碘-125粒子靶向種植治療在直腸癌治療中的應(yīng)用.doc

碘-125粒子靶向種植治療在直腸癌治療中的應(yīng)用【關(guān)鍵詞】碘-125粒子靶向種植直腸癌直腸癌是常見的惡性腫瘤之一。在歐美等發(fā)達(dá)國家,每20人中就有一人最終患結(jié)直腸癌。雖然我國發(fā)病率較低,但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活水平的提高和膳食結(jié)構(gòu)的改變,直腸癌的發(fā)病率有逐年上升趨勢,尤其在大中城市,這種趨勢更加明顯。然而,受傳統(tǒng)觀念的影響和醫(yī)療條件的限制,我國直腸癌患者的早期就診率低,誤診率高,中、晚期病例較多,手術(shù)切除率低,預(yù)后差,臨床治療的難度大。手術(shù)與放療、化療、分子靶向治療和生化調(diào)節(jié)等非手術(shù)治療相結(jié)合的綜合治療,是提高直腸癌治療水平所推崇的模式。雖然根治手術(shù)是治療直腸癌的首選方法,但是單純手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,尤其是低位直腸癌保肛術(shù)后局部復(fù)發(fā)率更高。盡管新的化療藥物伊立替康(CPT-11)、奧沙利鉑(草酸鉑)等治療晚期直腸癌表現(xiàn)鼓舞人心的療效,但是,大量的臨床研究證實,化療一線治療晚期直腸癌的有效率僅30%40%,中位生存期僅停留在1518個月1。二線以上化療的療效更低,且化療的3、4級不良反應(yīng)較為常見,患者的生活質(zhì)量極差。期間常常因為不良反應(yīng)還不得不推遲化療或減少藥物劑量,并同時需要對癥和支持治療。而放射治療作為腫瘤治療的四大手段之一,在對實體腫瘤綜合治療中具有十分重要的作用。而放射碘-125粒子組織間種植放療是近年來應(yīng)用的一種降低腫瘤局部復(fù)發(fā)的輔助治療手段,通過手術(shù)或者微創(chuàng)介入方法把帶有放射性的粒子植入病變體內(nèi)或?qū)嶓w瘤區(qū),實現(xiàn)對病變組織的低劑量、持續(xù)性、長時間的放射治療,從而達(dá)到降低腫瘤局部復(fù)發(fā)的目的,體現(xiàn)了放療近距離的發(fā)展趨勢，且其安全、可靠、易防護(hù)、無污染,具有傳統(tǒng)放療所無法比擬的優(yōu)點,近年來倍受臨床醫(yī)生和病人的歡迎,并逐漸被廣泛作為實體腫瘤的綜合治療重要手段之一2。1碘-125粒子物理學(xué)特性碘-125粒子是新型人工合成放射源,以鈦合金密封制成微型顆粒,治療劑量在0.860.46mCi,能量為35.5keV的射線,半衰期約60d,顆粒直徑0.8mm,長度4.5mm,輻射距離約17mm。它是微型化的單一放射源,在CT或B超的引導(dǎo)下經(jīng)皮膚穿插和經(jīng)植入器植入腫瘤組織,也可以在手術(shù)中直視下種植于腫瘤組織或可能有轉(zhuǎn)移的引流淋巴結(jié)區(qū)域3。與傳統(tǒng)放療相比，碘-125粒子具有明顯優(yōu)勢:(1)外照射放療具有損傷健康組織的危險,產(chǎn)生大量與之相關(guān)的并發(fā)癥,影響病人生活質(zhì)量,而碘-125粒子植入,直接作用于局部,照射距離短,副損傷小；(2)外放療不能避免分次短時的不足之處,其只能對腫瘤繁殖周期中一部分時相的細(xì)胞起治療作用。照射結(jié)束后,其他時相的腫瘤細(xì)胞仍能很快恢復(fù)繁殖能力,由靜止期細(xì)胞轉(zhuǎn)為活躍期細(xì)胞,而且細(xì)胞倍增時間明顯縮短,因此在兩次照射之間隙內(nèi)仍能迅速增長,直接影響放療效果。而碘-125粒子在病人體內(nèi)有效持續(xù)照射腫瘤長達(dá)200d,明顯增加放療效果。不受放射生物學(xué)原則的限制4。碘-125粒子具有4個特征:(1)它的放射能量低,對周圍健康組織沒有損害；(2)照射距離短,只有1.7cm，對醫(yī)生和家屬沒有損害；(3)它可以持續(xù)24h不間斷殺滅腫瘤細(xì)胞；(4)粒子作用時間長，可達(dá)200d(3個半衰期)。由于碘-125微粒是持續(xù)低能放射源,輻射半徑小,在獲得立體影像后,可根據(jù)其輻射距離計算植入量,均勻排布,持續(xù)照射殺傷腫瘤細(xì)胞,有高度適形效果和劑量疊加效應(yīng)。同時,碘-125以鈦合金密封制成微粒,植入組織后對正常組織損傷小,不被人體吸收,不參與代謝,對環(huán)境無污染5。治療的途徑主要有兩種:(1)微創(chuàng)應(yīng)用:通過B超或CT定位引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺植入或經(jīng)各種腔鏡植入放射微粒,適用于孤立可數(shù)的病灶。(2)結(jié)合手術(shù)應(yīng)用:在整塊切除腫瘤的基礎(chǔ)上,向淋巴引流區(qū)域種植放射微粒,特別是對于不能耐受大范圍淋巴結(jié)清掃或為了保存重要器官功能而又可能有腫瘤殘留的病人。2碘-125粒子靶向種植放療在直腸癌綜合治療中的應(yīng)用手術(shù)是治療直腸癌的主要方法,直腸周圍空間狹小,實施徹底的手術(shù)清掃難度較大，大范圍的清掃易造成血管神經(jīng)損傷,術(shù)后排便控制和性功能障礙難以修復(fù)，當(dāng)初病理無殘留的病例也常因局部復(fù)發(fā)難以治療。直腸癌手術(shù)后復(fù)發(fā)多發(fā)生于術(shù)后23年之間,可能是由于遺留了肉眼不可見的臨床轉(zhuǎn)移灶6。臨床證據(jù)表明,手術(shù)前后的輔助性放療可降低直腸癌手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率,提高5年生存率。一般采用術(shù)后外放射治療,而傳統(tǒng)的外照射為短時程高強度分次照射,受細(xì)胞乏氧狀態(tài)及周期時相的影響,并且常見放射性皮炎、放射性膀胱炎、放射性腸炎、腸狹窄甚至腸壞死穿孔以及白細(xì)胞降低等不良反應(yīng),常因患者不能耐受放射反應(yīng)而終止治療7。由于碘-125粒子組織間植入放射治療的優(yōu)點,為治療直腸癌提供了更好的選擇。碘-125粒子外放射治療主要應(yīng)用于以下階段：2.1晚期直腸癌和復(fù)發(fā)病例的姑息性治療晚期直腸癌常由于全身情況不佳,難以承受手術(shù)和外放射治療。碘-125粒子組織間植入放射治療可經(jīng)皮膚穿刺或經(jīng)肛門內(nèi)鏡下直接種植于腫瘤部位,手術(shù)的創(chuàng)傷小,適用于晚期和復(fù)發(fā)病例,無明顯不良反應(yīng),可達(dá)到緩解癥狀、解除梗阻和抑制腫瘤生長的作用,有較好的姑息性治療效果。2.2在進(jìn)展期直腸癌綜合治療中的應(yīng)用局部復(fù)發(fā)一直是直腸癌治療中的難題,全直腸系膜切除(totalmesorectalexcision,TME)術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)率約9%8,輔以外放療者仍有近3%的2年局部復(fù)發(fā)率。直腸癌的根治手術(shù)與功能保存呈負(fù)相關(guān),直腸癌特別是低位直腸癌保留自主神經(jīng)的保肛或肛門重建手術(shù),可以降低術(shù)后排尿和性功能障礙的發(fā)生率,提高生活質(zhì)量,也可能遺留癌區(qū)域有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),造成術(shù)后局部復(fù)發(fā)。碘-125粒子近距離放療可根據(jù)術(shù)中探查情況植于側(cè)韌帶盆壁附著處、膀胱側(cè)間隙、閉孔和髂血管周圍、直腸上動脈根部乃至腹主動脈周圍。由于定位準(zhǔn)確,近距離直接殺傷腫瘤細(xì)胞,局部有效劑量大,持續(xù)作用,且因其輻射距離小,放射性損傷輕微。治療與手術(shù)同時進(jìn)行,減輕了病人的負(fù)擔(dān)。3碘-125粒子靶向近距離放療輔助治療直腸癌的療效評價1994年Armstrong等9報道手術(shù)中應(yīng)用碘-125粒子近距離放射治療17例手術(shù)有殘留的直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，平均生存18個月,42%生存2年和2年以上。1997年Goes等10報道采用碘-125粒子治療30例復(fù)發(fā)性直腸癌,于根治性切除或減瘤手術(shù)后種植放射微粒,其中有隨訪資料的28例,肉眼殘留者平均隨訪26.5個月,局部控制率為37.5%,鏡下殘留者平均隨訪34個月,局部控制率為66%。Martinez-Monge等11較為系統(tǒng)地研究了碘-125粒子近距離放療對直腸癌的療效。1998年報道應(yīng)用術(shù)中種植碘-125粒子治療29例直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā),所有病例均曾先行手術(shù)治療,72%的病例曾行外放射治療,復(fù)發(fā)部位位于盆腔和腹主動脈周圍,其中38%的病例切除后有鏡下殘留,62%有肉眼殘留，1年、2年和4年的實際局部控制率分別為38%,17%和17%；1年、2年和4年的總體生存率為70%,35%和21%。1999年Martinez-Monge等12報道大劑量近距離放療(23例)和碘-125粒子組織內(nèi)種植(29例)治療52例復(fù)發(fā)性直腸癌,總體5年局部控制率為26%,總體5年生存率為4%,并認(rèn)為對于肉眼或鏡下有腫瘤殘留但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例均是碘-125粒子組織內(nèi)放療的適應(yīng)證。同年又報道應(yīng)用碘-125粒子組織內(nèi)種植治療56例直腸癌肝轉(zhuǎn)移,1、3、5年的實際局部控制率分別為41%、23%和23%,1、3、5年的總體生存率分別為71%、25%和8%,其對實體性轉(zhuǎn)移灶的療效優(yōu)于彌漫性轉(zhuǎn)移灶,認(rèn)為該治療方法是一高效和微創(chuàng)的治療方法13。2002年Koutrouvelis14報道在三維CT引導(dǎo)下以碘-125粒子組織內(nèi)種植補救治療1例體積達(dá)93cm3的直腸癌盆腔轉(zhuǎn)移灶,種植粒子數(shù)達(dá)333顆,12個月后CEA由67.0ng/mL下降至5.7ng/mL,其治療效果顯著。我們于手術(shù)過程中采用碘-125粒子組織內(nèi)種植近距離放療輔助治療直腸癌,證明該療法不良反應(yīng)小,能有效預(yù)防直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā),提高低位直腸癌保肛手術(shù)的比例。4對碘-125放射微粒近距離放療的幾點看法近年來,應(yīng)用放射性核素內(nèi)照射治療惡性腫瘤的實驗與臨床研究成為熱點,并取得較為理想的結(jié)果。術(shù)后放療和化療是直腸癌高危組的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療模式,能有效提高生存率和降低局部復(fù)發(fā)率。但經(jīng)外照射和化療后仍有10%20%患者局部復(fù)發(fā),對這部分患者,治療手段的選擇范圍將相對受到限制。近年的文獻(xiàn)報道應(yīng)用放射性粒子腫瘤局部永久植入近距離放射治療,能較有效地控制病變局部進(jìn)展。近距離靶向給藥是一種理想的給藥方式,利用靶向藥物特點,可以精確控制藥物釋放,延長藥物的傳遞過程,長時間地維持有效血藥濃度。組織間種植碘-125粒子近距離放療主要應(yīng)用于晚期直腸癌和局部復(fù)發(fā),可否將其與微創(chuàng)手術(shù)結(jié)合治療直腸早期癌,以及在進(jìn)展期癌的治療中作用有多大,可否替代傳統(tǒng)的外放射治療尚待進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)報道的使用劑量主要參照外放療劑量,并時有吻合口瘺、腸瘺的發(fā)生,有必要就其使用劑量進(jìn)行動物實驗研究?？傊?碘-125粒子靶向種植放療是一種有前途的治療方法,也有待與其他治療方法進(jìn)行整合和完善?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1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