分子標(biāo)記物指導(dǎo)的腫瘤個(gè)體化治療.ppt

,肺癌個(gè)體化治療,個(gè)體化醫(yī)學(xué)概念,個(gè)體化診斷,個(gè)體化治療,在檢測個(gè)體基因差別的基礎(chǔ)上，預(yù)測疾病的易感性，對疾病進(jìn)行特異性診斷，評估藥物的反應(yīng)性，并依此為患病個(gè)體制定特異性治療方案，真正做到因人施治。,表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR),一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成員之一 該家族包括EGFR （HER1）、HER2、HER3 和HER4 研究表明，在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常，在腫瘤惡性生長中發(fā)揮重要作用,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI （吉非替尼，厄洛替尼）,mAb (Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥 ),凋亡,增殖,EGFR信號通路與惡性腫瘤靶向藥物治療,EGFR靶向藥物分類,EGFR 基因相關(guān)突變種類多、對TKI療效不同,19號外顯子不同突變類型TKI療效不同,2011年NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南 (中文版),NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)2011年第一版.,IPASS：吉非替尼對照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期NSCLC患者的III期研究,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 2009年全文發(fā)表,*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年 *最大6個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.,EGFR 突變陽性,EGFR突變陰性,治療-治療交互檢驗(yàn) p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001,吉非替尼(n=132)：中位9.5個(gè)月 卡鉑/紫杉醇(n=129)：中位6.3個(gè)月,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,無進(jìn)展生存率,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,吉非替尼(n=91)：中位1.5個(gè)月 卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5個(gè)月,月,月,IPASS：EGFR突變陽性與陰性患者的PFS,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.,無進(jìn)展生存率,EGFR突變患者一線治療策略： EGFR-TKI與化療在EGFR敏感突變患者一線治療的博弈以TKI全面獲勝而告一段落（盡管OS沒有差異，但ORR、PFS及生活質(zhì)量方面的明顯優(yōu)勢奠定了TKI的一線地位） 化療靶向交替治療策略： 現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，化療-TKI交替模式不能為EGFR野生型患者帶來更多獲益； 對EGFR敏感突變患者是否優(yōu)于一線TKI單藥模式仍需頭對頭III期臨床研究證實(shí) 二線治療策略： EGFR野生型患者二線TKI劣于標(biāo)準(zhǔn)方案化療,共識,肺癌化療,化療是除手術(shù)、放療外，癌癥治療的主要手段之一。 化療是挽救和延長患者生命最有效的治療方法，也是惟一的全身性治療手段。一般在手術(shù)切除腫瘤后，輔助化療。特別是對那些不能手術(shù)和放療的中晚期癌癥患者，化療是非常有效的治療手段。 肺癌中一線化療方案很多，到底哪種對患者更有效，以前都是根據(jù)循證醫(yī)學(xué)確定，這就導(dǎo)致部分患者錯(cuò)失了個(gè)體化治療機(jī)會(huì)。,肺癌一線化療方案,NSCLC NP：Vinorelbine+ Cisplatin PC： Paclitaxel + Cisplatin PCb： Paclitaxel + Carboplatin DC： Docetaxel+Cisplatin GC：Gemcitabine+Cisplatin EP：Etoposide+Cisplatin DG：DocetaxelGemcitabine SCLC PE方案：Cisplatin+ Etoposide CE方案：Carboplatin + Etoposide,NSCLC一線化療四種不同方案療效比較,Schiller et al. NEJM. 2002;346:92,Overall survival proportion（%）,標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線）的治療進(jìn)展緩慢,*非鱗非小細(xì)胞肺癌,C = 順鉑; Cb = 卡鉑 D = 多西他賽; G = 吉西他濱 P = 紫杉醇,1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-196 2. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-98 3. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,個(gè)體化治療的基礎(chǔ)是藥物相關(guān)的基因靶標(biāo)檢測，根據(jù)藥物基因組學(xué)研究確定具有臨床檢測意義的靶標(biāo)檢測，通過靶標(biāo)檢測預(yù)測腫瘤的預(yù)后，藥物的療效和生存獲益和藥物毒副作用等臨床指標(biāo)，從而根據(jù)檢測結(jié)果為醫(yī)生制定最適合的化療方案提供參考依據(jù)。 針對常用的化療藥物都有對應(yīng)的預(yù)測基因靶標(biāo)： ERCC1、BRCA1與鉑類， RRM1與吉西他濱， TUBB3與抗微管類藥物 TYMS與培美曲塞 TOP2A與蒽環(huán)類藥物,肺癌化療敏感基因的研究進(jìn)展,ERCC1基因與鉑類,ERCC1 mRNA表達(dá)與鉑類療效負(fù)相關(guān),ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除 ERCC1見于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大 鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制,Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.,ERCC1低表達(dá)的NSCLC接受含鉑類方案生存期延長,對 NSCLC患者而言，ERCC1陰性的患者能夠從含鉑輔化中獲益。,N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.,ERCC1陰性的NSCLC接受含鉑類治療獲益顯著,根據(jù)ERCC1 mRNA表達(dá)水平確定順鉑用藥 可改善晚期NSCLC患者的臨床治療有效率,J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.,主要研究終點(diǎn)：總體客觀緩解率,* Control vs Genotypic p=0.02 # Control vs Low Genotypic p=0.03,J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.,根據(jù)ERCC1 mRNA表達(dá)水平確定順鉑用藥 可改善NSCLC患者的臨床治療有效率,RRM1與吉西他濱負(fù)相關(guān),核糖核苷酸 吉西他濱 還原酶 DNA合成,RRM1,RRM1低表達(dá)的NSCLC接受吉西他濱治療獲益顯著,J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24(29):4731-7.,ORR達(dá)到 44%. 1年生存率為59%，無進(jìn)展生存率為14%，生存期和無進(jìn)展生存期分別為13.3月和6.6月。,J Clin Oncol 25:2741-6, 2007,根據(jù)ERCC1和RRM1表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組ORR，PFS和OS有優(yōu)勢,個(gè)體化治療組和標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療方案相比有顯著性的生存獲益， ORR：44% vs 22% ，中位OS: 13.3 月vs 8.9 月， 中位PFS: 7.0 月vs 4.3 月。,Cancer 118:2525-31, 2012,根據(jù)ERCC1和RRM1表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組ORR，PFS和OS有優(yōu)勢,32個(gè)有效研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)手術(shù)的患者人群中ERCC1高表達(dá)預(yù)后較好，在晚期NSCLC中ERCC1高表達(dá)患者接受鉑類藥物化療生存期較短，反應(yīng)率也較低，而在輔助化療的人群中ERCC1表達(dá)水平不影響輔助化療的生存獲益,Mol Biol Rep 39:6933-42, 2012,分子學(xué)分析指導(dǎo)下治療晚期NSCLC全球III期研究,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,研究設(shè)計(jì),分層因素：PS、性別、既往(新)輔助治療 治療：6周期、無維持治療、無貝伐單抗 主要入組條件：IIIB(濕性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可測量疾病，F(xiàn)FPE組織塊并有蛋白表達(dá)數(shù)據(jù) 計(jì)劃入組：267例 (254個(gè)事件),Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,招募：運(yùn)輸組織塊，篩選符合條件受試者,主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存,2 : 1,N=275,研究結(jié)果：PFS,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,研究組,研究結(jié)果：OS,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,研究結(jié)果：PFS (RRM降低/ERCC1降低亞組),Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,1970 1980 1990 2000 2005 2010 2015,BRCA1基因 （乳腺癌易感基因1）與鉑類,BRCA1表達(dá)水平與鉑類藥物療效負(fù)相關(guān),Hum Mol Genet 13:2443-9, 2004,PLoS One 4:e5133, 2009,在17個(gè)鉑類研究中BRCA1低表達(dá)患者ORR、OS、EFS（無事件生存）占優(yōu)，4個(gè)紫杉醇類研究中BRCA1高表達(dá)患者ORR占優(yōu)，,J Exp Clin Cancer Res 32:15, 2013,TYMS與抗代謝類負(fù)相關(guān),TYMS 胸苷酸合酶 DNA合成,5-FU/卡培他濱 /培美曲賽,TYMS低表達(dá)患者接受Pemetrexed與卡鉑治療反應(yīng)率和生存期更長，優(yōu)于接受紫杉醇與卡鉑治療的患者。,Lung Cancer 73:103-9, 2011,11個(gè)研究薈萃分析798例中TYMS低表達(dá)患者RR、PFS和OS優(yōu)于高表達(dá)組,PLoS One 8:e74284, 2013,TUBB3與抗微管類藥物療效負(fù)相關(guān),微管蛋白 抗微管類 細(xì)胞分裂,TUBB3,TUBB3低表達(dá)的NSCLC接受長春瑞濱治療獲益顯著,Clin Cancer Res. 2005 Aug 1;11(15):5481-6.,TUBB3陰性組的PFS和OS都高于陽性組，多因素分析TUBB3陽性組的風(fēng)險(xiǎn)更高,Clin Cancer Res 17:5205-14, 2011,TUBB3低表達(dá)患者與患者經(jīng)抗微管類藥物治療后的良好預(yù)后密切相關(guān),Lung Cancer 77:9-15, 2012,2013 ASCO NSCLC驅(qū)動(dòng)基因圖譜,非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)基因,某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢?這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1 識別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)基因已有初步研究結(jié)果報(bào)道。2,3,*Amplification only,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium (腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project (鱗癌)3,Frequency of amplification or mutation,2013 ASCO NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜 歐美人群,迄今晚期NSCLC患者中開展的 規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究,Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,首個(gè)評估生物標(biāo)志物配對治療療效的前瞻性臨床研究,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,2013 ASCO: 非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖譜 亞洲人群,EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因,肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因突變研究,71肺鱗癌病人標(biāo)本 NGS和定量PCR檢測突變和基因擴(kuò)增,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Govindan R, et al. 2012 ASCO Abstract 7006.,2013 ASCO,178例肺鱗癌標(biāo)本 127例（75%）患者確認(rèn)潛在治療靶點(diǎn) 檢測基因拷貝數(shù)，外顯子突變，mRNA表達(dá)和啟動(dòng)子甲基化,2012 ASCO,40.9% 的鱗癌患者存在聯(lián)合基因突變，表明了鱗癌患者基因型的復(fù)雜性,非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療分子分型,小細(xì)胞肺癌 (SCLC) (Small/18%),非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) (Squam/30%, Large15%, Adeno40%),肺癌傳統(tǒng)病理分型,KRAS基因因編碼21kD的ras蛋白又名p21基因。是EGFR信號通路下游的分子開關(guān)：當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞生長的路徑；發(fā)生異常時(shí)，則導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長，引發(fā)癌癥； KRAS突變普遍存在于胰腺癌（70-90%）、結(jié)直腸癌（35-45%）和非小細(xì)胞肺癌（15-30%）患者中，且發(fā)生該突變的患者預(yù)后普遍較差，雖然早在1984年KRAS基因就被發(fā)現(xiàn)，但迄今為止還沒有有效的靶向治療方法； 發(fā)生KRAS突變的肺癌患者預(yù)后較差，且是導(dǎo)致EGFR-TKI原發(fā)耐藥的主要因素之一；,KRAS基因突變,NCCN，2012,Lancet Oncol. 2012: 470-2045(12)70489-8.,Selumetinib是最有前景的MEK抑制劑，其聯(lián)合化療治療KRAS突變型NSCLC療效顯著，期臨床研究入組87例KRAS突變的晚期NSCLC，隨機(jī)分為兩組，接受（Selumetinib+多西紫杉醇）或（安慰劑+多西紫杉醇）治療，兩組中位總體生存時(shí)間分別為9.4個(gè)月和5.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期分別為5.3個(gè)月和2.1個(gè)月，分別有16人（37%）和0人達(dá)到客觀緩解（P0.0001）。,Cancer Cell 21, March 20, 2012,ALK融合基因,1. Soda M, et al. Nature 2007; 448: 561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res 2008; 68: 3389-3395. 3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 4275-4283. 4. Shaw AT, et al. JCO 2009; 27: 4247-4253. 5. Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.,2007,2009,EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC1,2011,EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics4,FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC6,2012 2nd generation ALK inhibitor TKIs and hsp inhibitors,ALK融合基因發(fā)現(xiàn),Soda M, et al. Nature. 2007;448:56167.,目前ALK檢測的標(biāo)準(zhǔn)為FISH，約4-8%的非