吸收及代和代謝清除方面的差異)和藥效學(xué)方面(對一定濃度華法林止血反應(yīng)的不同)。 技術(shù)上的因素也影響劑量反應(yīng)關(guān)系,如驗前因素、實驗試劑、報告的準(zhǔn)確性以及病人的依從性等。,3、華法林的代謝酶,現(xiàn)在口服的華法林是一種外消旋體的混合物,為異構(gòu)體,包括R和S。 華法林主要經(jīng)過肝臟的P450系統(tǒng)進(jìn)行代謝,S異構(gòu)體主要經(jīng)過細(xì)胞色素酶的2C9來代謝,R異構(gòu)體主要經(jīng)過細(xì)胞色素酶的IA2和3A4進(jìn)行代謝。 酶清除的半衰期,外消旋體混合物為3715小時,R異構(gòu)體為4314小時,S異構(gòu)體為3212小時。,4、華法林的代謝,華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除,代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用,因此肝功能若出現(xiàn)問題,對華法林的代謝會有影響。 華法林主要通過腎臟排泄,很少進(jìn)入膽汁,以原形從尿中排除的華法林非常少,故腎功能不全,甚至透析患者也不需要調(diào)整劑量。 老年人對異構(gòu)體R的清除略低于年輕人,而異構(gòu)體S的清除則不受年齡的影響。 大于60歲的老年人對華法林的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強(qiáng),適當(dāng)減量也產(chǎn)生同樣的抗凝效果。,5、影響華法林代謝的因素,藥物:某些藥物可通過抑制VK依賴性凝血因子的合成,或是影響其代謝,從而影響華法林的藥代動力學(xué)。 食物:食物中VK的攝入或吸收的波動也會影響華法林的療效。 肝功能:肝功能不全使凝血因子合成障礙,對華法林的反應(yīng)增強(qiáng)。 高代謝狀態(tài):如甲亢,增強(qiáng)凝血因子的代謝,增強(qiáng)華法林的療效。,遺傳因素:是影響法華林劑量反應(yīng)關(guān)系一個非常重要的因素。如肝臟華法林代謝的酶(細(xì)胞色素酶),還有環(huán)氧化物酶等。 對于抗血栓來說,主要看凝血酶原(、因子),這兩個因子的下降主要代表華法林的抗栓效果。 體外實驗證實:華法林的抗凝效果2天就產(chǎn)生了,但其抗栓效果則需要連續(xù)治療6天。,6、華法林與其他藥物的相關(guān)因素,廣譜抗生素抑制腸道菌群,使體內(nèi)VK含量下降,增強(qiáng)口服抗凝藥的效果。 抗血小板藥與華法林有協(xié)同作用,出血副作用增加。 水合氯醛、羥基保太松、甲磺丁脲、奎尼丁等可置換血漿蛋白,使血漿法華林的濃度增高,作用增強(qiáng)。,水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西米替丁等因抑制肝藥酶而減少了華法林的肝臟代謝,使華法林的作用增強(qiáng)。 巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等,因誘導(dǎo)肝藥酶,可增強(qiáng)華法林的代謝,使其作用減弱。 口服避孕藥可增加凝血活性,使華法林的作用減弱。,四、PT/INR測定 1、PT與凝血因子,PT可反映4個VK依賴性凝血因子中的3個( 、)的促凝活性,但華法林的抗栓作用主要依賴于凝血酶原()的下降,其半衰期約72h。 由于因子與蛋白C的半衰期短(6-8h),應(yīng)用華法林后, 因子與蛋白C的水平很快下降,此時測定的PT主要反映的是因子的水平,其他凝血因子(如因子)的下降,則要延遲28-48h,在此之前由于蛋白C的下降,可能會有短暫的高凝狀態(tài)。,2、PT測定的原理,在被檢血漿中加入鈣離子和第因子,測定其凝固時間,即凝血酶原時間。 PT是外源性凝血活性的綜合性檢查。,3、PT報告的方法, % Quick (正常:70-120%), 秒(正常:8-13s),INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(正常:0.8-1.2),4、PT比值與INR的比較,同一病人的血標(biāo)本,5、INR的計算公式(WHO,in 1983),INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值) ISI(國際敏感性指數(shù)) ISI:WHO/ACCP推薦范圍1.7,INR=,病人PT值(秒),正常PT值(秒),ISI,采用INR的好處,將PT測定標(biāo)準(zhǔn)化 不同實驗室的結(jié)果可比較 改善抗凝治療的監(jiān)測,6、中心實驗室與POCT測定INR的區(qū)別,中心實驗室 -是標(biāo)準(zhǔn),但需要人力和設(shè)備條件,費時較長 -使用血漿,受驗前因素影響大 -不同的儀器、試劑和ISI問題 POCT -簡便、快速、稍加培訓(xùn)即可使用 -因使用全血,減少了驗前影響因素,POCT測定INR的主要應(yīng)用,病人的自我管理(PSM) 抗凝門診(ACC) 緊急檢測(門診、病房、急診) 急救和大手術(shù) 不具備監(jiān)測條件的地區(qū) 不能到達(dá)醫(yī)院的患者 醫(yī)生喜歡 病人喜歡(減少來院次數(shù),及時檢測并報告負(fù)責(zé)醫(yī)生,減少血栓和出血風(fēng)險),五、口服華法林病人的監(jiān)測,2019/8/22,27,可編輯,1、抗凝強(qiáng)度與療效及安全性的關(guān)系,INR3.0,出血事件 INR5.0,出血事件,2、抗凝治療的監(jiān)測和管理,高質(zhì)量的抗凝管理 (中心實驗室監(jiān)測和專業(yè)人員管理) ACC(抗凝門診) (醫(yī)務(wù)人員即時監(jiān)測和專業(yè)人員管理) PST/PSM (患者家庭即時測定,病人和專家管理),3、華法林的出血并發(fā)癥,在INR控制良好的情況下,口服華法林引起的出血并發(fā)癥,主要與手術(shù)、創(chuàng)傷、局部損傷(如潰瘍病等)高危因素有關(guān)。 華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性,若INR在3以下發(fā)生了出血并發(fā)癥,應(yīng)尋找危險因素。,4、引起出血的主要危險因素,主要危險因素,年齡大于65歲,以前發(fā)生過腦卒中或消化道出血,同時存在肝腎功能不全,同時應(yīng)用抗血小板藥物,六、華法林的劑量調(diào)整,用藥前應(yīng)詳細(xì)了解病史(如年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習(xí)慣、尤其是近期有否外傷、手術(shù)史、血液病和出血史等)。 華法林的應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,多數(shù)情況下需停用阿司匹林。 在醫(yī)生未掌握用法之前不要使用,特別是在未有監(jiān)測條件的地方不要使用華法林抗凝。 固定小劑量不監(jiān)測使用華法林,這種效果不好,也不是絕對安全。,1、華法林的用法和用量,國外推薦從5mg/d開始,45d內(nèi)INR可達(dá)到2.0,6d后可以達(dá)到穩(wěn)定的抗凝水平。 國內(nèi)華法林的初始劑量推薦為3mg/d,大于75歲的老年人和出血的高?;颊邞?yīng)用2mg/d,目標(biāo)INR依病情而定。 不推薦使用初始沖擊劑量,因可使蛋白C活性下降,而產(chǎn)生一過性高凝狀態(tài),甚至導(dǎo)致血栓并發(fā)癥。,用藥前常規(guī)測定INR,用藥后第3天必須復(fù)查INR,根據(jù)INR的數(shù)值確定下次服用華法林的劑量,第1周至少查2次INR。 達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)2次在目標(biāo)范圍),每1-2周查1次,1個月后逐漸過渡到每月檢查1次INR,但不超過1個月。,如遇INR過高或過低,或由于某種原因改變了華法林的劑量,應(yīng)根據(jù)INR的數(shù)值和華法林的劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時間。 劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR的數(shù)值,每次增減的量為0.5mg/d。 我們的觀察證明起始劑量2mg/d過小,會增加達(dá)標(biāo)所需要的時間和觀察INR的次數(shù)。,2、住院患者如何使用華法林?,用藥前常規(guī)查INR,第3次服藥后開始每日監(jiān)測INR,如果連續(xù)2次在治療范圍,改為每周2次監(jiān)測,1周后如果INR穩(wěn)定,即可過渡至每月監(jiān)測1次。 開始時每日監(jiān)測INR的目的是為了及時調(diào)整劑量,盡快使INR達(dá)治療水平。,3、門診患者如何使用華法林?,用藥前常規(guī)測定INR,第3天必須復(fù)查INR 復(fù)查時如果INR在1.5以下,應(yīng)該增加0.5mg/d 復(fù)查時如果INR在1.5以上,可以暫時不增加劑量,等侍7天后INR測定的結(jié)果 如果復(fù)查時INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大,可以增1mg/d,4、急性抗栓時華法林如何使用?,臨床上如需緊急抗凝治療時(如發(fā)生了肺栓塞、深靜脈血栓形成等),不能單獨使用華法林,否則達(dá)不到緊急抗栓的作用。 急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或低分子肝素,并與華法林合用,兩者交叉至少4-5d,并且連續(xù)2次測定INR在治療范圍后,方可停用肝素類藥物。,5、長期口服華法林的患者如需手術(shù)如何處理?,如長期口服華法林的患者遇擇期或急診手術(shù),應(yīng)盡可能在手術(shù)時將INR降至1.0-1.5水平。 Dearon等發(fā)現(xiàn),停用華法林至INR降至1.5約需4天,恢復(fù)用藥3天后INR可達(dá)20. 如果在術(shù)前停用華法林4-7天,術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù)用藥,那么在圍手術(shù)期至少有4天為血栓高風(fēng)險期。對于非瓣膜疾病房顫,其風(fēng)險并不是很大。但對于瓣膜置換術(shù)后的病人則風(fēng)險巨大,對瓣膜置換術(shù)后的病人,在圍手術(shù)期可采用低分子肝素抗凝,一直用到手術(shù)之前的晚上,術(shù)后晚上再恢復(fù)使用華法林。,6、華法林的適應(yīng)證,瓣膜病及瓣膜置換術(shù)后預(yù)防外周動脈栓塞 非瓣膜病性房顫發(fā)生腦卒中的一級及二級預(yù)防 靜脈血栓栓塞的二級預(yù)防及長期治療 靜脈血栓栓塞的一級預(yù)防和急性期治療 冠心病的二級預(yù)防 外周動脈疾病 房顫的復(fù)律前后,A型選擇題,1、現(xiàn)口服的華法林為一種外消旋體,其半衰期為() A 12-18h B 18-24h C 24-36h D 36-42h,2、華法林主要經(jīng)過()進(jìn)行代謝?,A 肝臟的P450系統(tǒng) B 細(xì)胞色素酶的2C9 C 細(xì)胞色素酶的1A2 D 細(xì)胞色素酶的3A4,3、在口服華法林時多數(shù)情況下需停用,A 羥基保太松 B 廣譜抗生素 C 阿司匹林 D 低分子肝素,4、以下哪種可增加華法林的代謝,使其作用減弱?,A 苯妥英鈉 B 水揚酸 C 丙咪嗪 D 西米替丁,5、以下哪種能與血漿蛋白結(jié)合,置換出華法林,使得血液中華法林的濃度增高,而作用增強(qiáng)?,A 水合氯醛 B 水揚酸 C 丙咪嗪 D 甲硝唑,6、對于服華法林的門診病人,若第3天測定INR時與基礎(chǔ)值改變不大,應(yīng)進(jìn)行如下操作,A 劑量不需改變 B 減少華法林的劑量 C 由原來的劑量再增加0.5mg/d D 華法林的劑量可增加1mg/d,7、華法林抗凝時要求INR在

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