課件：第十八章-抗精神失常藥..ppt

第十八章 抗精神失常藥,定義:精神失常是一類由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙性疾病，臨床上常見(jiàn)的有精神分裂癥、躁狂抑郁癥及焦慮癥等，用于這些疾病的治療藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥。 分類:按臨床用途可分為3類，抗精神病藥（antipsychotic drugs）、抗躁狂抑郁癥藥（antimanic and antidepressive drugs）及抗焦慮藥（antianxiety drugs）,第一節(jié) 抗精神病藥,精神分裂癥 (schizophrenia):思維、情感、行為不協(xié)調(diào)。精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為主要特征的最常見(jiàn)的一種精神病 分型:型以陽(yáng)性癥狀(幻覺(jué)和妄想)為主 型以陰性癥狀(情感淡漠.主動(dòng)性缺乏等)為主 藥物分類:分為4類：吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類和其他類藥物。,精神病發(fā)病機(jī)制,兩種假說(shuō): 假說(shuō)一:DA系統(tǒng)功能亢進(jìn):長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為皮質(zhì)下通路的多巴胺能神經(jīng)功能亢進(jìn)，釋放多巴胺過(guò)多是發(fā)病的重要因素。 DA促釋藥苯丙胺可致分裂癥 分裂癥病人病解D2樣受體上調(diào) 藥物拮抗DA受體有效,20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)，額葉皮層的多巴胺受體（D1受體）功能低下和皮層下多巴胺受體（D2受體）功能亢進(jìn)是該病的病因，現(xiàn)已提出該病治療的新概念。 假說(shuō)二:5HT受體功能亢進(jìn) 一些非經(jīng)典抗精神病藥如氯氮平抗精神病作用主要是通過(guò)阻斷5HTR實(shí)現(xiàn)的.,一、吩噻嗪類,1952年在法國(guó)首次使用氯丙嗪治療興奮躁狂獲得成功，不僅控制了患者的興奮，且對(duì)其他精神癥狀也有效，使精神病的藥物治療有了重大突破。該藥通過(guò)阻斷中樞多巴胺受體抗精神分裂癥，且對(duì)其它精神失常（如躁狂抑郁癥）的躁狂癥狀也有效。,氯丙嗪（chlorpromazine， 冬眠靈wintermine）,【體內(nèi)過(guò)程】 口服易受胃內(nèi)食物影響，肌內(nèi)注射吸收迅速，不同個(gè)體口服相同劑量的氯丙嗪后，血藥濃度可相差10倍以上. 易透過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)濃度可達(dá)血漿濃度的10倍， 主要由肝微粒體酶代謝，經(jīng)腎排出， 因氯丙嗪脂溶性高，可蓄積于脂肪組織，所以排出緩慢，停藥后數(shù)周甚至6個(gè)月尿中仍可檢出,【藥理作用】,1中樞神經(jīng)系統(tǒng) （1）抗精神病作用:精神病人用藥后，在不引起明顯鎮(zhèn)靜的情況下，能迅速控制興奮躁動(dòng)，使異常的精神活動(dòng)和行為如躁狂、幻覺(jué)、妄想及精神運(yùn)動(dòng)性興奮等癥狀逐漸消除，情緒安定、理智恢復(fù)、表現(xiàn)合作，能生活自理 （2）鎮(zhèn)吐作用 小劑量可抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）,大劑量時(shí)能直接抑制嘔吐中樞 （3）對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響:抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，因而機(jī)體體溫隨環(huán)境溫度變化而改變。若輔以物理降溫，不但能使高熱患者體溫降低，且可使正常者體溫降低,2自主神經(jīng)系統(tǒng),氯丙嗪有明顯的受體阻斷作用，可以翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，同時(shí)還能抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，擴(kuò)張血管，降壓作用強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐受，故不宜用于高血壓病的治療。氯丙嗪還可阻斷M受體，作用弱，較大劑量時(shí)可出現(xiàn)口干、視力模糊、便秘等副作用。 3.對(duì)于內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 減少下丘腦催乳素抑制因子的釋放抑制促性腺激素的釋放，抑制垂體生長(zhǎng)激素的釋抑制ACTH的釋放,【作用機(jī)制】,通過(guò)阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路中的DA受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 多巴胺是中樞的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在腦內(nèi)主要構(gòu)成四條通路：中腦-邊緣系統(tǒng)通路(與情感.情緒有關(guān))。中腦-皮質(zhì)多巴胺通路（上述兩條通路與精神情緒及行為活動(dòng)等高級(jí)活動(dòng)有關(guān)）。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路（與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)）。結(jié)節(jié)-漏斗部多巴胺通路（與內(nèi)分泌活動(dòng)、體溫調(diào)節(jié)等有關(guān)）。,【臨床應(yīng)用】,1精神病 對(duì)I型精神分裂癥有效。對(duì)急性療效較好 也可治療躁狂癥及其他精神病伴有興奮緊張、妄想及幻覺(jué)等癥狀。 2止吐 對(duì)各種原因如尿毒癥、癌癥、妊娠中毒、放射病和一些藥物（嗎啡、氮芥）引起的嘔吐均有很好療效，亦用于頑固性呃逆，但對(duì)暈動(dòng)病所致的嘔吐則無(wú)效。 3人工冬眠 低溫麻醉 主要用于嚴(yán)重感染、中毒性高熱、甲亢危象等病癥的輔助治療。 心血管手術(shù),【不良反應(yīng)】,1一般不良反應(yīng) 2錐體外系不良反應(yīng) 帕金森綜合征(parkinsonism) 靜坐不能(akathisia) ; 急性肌張力障礙(acute dystonia) ;此外長(zhǎng)期可有 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia ,TD) 3. 精神異常:淡漠.躁動(dòng).抑郁.幻覺(jué) 4過(guò)敏反應(yīng) :肝損傷.粒細(xì)胞減少.貧血 5. 心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 6急性中毒 :出現(xiàn)昏睡、血壓下降甚至休克、心動(dòng)過(guò)速及心電圖異常等。,奮乃靜(perphenazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)及三氟拉嗪(triflu- operazine)、 硫利達(dá)嗪（thioridazine,甲硫達(dá)嗪）,前三者是吩噻嗪類中的哌嗪衍生物。藥理作用和臨床應(yīng)用與氯丙嗪相似，其共同特點(diǎn)是抗精神病作用強(qiáng),對(duì)慢性精神病好 其中氟奮乃靜及三氟拉嗪療效較好，最為常用。 (對(duì)心血管.肝.造血影響輕.) 硫利達(dá)嗪作用緩和老年人易耐受,二、硫雜蒽類,氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登） 抗精神分裂癥和抗幻覺(jué)、妄想作用比氯丙嗪弱。鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，受體阻斷、M受體阻斷作用較弱?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁和抗焦慮作用。適用于伴有焦慮、抑郁癥狀的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥、更年期抑郁癥等，副作用為錐體外系反應(yīng)。,氯哌噻噸（clopenthixol ）及氟哌噻噸（ flupentixol）,為選擇性的多巴胺受體阻斷藥，抗精神病作用較強(qiáng)，前者稍優(yōu)于奮乃靜，后者比氯普噻噸強(qiáng)45倍，起效較快，不良反應(yīng)同氯丙嗪。,三、丁酰苯類,氟哌啶醇（haloperidol） 抗精神病（躁狂、幻覺(jué)、妄想）作用強(qiáng)，主要用于治療以興奮躁動(dòng)、幻覺(jué)、妄想為主的精神分裂癥及躁狂癥 (對(duì)慢性癥狀有較好療效); 鎮(zhèn)吐作用也較強(qiáng)， 錐體外系反應(yīng)發(fā)生率較高（約80%）,氟哌利多（droperidol）,結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制均與氟哌啶醇相似，但體內(nèi)代謝迅速，作用更快、更強(qiáng)、更短 臨床主要與芬太尼配伍組成2型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛合劑，已取代了氟哌啶醇與芬太尼組成的1型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛合劑，用于外科麻醉、某些小手術(shù)、燒傷大面積換藥、各種內(nèi)鏡檢查及造影等(被稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)neuroleptanalgesia). 也可作為麻醉前給藥和精神分裂癥的急性躁狂狀態(tài)的治療。 匹莫齊特(pimozide),四、其他類,五氟利多（penfluridol） 本藥為口服長(zhǎng)效抗精神病藥，因能儲(chǔ)存于脂肪組織中緩慢釋出，1次用藥療效可維持?jǐn)?shù)日至1周。尤其適用于慢性患者的維持與鞏固治療 舒必利（sulpiride） 選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)和皮層D2受體，對(duì)精神病人的幻覺(jué)、妄想和退縮等癥狀均有較好的療效，起效快,藥物電休克.并有抗抑郁作用；,2019/8/25,18,可編輯,氯氮平（clozapine）,是一種非經(jīng)典的抗精神病藥，療效優(yōu)于氯丙嗪和氟哌啶醇，幾乎無(wú)錐體外系反應(yīng)，曾認(rèn)為是精神分裂癥治療上的一個(gè)突破。 治療機(jī)制涉及阻斷5HT和D4受體有關(guān) 目前主張用于經(jīng)典的抗精神病藥治療無(wú)效或錐體外系反應(yīng)嚴(yán)重者，不作為治療精神分裂癥的首選藥。用藥過(guò)程中定期檢查血象，警惕粒細(xì)胞減少。 利培酮（risperidone） 為二代新型抗精神病藥，通過(guò)阻斷多巴胺D2受體和5-HT2受體發(fā)揮良好抗精神病作用，但不阻斷膽堿受體，可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀如幻覺(jué)、妄想、思維障礙等，對(duì)陰性癥狀亦有效.而錐體外系等副作用較輕。,第二節(jié) 抗躁狂抑郁藥,躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙，其病因可能與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)功能失衡有關(guān)，在5-HT缺乏的基礎(chǔ)上，去甲腎上腺素（NA）功能亢進(jìn)為躁狂，發(fā)作時(shí)患者情緒高漲、聯(lián)想敏捷、活動(dòng)增多；NA功能不足為抑郁，表現(xiàn)為情緒低落、言語(yǔ)減少、精神運(yùn)動(dòng)遲緩，常自責(zé)自罪，甚至企圖自殺。臨床上可表現(xiàn)為躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作（單相型）或兩者交替發(fā)作（雙相型）。,一、抗躁狂癥藥,碳酸鋰（lithium carbonate ） 【藥理作用和臨床應(yīng)用】 治療量鋰鹽對(duì)正常人精神活動(dòng)幾無(wú)影響，但對(duì)躁狂癥者則有顯著療效，使言語(yǔ)、行為恢復(fù)正常。臨床主要用于治療躁狂癥，對(duì)精神分裂癥的興奮躁狂也有效。 【作用機(jī)制】抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放，并促進(jìn)其再攝取,而產(chǎn)生抗躁狂作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，鋰鹽能抑制肌醇磷酸酶的活性,影響離字分布、糖代謝。,【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】,臨床應(yīng)用:用于急性躁狂和輕度躁狂癥.由于本藥顯效慢.因此輕、中度躁狂癥宜加用安定，重度躁狂癥宜加用氟哌啶醇，以快速控制癥狀。也可以用于躁狂抑郁癥（雙向循環(huán)） 不良反應(yīng)常見(jiàn)副作用：惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、肢體震顫、口渴、多尿等 抗甲狀腺作用 急性中毒主要表現(xiàn)為:中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力增高、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫及癲癇發(fā)作，直至意識(shí)障礙甚至昏迷。對(duì)癥處理并靜脈注射生理鹽水以加速鋰的排泄。,二、抗抑郁癥藥,是一類增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)或NA能神經(jīng)功能而精神振奮的藥物。 從化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三環(huán)類、四環(huán)類和其他。其中三環(huán)類包括米帕明、地昔帕明、阿米替林、多塞平等，四環(huán)類包括馬普替林和米安舍林等。其他類有氟西汀.曲唑酮 按作用機(jī)制又可分為3種：非選擇性單胺再攝取抑制藥(三環(huán)類的米帕明及多塞平等)；選擇性單胺再攝取抑制藥(NA再攝取抑制藥地昔帕明等和 5-HT再攝取抑制藥氟西汀等);其他類(曲唑酮等),一.非選擇性單胺再攝取抑制藥,主要為三環(huán)類藥 米帕明（imipramine，丙米嗪） 【藥理作用】 1中樞神經(jīng)系統(tǒng) 正常人用藥出現(xiàn)困倦、頭暈、口干、視力模糊及血壓稍降等 抑郁癥患者連續(xù)用藥后則情緒提高、精神振奮，出現(xiàn)明顯抗抑郁作用 2自主神經(jīng)系統(tǒng):阻斷M膽堿受體 . 3心血管系統(tǒng):體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速等心律失常,【作用機(jī)制】 1.通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)NA和5-HT的再攝取，使突觸間隙內(nèi)NA的量增加，從而增強(qiáng)NA能神經(jīng)的功能，發(fā)揮抗抑郁作用。 2.現(xiàn)有認(rèn)為米帕明主要是提高了突觸后5-HT受體的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)的傳導(dǎo)功能。 【臨床應(yīng)用】 1.主要用于各型抑郁癥的治療。對(duì)內(nèi)源性、反應(yīng)性及更年期抑郁癥療效較好 2.治療遺尿癥 3.對(duì)驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、兒童多動(dòng)癥也有一定療效,【不良反應(yīng)和禁忌證】 1M受體阻斷 2心血管系統(tǒng) 體位性低血壓 心律失常、心肌梗死、充血型心力衰竭，可導(dǎo)致突然死亡，心血管疾病者應(yīng)特別注意。 3其他:偶見(jiàn)皮疹、粒細(xì)胞減少及阻塞性黃疸等過(guò)敏反應(yīng)；少數(shù)病人用藥后可轉(zhuǎn)為躁狂狀態(tài)，出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想等，劑量大時(shí)尤易發(fā)生。,阿米替林（amitriptyline）有鎮(zhèn)靜作用，適用于伴有焦慮、煩躁、失眠的患者 氯米帕明（chloripramine，氯丙米嗪） 抗抑郁作用較米帕明稍弱，但鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用較強(qiáng)，對(duì)強(qiáng)迫癥有特殊的療效。 多塞平（doxepin，多慮平） 抗抑郁和抗焦慮的雙重作用?？挂钟糇饔幂^米帕明弱，抗焦慮作用強(qiáng)，起效快，對(duì)有明顯焦慮癥狀的抑郁患者更為適宜，不良反應(yīng)較輕。,二.選擇性單胺再攝取抑制藥,(一) NA攝取抑制藥 地昔帕明（desipramine，去甲丙米嗪） 為米帕明的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。作用機(jī)制與米帕明相似，提高患者活動(dòng)能力的作用較強(qiáng)，該藥起效快，不良反應(yīng)較少。但其抑制5-HT再攝取的作用較弱，提高情緒和減輕焦慮作用較弱。 馬普替林（maprotiline） 與三環(huán)類相似。臨床上可用于各型抑郁癥的治療，對(duì)老年抑郁癥患者尤其適用。 去甲替林（nortriptyline),(二.).5HT再攝取抑制藥 氟西?。╢luoxetine,百憂解） 【藥理作用和臨床應(yīng)用】 與米帕明相當(dāng)，具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，療效確切、使用方便，具有良好的耐受性和依從性?？挂钟糇饔眯?3周才顯現(xiàn)出來(lái)。作用機(jī)制是：選擇性抑制5-HT的再攝取，對(duì)NA和DA再攝取的抑制作用甚微。不良反應(yīng)少，很少引起鎮(zhèn)靜作用，對(duì)心血管和自主神經(jīng)功能影響很小。 主要用于抗抑郁和抗焦慮,強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性貪食癥、驚恐障礙及神經(jīng)衰弱等神經(jīng)癥。也適用于長(zhǎng)期抗復(fù)發(fā)治療。,【不良反應(yīng)】 藥初期常出現(xiàn)中樞興奮癥狀如失眠、惡心、易激動(dòng)、頭痛、精神緊張、震顫麻痹等；大劑量用藥可出現(xiàn)精神癥狀,不可與MAO抑制藥同時(shí)應(yīng)用(警惕5HT綜合征),嚴(yán)重可致死，應(yīng)前后相隔半月。新近報(bào)道，增加自殺風(fēng)險(xiǎn)率（年輕者）。 帕羅西汀（paroxetine，賽洛特）、舍曲林（sertraline，郁樂(lè)復(fù)） 其中帕羅西汀的療效與三環(huán)類相當(dāng)；舍曲林對(duì)強(qiáng)迫癥有效,其它類,一. 2受體阻斷藥 曲唑酮（trazodone） 曲唑酮因其抗膽堿作用及心血管的影響輕微，特別適用于老年性抑郁癥及伴有心臟疾病的抑郁癥。常見(jiàn)不良反應(yīng)為口干、惡心、腹瀉和視力模糊等。 米安舍林（mianserin） 不影響單胺的再攝取，能選擇性阻斷突觸前膜2受體，抑制負(fù)反饋而促進(jìn)NA釋放。與三環(huán)類相比，有較強(qiáng)的鎮(zhèn)