乳腺癌化療基礎(chǔ).ppt

乳腺癌化療基礎(chǔ),龔益平 武漢大學(xué)人民醫(yī)院乳腺科（東）,1,藥物分類,一是傳統(tǒng)分類方法：根據(jù)藥物的來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)，分為烷化劑、抗代謝藥、抗癌抗生素、植物類、激素類和雜類等。? 二是根據(jù)藥物對細胞增殖動力學(xué)的影響的不同分為細胞周期特異性藥物和細胞周期非特異性藥物；把這兩類藥進行有機的組合，則作用的效果增強，能對不同周期時段的細胞起最大的殺傷效果；,烷化劑,這類藥物有一個或多個高度活躍的烷化基團，能與身體細胞的核酸結(jié)合而使癌細胞受到抑制破壞。臨床上常用的烷化劑有鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、環(huán)己亞硝脲等，這類藥使DNA鏈上烷化而阻礙DNA解聚。,抗代謝劑,這類抗癌藥是與正常代謝物或輔酶相結(jié)合，從而干擾核酸的合成，抑制腫瘤細胞的生長和增殖。主要藥物有抗葉酸的甲氨喋呤；抗嘧啶的氟尿嘧啶；抗嘌呤的巰嘌呤等。,抗癌抗生素,是由放線菌或霉菌所產(chǎn)生的有抗癌作用的物質(zhì)，其化療作用大多是與DNA結(jié)合，從而抑制DNA或RNA的合成。如絲裂霉素的作用屬烷化劑類；阿霉素等屬于嵌入劑；平陽霉素則屬DNA斷裂劑。,植物類,如長春瑞賓、長春新堿、紫杉醇、羥喜樹堿、依托泊甙等。,激素類,激素類藥物能改變原來機體激素的平衡，延緩某些腫瘤的生長，使其縮小，甚至消失。 主要是腎上腺皮質(zhì)激素和性激素 如雄激素丙酸睪丸酮、甲基睪丸酮等對停經(jīng)前婦女的乳癌有較好的療效；雌激素苯甲酸雌二醇、己烯雌酚等對前列腺癌、停經(jīng)后女性乳癌及男性乳癌有一定療效；腎上腺皮質(zhì)激素強的松（Prednison）、強的松龍（Prednisolon）、地塞米松（Dexamethason）、倍他米松（Betamethason）等對淋巴細胞有抑制作用，常用以治療急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤，且在聯(lián)合化療中亦被廣泛采用。,雜類,是目前尚難歸類的藥物，包括酶制劑如門冬酰胺酶治療急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病及惡性淋巴瘤。金屬鉑類絡(luò)合物順鉑，治療頭頸部腫瘤、乳腺癌肺癌、卵巢癌等,化療的毒副反應(yīng),分近毒性反應(yīng)和遠期毒性反應(yīng)兩種。毒性反應(yīng)又分為局部反應(yīng)（如局部組織壞死、栓塞性靜脈炎等）和全身性反應(yīng)（包括消化道、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、皮膚和粘膜反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝功能損害、心臟反應(yīng)、肺毒性反應(yīng)、腎功能障礙及其他反應(yīng)等）。遠期毒性反應(yīng)主要是生殖功能障礙及致癌作用、致畸作用等。此外，化療由于其毒副作用，有時還可出現(xiàn)并發(fā)癥，常見的有感染、出血、穿孔、尿酸結(jié)晶等。,常見的毒副作用,局部反應(yīng) 骨髓抑制 胃腸毒性 免疫抑制 腎毒性,肝損傷 心臟毒性 肺毒性 神經(jīng)毒性 脫發(fā) 其他,烷化劑,4,環(huán)磷酰胺 環(huán)磷氮芥 CTX 400-1000mg/m2,配后存放不應(yīng)超過3h片劑50mg 注射100mg 200mg,抗代謝藥,5-氟尿嘧啶 氟尿嘧啶 5-FU 吉西他濱 健擇 Gemzer 可改善胰腺癌病人得生活質(zhì)量.推薦劑量為1000mg/m2靜點30min,每周一次,共3次,每4周重復(fù),多與CDDP聯(lián)合. 粉針劑200mg1000mg 禁冷藏 甲氨蝶呤 氨甲蝶呤 MTX 注射5mg0.1g1.0g,抗癌抗生素,蒽環(huán)類。 作用機制：a通過嵌入DNA雙鏈的堿基之間，形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制DNA復(fù)制與RNA合成，從而阻礙快速生長的癌細胞的分裂。b抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II，影響DNA超螺旋轉(zhuǎn)化成為松弛狀態(tài)，從而阻礙DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。 不良反應(yīng)：心臟毒性（多柔比星最嚴(yán)重），骨髓抑制，消化道反應(yīng)。,多柔比星（阿霉素）,用法用量：靜脈給藥，一般間斷給藥：40-60mg/m2，每3周一次；或每日20-30mg/m2，連續(xù)3日，間隔3周再給藥?？偭坎灰顺^450-550mg/m2，以免發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性。,表柔比星（表阿霉素）,用法用量：單藥治療：一次60-90mg/m2，溶于滅菌注射用水或生理鹽水20ml中，靜脈注射3-5min，通常每21日用藥一次。也可加入生理鹽水100-200ml靜脈滴注。每個療程劑量可單次給藥，也可均分于1-3日內(nèi)分次給藥，或在每個療程的第1、8日給藥。 聯(lián)合化療：一般可用單藥劑量的2/3，總劑量不宜超過700-880mg/m2。 艾達生，琺瑪新。,吡柔比星（吡喃阿霉素 THP THP-ADM）,用法用量：靜脈給藥：一般25-40mg/m2，乳腺癌，聯(lián)合用藥推薦每次40-50mg/m2，每療程的第一天給藥，根據(jù)患者血象可間隔21天重復(fù)使用。 常用5%葡萄糖注射液或注射用水溶解，以免PH原因影響效價或渾濁，溶解后即時用完，室溫下放置不得超過6h?？偭坎怀^700-950mg/m2.,紫杉類,作用機制：促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂，干擾細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成和裝配。 不良反應(yīng)：骨髓抑制，過敏反應(yīng)，皮膚反應(yīng)（紅斑），體液潴留，胃腸道反應(yīng)等，周圍神經(jīng)炎。,紫杉醇,用法用量：為預(yù)防過敏反應(yīng)，在紫杉醇治療前12h口服地塞米松10mg或20mg，治療前6h再口服地塞米松10mg或20mg，治療前30-60min給予苯海拉明肌注20mg，靜注西咪替丁300mg。單藥劑量為135-200mg/m2，在G-CSF支持下，劑量可達250mg/m2。將紫杉醇用生理鹽水或5%葡萄糖稀釋，靜滴3h。聯(lián)合用藥劑量為135-175mg/m2,3-4周重復(fù)。,多西他賽,用法用量：靜滴：用于乳腺癌，每次175mg/m2，每3周一次。使用前每日口服地塞米松8mg，每12h一次，連用3日。用提供的溶媒溶解，然后以氯化鈉注射液或5%葡萄糖稀釋，濃度必須稀釋至300-1200ug/ml時，才能輸注。,順鉑,順氯氨鉑 DDP 為預(yù)防腎臟毒性,需充分水化:PDD前12h靜滴等滲葡萄糖液2000ml:PDD日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖3000-3500ml,并用氯化鉀、甘露醇及速尿,保持每日尿量2000-3000ml.治療過程中注意血鉀、血鎂. 注射劑10mg20mg30mg.嘔吐一般發(fā)生于1-2h,持續(xù)2-3天.須并用強效止吐劑.靜滴時需避光.,卡鉑（碳鉑 CBP ）,腎毒性明顯低于PDD故勿需水化.但鼓勵多飲水.聯(lián)合化療優(yōu)于單一化療.按Calvert公式計算.每次劑量=AUC(肌酐清除率+25).AUC濃度時間曲線下面積,一般采用5-7.肌酐清除率(ml/min)=(140-年齡)體重/ 72血肌酐(mg/100ml). 注射劑100mg女性血肌酐清除率需再乘以0.85.,化療致骨髓抑制的分級和處理,目前化療后骨髓抑制的分度采用的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（表1）。以前對紅系抑制的關(guān)注較少，原因在于貧血的處理相對簡單而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧導(dǎo)致一般狀況差，而且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細胞絕對值比白細胞總數(shù)更為重要。注意兩個關(guān)鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于1109/L，二是血小板計數(shù)低于50109/L 。它們分別是3度粒細胞減少和3度血小板減少的臨界點，是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的信號，也是需要給予干預(yù)的指征。,WHO抗癌藥物急性 及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn),化療后骨髓抑制規(guī)律,一般認(rèn)為，粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥10-14日達到最低點，在低水平維持23天后緩慢回升，至第2128天恢復(fù)正常，呈U型。血小板降低比粒細胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈V型。紅細胞下降出現(xiàn)的時間更晚。,化療后骨髓抑制規(guī)律的意義,（1）它限定化療療程的間隔時間。理論上，化療應(yīng)該在最短時間內(nèi)施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時間，故很多化療是34周進行一次； （2）涉及對2度骨髓抑制的處理。對于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識，但對于2度骨髓抑制，何時必須干預(yù)，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策（后述）； （3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達到這一目的。,關(guān)于抗生素的使用,1、何時用？一般認(rèn)為，對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者，均使用抗生素；對于4度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預(yù)防性使用抗生素。 2、用什么？理論上抗生素的使用應(yīng)該以藥敏為依據(jù)，但實際工作中很難實現(xiàn)，故多為經(jīng)驗性用藥。通常用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌，如三代或四代頭孢菌素。 3、何時停？如果患者有發(fā)熱，應(yīng)在發(fā)熱消退至少48小時后停；如果患者為4度粒細胞減少但無發(fā)熱，待粒細胞上升至正常后可停用。,關(guān)于重組人粒細胞 集落刺激因子(G-CSF) 的應(yīng)用,1、何時用？對于3和4度粒細胞減少，必須使用。對于I度粒細胞減少，原則上不用；對于2度粒細胞減少，是否應(yīng)用基于兩點：查歷史，即檢查患者是否有3度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現(xiàn)2度骨髓抑制（兩周以內(nèi)），尤其是患者有3度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)2度粒細胞減少，而此前又沒有3度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。,關(guān)于重組人粒細胞 集落刺激因子(G-CSF) 的應(yīng)用,2、如何用？ A. 治療性：57ug/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300ug/d；主要用于34度粒細胞減少；B. 預(yù)防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有過4度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療（如周療）的進行。通常自化療結(jié)束后48小時開始使用。C “對付性”：如前所述，對于I度粒細胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風(fēng)險，有時也使用G-CSF 150ug 12天。一般不提倡這種用法。,關(guān)于重組人粒細胞 集落刺激因子(G-CSF) 的應(yīng)用,3、何時停？對于治療性使用，應(yīng)在中性粒細胞絕對值連續(xù)兩次大于10*109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復(fù)化療，兩次中性粒細胞絕對值大于上述標(biāo)準(zhǔn)比較困難，故當(dāng)白細胞總數(shù)兩次超過10109/L亦可考慮停藥。對于預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時停用。,化療后血小板減少的處理,關(guān)于血小板減少患者的護理：對于血小板減少而言，護理與藥物同等重要。應(yīng)注意以下問題： 1、減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床； 2、避免增加腹壓的動作，注意通便和鎮(zhèn)咳； 3、減少粘膜損傷的機會：進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理代替。 4、鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進行填塞； 5、顱內(nèi)出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變。,關(guān)于單采血小板的使用,輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在血小板最低階段出血的發(fā)生。如果患者有3度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用。一般而言，一單位單采血小板可提高血小板計數(shù)12萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反復(fù)輸入后患者