菲布力說明書.doc

.1.成份：本品主要成份為非布佐司他，其化學(xué)名為2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑羧酸。結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H16N2O3S分子量：316.372.性狀：本品為白色粉末3.適應(yīng)癥：本品為黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，適用于具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長期治療。不推薦本品用于治療無癥狀性高尿酸血（癥）。4.劑型：膠囊劑、片劑5.規(guī)格：40mg/?；蚱?；80mg/?；蚱?.用法用量：推薦劑量 用于治療有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者時，推薦本品劑量為40mg或80mg，每日一次。推薦本品的起始劑量為40mg，給藥本品時無需考慮食物或抗酸劑的影響。特殊人群 輕或中度腎功能損傷患者服用本品時不必調(diào)整劑量。推薦本品的起始劑量為40mg，每日一次。給藥劑量40mg，持續(xù)兩周后，對血清尿酸水平（sUA）仍高于6 mg/dl的患者，推薦給藥劑量80mg。輕中度肝功能損傷患者服用本品無需劑量調(diào)整。對嚴(yán)重肝功能損傷患者使用本品尚無研究，因此給藥本品應(yīng)謹(jǐn)慎。尿酸水平 使用本品治療2周后即可進行血清尿酸的再檢驗。治療目標(biāo)是降低和維持血清尿酸水平使其低于6 mg/dl。預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作推薦至少用藥6個月（見【注意事項】）。痛風(fēng)發(fā)作 變化的血清尿酸水平會導(dǎo)致沉積的尿酸鹽活動，因此開始給藥本品后會導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。推薦使用本品時，同時給藥非甾體抗炎藥（NSAID）或秋水仙堿，以預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作推薦至少用藥6個月。如果在給藥治療期間發(fā)生痛風(fēng)，不需要停藥。對個別患者的痛風(fēng)應(yīng)相應(yīng)給予治療。續(xù)發(fā)性高尿酸血癥 對繼發(fā)性高尿酸血癥患者（包括器官移植患者）給藥本品尚無研究；尿酸鹽生成率增加的患者不推薦使用本品（例如惡性病及其治療、萊-萘二氏綜合征）。稀有病例的尿中黃嘌呤的濃度會顯著增加，在尿路中沉積。7.不良反應(yīng)：臨床試驗中，共對2757例患高尿酸血癥和痛風(fēng)患者給藥本品，每天40mg或80mg。對559例患者給藥本品40mg，持續(xù) 6個月。給藥本品80mg的患者中，1377例患者持續(xù) 6個月，674例患者治療1年，515例患者治療2年。常見不良反應(yīng) 三項隨機、對照臨床研究（研究1、2、3），持續(xù)6-12個月，報道了由于藥物引起的不良反應(yīng)。表1 概述了本品給藥組至少1%發(fā)生率的不良反應(yīng)和比空白對照組發(fā)生率至少高0.5%的不良反應(yīng)本品給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率 1%和比空白對照組至少高0.5%的不良反應(yīng)不良反應(yīng)空白對照組非布佐司他組別嘌呤醇組*（N=134）每日40mg（N=757）每日80mg（N=1279）（N=1277）肝功能異常惡心關(guān)節(jié)痛疹0.7%0.7%0%0.7%6.6%1.1%1.1%0.5%4.6%1.3%0.7%1.6%4.2%0.8%0.7%1.6%*根據(jù)腎功能損傷，給藥別嘌呤醇患者組中，10例給藥100mg，145例給藥200mg，1122例給藥300mg。導(dǎo)致治療過程中停藥的最常見不良反應(yīng)為肝功能異常，本品40mg給藥組1.8%，80mg組1.2%，別嘌呤醇給藥組0.9%。除了表1列出的不良反應(yīng)，本品給藥組中報道的頭暈不良反應(yīng)也大于1%，但與空白對照組相比低于0.5%。較少發(fā)生的不良反應(yīng) 2期和3期臨床研究中，以下不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，而本品給藥范圍為40mg-240mg時更高些。下列包括注意事項中器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)（低于1%）。血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞增多/減少嗜中性白血球減少癥、全血細(xì)胞減少癥、脾大、血小板減少癥。心臟疾患：心絞痛、心房纖維性顫動、心雜音、ECG異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。耳朵和內(nèi)耳方面的異常：耳聾、耳鳴、眩暈。眼部疾?。阂曈X模糊。胃腸道病癥：腹脹、腹痛、便秘、口干燥、消化不良、腸胃氣脹、頻便、胃炎、胃食管返流疾病、胃腸不適、齦痛、嘔血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍形成、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。一般病癥和給藥情況：虛弱、胸痛/不適、水腫、疲勞、情緒異常、步態(tài)障礙、流行性感冒癥狀、痞氣、疼痛、口渴。肝膽管病癥：膽石病/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)。傳染及感染：帶狀皰疹。并發(fā)癥：挫傷。新陳代謝病癥：厭食癥、食欲減退/增強、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、低鉀血、體重減少/增加。肌骨骼和結(jié)締組織病癥：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵直、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/肌肉顫搐/緊縮/無力、肌骨骼疼痛/四肢強直、肌痛。神經(jīng)系統(tǒng)病癥：味覺改變、平衡紊亂、中風(fēng)綜合征、Guillain-Barr綜合癥、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙梗塞、瞌睡、精神損害、偏頭痛、感覺異常、瞌睡、短暫性缺血發(fā)作、震顫。精神病癥：激動、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲降低、神經(jīng)過敏、恐慌發(fā)作、人格變化。腎臟、泌尿系統(tǒng)病癥：血尿、腎石病、尿頻、蛋白尿、腎衰竭、腎機能不全、尿急、失禁。生殖系統(tǒng)和乳腺變化：乳房痛、勃起機能障礙、男子女性型乳房。呼吸、胸部及縱膈病癥：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻出血、鼻發(fā)干、鼻竇分泌物過多、咽水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮膚和皮下組織病癥：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕現(xiàn)象、淤斑、濕疹、頭發(fā)變色、毛發(fā)生長異常、多汗、皮膚脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色、皮膚病損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。血管病癥：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。實驗室參數(shù)：活化部分凝血激酶時間延長、肌酸增加、重碳酸鹽減少、鈉增加、EEG異常、葡萄糖增加、膽固醇增加、甘油三酯增加、淀粉酶增加、鉀增加、TSH增加、血小板計數(shù)計數(shù)減少、血細(xì)胞比容減少、血紅素減少、MCV增加、RBC減少、肌酸酐增加、血尿素增加、BUN/肌酸酐比率增加增加、肌酸磷酸激酶（CPK） 增加、堿性磷酸（酯）酶增加、LDH 增加、PSA增加、尿排出量增加/減少、淋巴細(xì)胞計數(shù)減少、中性白細(xì)胞計數(shù)減少、WBC增加/減少、檢尿蛋白質(zhì)異常、低密度脂蛋白（LDL）增加、凝血酶原時間延長、尿管型、尿液白細(xì)胞及蛋白質(zhì)陽性。心血管安全 隨機對照長期擴展研究中，心血管事件及死亡屬于APTC事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)）一項預(yù)定義終末點指標(biāo)。3期隨機對照研究中，報道的100例患者APTC事件發(fā)病率：空白對照組0（95% CI 0.00-6.16）、本品40mg組0（95% CI 0.00-1.08）、本品80mg組1.09（95% CI 0.44-2.24）、別嘌呤醇0.60（95% CI 0.16-1.53）。一項長期擴展研究中，報道的APTC事件發(fā)病率為：本品80mg組0.97 （95% CI 0.57-1.56）、別嘌呤醇0.58（95% CI 0.02-3.24）。研究發(fā)現(xiàn)，本品APTC事件發(fā)病率高于別嘌呤醇給藥組患者。相關(guān)機制尚不確定。應(yīng)監(jiān)測MI和中風(fēng)的體征和癥狀。8.注意事項：痛風(fēng)發(fā)作 開始應(yīng)用本品治療后，可觀察到痛風(fēng)發(fā)作增加。這是由于變化的血清尿酸水平減少導(dǎo)致沉積的尿酸鹽活動引起的。為預(yù)防給藥本品時發(fā)生痛風(fēng)發(fā)作，推薦同時給藥非甾體抗炎藥或秋水仙堿（見【用法用量】）。心血管病癥 隨機對照研究中，使用本品0.74 per 100 P-Y （95% CI 0.36-1.37）的患者比給藥別嘌醇0.60 per 100 P-Y （95% CI 0.16-1.53）患者更易發(fā)生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)）（見【不良反應(yīng)】）。相關(guān)原因尚未明確。應(yīng)對心肌梗塞（MI）及中風(fēng)的體征和癥狀進行監(jiān)測。肝臟酶增加 隨機對照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶水平比正常上限的3倍還高（給藥本品及別嘌呤醇患者分別提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的提高具有量效關(guān)系。肝功能實驗室分析推薦，應(yīng)用本品治療2月和4月，此后周期性治療。9.禁忌：正在服用硫唑嘌呤、巰嘌呤或膽茶堿的患者禁用本品。10.特殊用藥：孕婦及哺乳期婦女用藥 1.孕婦C類藥物：對孕婦尚無足夠充分的對照研究。只有在對嬰兒的潛在益處與風(fēng)險相當(dāng)?shù)那闆r下，孕婦才能服用本品。在器官生成期對大鼠和兔子口服給藥非布佐司他，劑量達到48mg/kg（按照體表面積計算分別為人給藥80mg/天的40和50倍）時，無致畸性。在器官生成期及泌乳期，對懷孕期大鼠口服給藥本品，劑量達到48mg/kg（為人給藥80mg/天的40倍），發(fā)現(xiàn)新生兒死亡率增加，新生兒體重增加減少。2.哺乳期婦女非布佐司他經(jīng)大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否經(jīng)人體乳汁分泌尚未知。由于很多藥物通過人乳汁分泌，故對哺乳期婦女給藥本品時應(yīng)謹(jǐn)慎。兒童用藥 18以下兒童患者使用本品的安全性及有效性尚未確定。老年用藥 老年患者使用本品無需劑量調(diào)整。與其他年齡組相比，在安全性及有效性方面無臨床顯著差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年患者（65歲）多劑量口服給藥非布佐司他后的Cmax及AUC24與年輕患者（18-40歲）相似。11.藥物相互作用：巰嘌呤/硫唑嘌呤等 非布佐司他是黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。雖然本品與通過XO代謝藥物（例如膽茶堿、巰嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚無研究，但本品對XO的抑制作用會這些藥物在血漿中濃度的增加從而產(chǎn)生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巰嘌呤或膽茶堿患者禁止使用本品。細(xì)胞毒素化療藥物 本品與細(xì)胞毒素化療藥物的相互作用尚未進行研究。本品在細(xì)胞毒素化療期間的安全性尚無可靠數(shù)據(jù)。體內(nèi)藥物相互作用研究 根據(jù)健康受試者的藥物相互作用研究，本品與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明無顯著臨床意義的相互作用。因此，本品可以與這些藥物聯(lián)用。12.藥物過量：對健康受試者給藥本品劑量達到每天300mg，持續(xù)7天，無劑量限制性毒性。沒有藥物過量的病例報道。藥物過量患者應(yīng)進行對癥和支持療法。13.藥理毒理：作用機制 非布佐司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過減少血清尿酸達到療效。本品在治療濃度下不會抑制嘌呤和嘧啶的合成及代謝過程中的其他酶。毒理研究 以比格犬進行的為期12個月的毒性研究發(fā)現(xiàn)，15mg/kg劑量時（約為人給藥80mg/天的4倍）在腎臟中發(fā)現(xiàn)黃嘌呤沉積物結(jié)晶和結(jié)石。對大鼠給藥48mg/kg（約為人給藥80mg/天的35倍），為期6個月的研究中，由于黃嘌呤結(jié)晶沉積也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)石形成。致癌性：以F344大鼠和B6C3F1小鼠進行為期兩年的致癌性研究。對雄性大鼠和雌性小鼠分別給藥24 mg/kg （為人推薦最大給藥劑量80mg/天的25倍）、18.75 mg/kg （為人給藥劑量80mg/天的12.5倍），分別發(fā)現(xiàn)移行細(xì)胞乳頭狀瘤及膀胱癌增加。膀胱腫瘤是腎臟和膀胱結(jié)石形成的。致突變性：本品在有或無代謝活化劑時，中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞體外染色體畸變試驗結(jié)果為陽性。以本品進行埃姆斯試驗和人外周血淋巴細(xì)胞及L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變試驗等體外研究、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成、大鼠骨髓細(xì)胞等體內(nèi)研究，研究結(jié)果均顯陰性。生殖毒性：對雄性和雌性大鼠口服給藥本品，劑量達到48mg/kg/天（約為人給藥80mg/天的35倍）對生育生殖能力無影響。14.藥代動力學(xué)：在健康受試者中，非布佐司他10mg120mg的單劑量或多劑量給藥后，Cmax和AUC呈劑量依賴性地增加。每24小時給予治療劑量沒有觀察到蓄積作用。非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（t1/2）約為58小時。群體藥代動力學(xué)分析評估的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的藥代動力學(xué)參數(shù)與健康受試者相似。吸收 口服給藥放射標(biāo)記的非布佐司他后，至少吸收49%（根據(jù)尿中放射性回收率）。給藥11.5小時非布佐司他可達到最大血漿濃度。多次口服40和80mg的日劑量后，Cmax約分別為1.60.6g/ml（N=30）和2.61.7g/ml（N=227）。非布佐司他片劑的絕對生物利用度尚未研究。伴隨高脂肪飲食多次口服80mg的日劑量后，Cmax下降49%，AUC下降18%。然而沒有檢測到臨床血清尿酸濃度百分率的明顯改變（飲食85%，空腹51%）。因此，本品服用時可不考慮食物影響。80mg單劑量非布佐司他與抗酸劑包括氫氧化鎂和氫氧化鋁聯(lián)用，結(jié)果表明非布佐司他吸收延遲（約1小時），并導(dǎo)致Cmax降低31%，AUC降低15%。由于AUC與藥物效應(yīng)相關(guān)，因此AUC的變化認(rèn)為無臨床顯著性。因此，本品服用時可不考慮抗酸劑影響。分布 非布佐司他的平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss/F）約為50L。非布佐司他的血漿蛋白結(jié)合率約為99.2%（主要與白蛋白），并且在40和80mg劑量達到的濃度范圍內(nèi)保持不變。代謝 非布佐司他可通過與二磷酸尿苷葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）系統(tǒng)（包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7）結(jié)合及經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)（包括CYP1A2、2C8、2C9及非-P450酶）氧化而廣泛代謝。非布佐司他代謝過程中的各種酶的相互影響尚不明確。異丁基側(cè)鏈氧化形成4個藥理活性羥基代謝產(chǎn)物，均出現(xiàn)在人體血漿中，但濃度范圍遠(yuǎn)低于非布佐司他。尿及糞便中，本品代謝產(chǎn)物?；咸擒账幔▌┝康?5%），氧化代謝產(chǎn)物67M-1（劑量的10%）、67M-2（劑量的11%）、67M-1的次級代謝產(chǎn)物67M-4（劑量的14%）為非布佐司他體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物。清除 非布佐司他由肝臟和腎清除?？诜?0mgC標(biāo)記的非布佐司他后，49%的劑量在尿中出現(xiàn)，其中非布佐司他原形為3%，有效成分的?；咸擒账釣?0%，已知的氧化代謝產(chǎn)物及其軛合物為13%，其他未知代謝產(chǎn)物為3%。除了經(jīng)尿排泄外，約45%的劑量出現(xiàn)在糞便中，其中非布佐司他原形為12%，有效成分的酰基葡糖苷酸為1%，已知的氧化代謝產(chǎn)物及其軛合物為25%，其他未知代謝產(chǎn)物為7%。非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（t1/2）約為5-8小時。15.特殊事項：1.兒童用藥尚無1 8歲以下患者應(yīng)用本品的藥代動力學(xué)研究。2.老年患者用藥對老年患者（65歲）多劑量口服給藥本品后，非布佐司他及其代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與年輕患者（18-40歲）相似。另外，老年受試者與年輕受試者的血清尿酸濃度降低的百分比也相似。老年患者使用本品無需劑量調(diào)整。3.腎功能不全輕（Clcr 50-80 mL/min）、中度（Clcr 30-49 mL/min）或重度（Clcr10-29 mL/min）腎功能不全患者口服80mg多劑量后，非布佐司