（有機化學專業(yè)論文）含123三氮唑的β鹵代苯乙烯的合成研究.pdf

摘要 摘要 b 。鹵代烯烴是一類非常有用的合成中間體，它可以通過各種金屬催化偶聯(lián)反 應(yīng)立體選擇性地合成烯烴化合物。它們常被用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、功能材料等合成 中；鹵代烯烴基團也是天然產(chǎn)物及香料的重要結(jié)構(gòu)單元。l ，2 ，3 三氮唑也是一類 非常重要的化合物，在藥物化學方面，三氮唑環(huán)作為藥效基團呈現(xiàn)出多種生物 活性，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用為抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、抗驚厥等藥物，很多人工 合成的藥物含有三氮唑結(jié)構(gòu)片段。 本文主要研究了含l ，2 ，3 三氮唑的p 鹵代苯乙烯及其衍生物的合成。第一章 對p 溴代芳乙烯的立體選擇性合成、溴代烯烴在金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用及 1 ，2 ，3 三氮唑合成與應(yīng)用作了詳細綜述。第二章研究了取代磺胺苯乙炔化合物的 一鍋法合成，介紹了一種新穎的以肉桂酸為原料合成取代磺胺苯乙炔化合物的 方法，避免了p d 等貴金屬催化劑的使用，具有原料易得、條件溫和、環(huán)境友好 等多種優(yōu)點。第三章主要對含疊氮基的p 鹵代苯乙烯的合成做了研究。以硝基 苯甲醛為起始原料，方便地合成了一系列含疊氮基的鹵代苯乙烯化合物，為含 1 ，2 ，3 三氮唑的p 鹵代苯乙烯的合成提供了不可或缺的底物。第四章主要研究了 乙腈。水作溶劑、碘化亞銅催化的含疊氮基的p 鹵代苯乙烯與末端炔烴的1 ，3 偶 極環(huán)加成反應(yīng)。此外，還對( z ) - 4 - ( 1 ，2 ，3 一三氮唑) b 一溴苯乙烯進行了進一步衍生。 第五章對含磺酰疊氮基的溴苯乙烯及其衍生物的合成做了部分研究。合成了 ( z ) ( 4 磺酰疊氮基) 1 3 溴苯乙烯，并對其在不同有機堿的催化下發(fā)生的1 ，3 偶極 環(huán)加成反應(yīng)及三組分反應(yīng)做了部分研究。 關(guān)鍵詞：p 鹵代苯乙烯，1 ，2 ，3 三氮唑，金屬催化，1 ，3 一偶極環(huán)加成 ab s t r a c t 1 3 - h a l o s t y r e n e i so n eo ft h em o s ti m p o r t a n to r g a n i c i n t e r m e d i a t e s o l e f i n d e r i v a t i v e sa r ew i d e l ya p p l i e di nt h es y n t h e s i so fd r u g s ，p e s t i c i d e sa n df u n c t i o n a l m a t e r i a l s ，鋤do l e f md e r i v a t i v e s c a l lb es y n t h e s i z e db yv a r i o u ss t e r e o s e l e c t i v e l y n l e t a l c a t a l y z e dc o u p l i n gr e a c t i o n m e a n w h i l e ，a l k e n y lh a l i d ei s a s l ov e r yi m p o r t a n t i nt h es y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t sa n df r a g r a n c e s 1 , 2 ，3 一t r i a z o l e sa r ea s l or e g a r d e d 雒al 【i n do fu s e 伽i n t e 珊e d i a t e sw i t hv a r i o u sb i o a c t i v i t i e s ，a n dt h e r e f o r ew i d e l yu s e di nt h e d e v e l o p m e n to fa n t i f u n g a l ，a n t i v i r a l ，a n t i c a n c e ra n d a n t i c o n v u l s a n t i nt h i sp a p e r , w em a i n l yd i s c u s s e dt h es y n t h e s i so f1 3 - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n g 1 , 2 ，3 t r i a z o l e s c h a p t e r1r e v i e w e dt h es t e r e o s e l e c t i v e l ys y n t h e s i so f 1 3 - h a l o s t y r e n e ， 1 , 2 ，3 - t r i a z o l e s ，a n dt h ea p p l i c a t i o no fa l k e n y l b r o m i d ei nt h em e t a l 。c a t a l y z e d c o u p l i n gr e a c t i o n c h a p t e r2c o v e r e do n e - p o ts y n t h e s i so fe t h y n y l b e n z e n e s u l f o n - 鋤i d e ，ei n t r o d u c e dan o v e lm e t h o di nt h ep r e p a r a t i o no fe t h y n y l b e n z e n e s u l f o n a i n i d eu s i n gc i n n a m i ca c i da sr a wm a t e r i a l s t h i sm e t h o dh a ss o m ea d v a n t a g e ss u c h a sm a t e r i a l sr e a d i l ya v a i l a b l e ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n df r i e n d l ye n v i r o n m e n t f m t h e r m o r e i tc a l la v o i d eu s i n gh e a v ym e t a lc a t a l y s to fp d i nc h a p t e r3 ，w eh a v e s y n t h e s i z e d as e r i e s o f i b - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n g a z i d oc o m p l e x e su s i n g n i t r o b e n z a l d e h y d ea sr a wm a t e r i a l ，1 3 - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n g a z i d oc o m p l e x e sa r e e s s e n t i a ls t u f ff o rt h ep r o d u c t i o no f1 , 2 ，3 - t r i a z o l e sd e r i v a t i v e s c h a p t e r4r e p o r t e dt h e 1 , 3d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n o f1 3 - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n ga z i d oa n dt e r m i n a l a l k y n e sc a t a l y z e db yc u p r o u si o d i d ei nt h em i x e ds o l v e n t so fw a t e ra n d a c e t o n i t r i l e i na d d i t i o n ，w ef u r t h e rs t u d i e d s o m e( z ) ( 2 - b r o m o v i n y l ) p h e n y l 一1 ，2 ，3 - t r i a z o l e d e r i v a t i v e s i nc h a p t e r5 ，w es t u d i e dt h es y n t h e s i so f1 3 - h a l o s t y r e n e c o n t a i n i n g b e n z e n e s u l f o n y la z i d e ( z ) 4 ( 2 b r o m o v i n y l ) b e n z e n es u l f o n y l a z i d ew e r ep r o d u c e d u n d e rt h ea c t i o no fs o d i u ma z i d e m o r e o v e r , w ed i ds o m er e s e a r c ho n1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o na n dt e x t i l e sr e a c t i o nc a t a l y z e db y v a r i o u so r g a n i cb a s e s k e yw o r d s ：1 3 h a l o s t y r e n e ，1 , 2 ，3 - t r i a z o l e s ，m e t a l c a t a l y z e d ，1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n i i 學位論文版權(quán)使用授權(quán)書 本人完全了解同濟大學關(guān)于收集、保存、使用學位論文的規(guī)定， 同意如下各項內(nèi)容：按照學校要求提交學位論文的印刷本和電子版 本；學校有權(quán)保存學位論文的印刷本和電子版，并采用影印、縮印、 掃描、數(shù)字化或其它手段保存論文；學校有權(quán)提供目錄檢索以及提供 本學位論文全文或者部分的閱覽服務(wù)；學校有權(quán)按有關(guān)規(guī)定向國家有 關(guān)部門或者機構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版；在不以贏利為目的的前 提下，學?？梢赃m當復(fù)制論文的部分或全部內(nèi)容用于學術(shù)活動。 學位論文作者簽名：弋之睦壓手笙二 z 其l 虹e l 同濟大學學位論文原創(chuàng)性聲明 本人鄭重聲明：所呈交的學位論文，是本人在導師指導下，進行 研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本學位論文 的研究成果不包含任何他人創(chuàng)作的、已公開發(fā)表或者沒有公開發(fā)表的 作品的內(nèi)容。對本論文所涉及的研究工作做出貢獻的其他個人和集 體，均已在文中以明確方式標明。本學位論文原創(chuàng)性聲明的法律責任 由本人承擔。 學位論文作者簽名： 年鄉(xiāng)月i 夕e l 第1 章前言 第1 章前沿 1 11 3 一溴代芳乙烯的立體選擇性合成 立體專一的b 和z p - 溴代芳乙烯是一類具有廣泛應(yīng)用價值的有機合成中間 體。它們可以通過s t i l l e ，s u z k i ，h e c k ，s o n o g a s h i r a , b u c h w a l d 等過渡金屬催化的 偶聯(lián)反應(yīng)形成碳一碳、碳雜鍵，從而立體選擇性地合成取代烯烴f 1 1 ，因而在醫(yī)藥、 農(nóng)藥、天然產(chǎn)物、液晶和功能材料等的合成中有廣泛的應(yīng)用。而d 溴乙烯基團 也是藥物、天然產(chǎn)物及香料的結(jié)構(gòu)單元。 1 1 1 以取代肉桂酸為原料 1 1 1 1 以n 一溴代丁二酰亞胺( n b s ) 為溴源( b r + ) 有機酸的溴代脫羧反應(yīng)( h u n s d i e c k e r ) 是有機化學合成溴代烴的重要方 法。以肉桂酸的銀鹽為原料，利用經(jīng)典的h u n s d i e c k e r 反應(yīng)合成層d 一溴代苯乙烯 僅得到很低的收率( 9 7 3 ) ( s c h e m e6 ) 。 b r a r c 0 2 h 竺竺a r b r 6 r m w0 2 - 1 om i n y i e l d ：8 0 - 9 6 s c h e m e6 1 1 3 以1 ，卜二溴代芳烯烴為原料 1 1 3 1 縣p 溴代芳乙烯的合成 h i r a o 等1 1 9 】發(fā)現(xiàn)，以1 ，1 - - - - - 溴代芳乙烯用( e t o ) 2 p ( o ) h e t 3 n 還原，可高 產(chǎn)率地得到廬b 溴苯乙烯( 9 6 ，e z ：9 4 6 ) 。但該反應(yīng)多年來一直未引起足夠 的注意。2 0 0 0 年a b b a s 等【2 0 】發(fā)現(xiàn)，以d m f 為溶劑，在( e t o ) 2 p ( o ) h e t 3 n 中體 系選擇性地還原1 ，1 二溴代苯乙烯，在7 0 0 下得到b p 一溴苯乙烯，但收率較 第l 章前言 低( 6 7 ) ( s c h e m e7 ) 。 9 町、( e t o ) 2 r p ( o ) h s c h e m e7 9 臥 y i e l d ：6 7 2 0 0 2 年匡春香等【2 1 1 報道了以微波促進法取得滿意的結(jié)果。以1 ，1 二溴代 芳乙烯為原料，在( e t o ) 2 p ( o ) h e t o n a e t o h 體系中微波照射1m i n ，即可獲得 高產(chǎn)率和高選擇性( 9 0 9 9 ，e z ： 9 4 6 ) 的e - 1 3 溴代芳乙烯?？朔薬 b b a s 方法存在的產(chǎn)率低，反應(yīng)時間長和使用過量的磷酸酯等局限性( s c h e m e8 ) 。 r 叭臥- ( e e 劂t o ) 2 瓣p ( o ) hr 擴町 r = h ，m n 0 2 ，p c i ，p - b r m y i e l d ：9 0 9 9 c h 3 0 。o - c i ，p - c h 3 ，p - c h 3 0 2 0 0 1 年r a n u 等2 2 1 曾在水相中用金屬銦還原1 ，1 - - - 溴苯乙烯，得到e - 1 3 溴代芳乙烯，但立體選擇性較差。2 0 0 4 年h o r i b e 等【2 3 】以l i a l h 4 e t o a c ( 1 ：1 ) 還原1 ，1 二溴苯乙烯，得到b p 溴苯乙烯，但立體選擇性差，且得到過度還原 的副產(chǎn)物苯乙烯衍生物。 1 1 3 2 z - 1 3 溴代芳乙烯的合成 19 9 6 年u e n i s h i 等 2 4 - 2 5 】最早報道在p d ( p p h 3 ) 4 催化下，用b u 3 s n h 還原1 ， 1 二溴代芳乙烯，已成為合成高立體選擇性的z - 1 3 溴代芳乙烯的最常用方法之 一。苯環(huán)鄰位或?qū)ξ蝗〈缂谆?，乙酰氧基，羥基，n ，n 二甲基等的存在有 利于產(chǎn)率提高。該方法還可適用于芳雜環(huán)，但最大不足之處是使用有毒的錫試 劑，生成有毒的b u 3 s n b r 副產(chǎn)物，即使用柱層析方法也難以分離，要大量制備 較困難( s c h e m e9 ) 。 r 囝b rc 面a t p d ( p p h 3 ) 4r 囝r ， r2h - p - n ( c h 3 ) 2 ，p - a c o tp o h y i e i d ：7 6 9 0 mc h - 3 0 ，o - c h 3 。p - c h 3 口?？凇?s c h e m e9 4 第1 章前言 對于不穩(wěn)定的1 ，1 二溴代芳乙烯，可以芳香醛底物為原料，與c b r 4 p p h 3 反應(yīng)，先合成1 ，1 一二溴代芳乙烯中間體，不必分離，在p d ( p p h 3 ) 4 b u 3 s n h 存 在下，經(jīng)“一鍋法”直接還原為z - 1 3 溴代芳乙烯，兩步總收率高于8 0 。2 0 0 5 年t r 0 s t 等【2 6 1 用p d ( p p h 3 h b u 3 s n h1 ，1 二溴代芳乙烯還原為z - p 溴代芳乙烯， 用于天然產(chǎn)物的全合成( s c h e m e1 0 ) 。 m c a t p d ( p p h 3 ) 4 臥面麗 s c h e m e1 0 m y i e l d ：8 8 1 1 4 以烯基硼和烯基硅為原料 以烯基硼和烯基硅化合物為原料，通過溴化可以立體選擇地合成d 一溴代 芳乙烯。該方法收率高，但原料來源較困難，常需在低溫條件下反應(yīng)。 1 1 4 1 烯基硼的溴化 1 9 8 9 年b r o w n 等【2 7 1 以e - 烯基硼酸的鄰苯二酚酯為原料，使用b r 2 在1 0 溴化，再用m e o n a - m e o h 處理，得到z - 1 3 溴代芳乙烯( z e ：9 9 1 ) ( s c h e m e i i ) 。 9 - d ，b ，：( 勉q ) r 9 氏8 、d 蕊 r 囝r ， y i e l d ：9 0 1 9 9 6 年p e t a s i s 掣2 8 1 以n b s 為溴化試劑，在c h 3 c n 中將烯基硼酸轉(zhuǎn)化為 相應(yīng)的d 一溴代芳乙烯。反應(yīng)在室溫下進行，操作簡便，而且不需要外加堿來完 成消除過程( s c h e m e1 2 ) 。 5 第i 章前言 y i e l d ：8 1 s c h e m e1 2 y i e i d ：8 5 2 0 0 2 年h o s h i 等【2 明報道了伊苯乙烯基二環(huán)已基硼與二異丁基鋁氫 ( d i b a l h ) 在o c 室溫反應(yīng)2 h ，可以發(fā)生硼鋁交換而得到b 苯乙烯基鋁化 合物。后者在5 0 至室溫下和n b s 反應(yīng)得到e 1 3 溴苯乙烯( 8 2 ) 。硼- 鋁交換 反應(yīng)得到的構(gòu)型是完全保持的苯乙烯基鋁化合物，這也是第一例由烯基鋁合成 立體專一的b p 溴苯乙烯的方法( s c h e m e1 3 ) 。 b 固) 2h e - 紫懈礬 2 n b s 5 0 0 c - r t s c h e m e1 3 9 臥 y i e l d ：8 2 2 0 0 3 年g r u b b s 等【3 們以金屬釕為催化劑，通過間硝基苯乙烯和乙烯( 或 b 丙烯) 基硼酸酯之間的雙鍵( 烯) 交換，得到b 烯基硼中間體。該b 中間體 在“一鍋法 合成z - p - 溴代芳乙烯的過程中發(fā)生了e - z 構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。苯環(huán)的間位 上有強吸電子的- n 0 2 官能團時，該方法保持了高的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性 ( s c h e m e1 4 ) 。 叫曠+ n f b 壁 o 0 2 n 擴拿封 c i r u ： c y 3 一弋i 、h c h 2 c i 2 ，m f l u x b r 2 ，0 。c 0 2 n n a o m e ，m e o h o o c r = h ，( 9 3 )r = m e ，( 8 7 ) s c h e m e1 4 2 0 0 4 年k a b a l k a 等川用烯基硼酸和k h f 2 作用轉(zhuǎn)化為烯基氟硼酸鉀。后 6 第l 章前言 者對空氣和水更穩(wěn)定，親核性也更強。在c h l o r a n i m e t 存在下，在t h f h 2 0 ( 1 1 ) 中和n a b r 反應(yīng)，溫和條件下轉(zhuǎn)化為e - p 溴代芳乙烯( 9 2 9 4 ) ( s c h e m e1 5 ) 。 r 臚昨小亭n a b rr 擴臥 r2p h ，p - c i ，p - c h 3y i e l d ：9 2 9 4 1 1 4 2 烯基硅的溴化 m i l l e r 等【3 2 1 報道了以烯基硅為原料經(jīng)過和溴加成后再消除溴代硅烷立體 選擇性合成d 溴代芳乙烯。烯基硅的溴化和相應(yīng)的消除需在低溫下完成，可高 收率和立體選擇性的合成相應(yīng)的z - 和b p 一溴代芳乙烯( 9 6 - 9 9 ) ( s c h e m e1 6 ) 。 氣 9 s m 8 3 s c h e m e1 6 9 臥 2 0 0 1 年y o u s h i d a 等【3 3 】以芳香醛和( 2 p y m e 2 s i ) 2 c h l i 反應(yīng)，高立體選 擇性( e z ： 9 9 1 ) 地得到2 吡啶取代烯基硅。后者經(jīng)溴化后可得到構(gòu)型保持 的e - p 一溴代芳乙烯。其缺點是產(chǎn)率偏低，需超低溫條件和昂貴的試劑( s c h e m e 1 7 ) 。 m e 、m e 9 s 昀盞9 町 1 1 5 以芳香醛為原料 1 1 5 1 做a i 烯化法 t a k a i 等【3 4 】報道了一種簡便的以芳香醛為原料的立體選擇性合成b b x 苯乙烯( x = c l ，b r ，i ) 的通用方法。以n f 為溶劑，苯甲醛、c r c l 2 和c h b r 3 在2 5 0 c 反應(yīng)1 5 h ，得到e - p 氯( 3 2 ，e z ：9 5 5 ) 和盡p 溴苯乙烯( 4 3 ， e z ：9 5 5 ) 的混合物。然而當用c r c l 2 和l i 燦h 4 的混合物( 1 0 5 e q ) 代替c r c l 2 第1 章前言 ( 6 e q ) 在5 0 。c 下反應(yīng)l h ，得到單一產(chǎn)物口p 一溴苯乙烯( e z ：9 5 5 ) ( s c h e m e 1 8 ) 。 g 淵。黼 s c h e m e1 8 9 式町 y j e 日：7 0 1 1 5 2j u l i a 烯化法 2 0 0 6 年b e r t h e l e a e 等【3 5 】改進了j u l i a 烯化的方法，通過芳香醛和0 【溴甲基 砜之間的j u l i a 反應(yīng)，以l i h d m s 為堿，h m p a 為添加物，在t h f 中2 5 c 反應(yīng) 2 h ，得到z - p 溴代芳乙烯( z ie ： 9 0 1 0 ) ( s c h e m e1 9 ) 。 r 9 洲。b ，只_ 羆l i l l l w l u ；sr ， p r = h ，o - m e ，p m e ，p - i ，e r e y i e l d ：6 3 7 0 1 1 5 3w i t t i n g 烯化法 利用w i t t i n g 試劑合成p 溴代芳乙烯是一種經(jīng)典的方法。但由于立體選擇 性差，應(yīng)用較少。r o m e r o 等【3 6 】以對苯二甲醛和b r c h = p p h 3 為原料，在t h f 中7 8 c 反應(yīng)o 5 h ，通過w i t t i n g 烯化法合成具有立體專一性的( z ，z ) 一對一雙( p 一 溴乙烯基) 苯，收率僅為4 2 ( s c h e m e2 0 ) 。2 0 0 3 年y a s u i k e 等吲以鄰苯二甲醛 和溴甲烯基三苯膦葉立德( b r c h = p p h 3 ) 之間進行雙w r i t i n g 反應(yīng)，立體選擇地 得到( z ，z ) 鄰雙( 1 3 溴乙烯基) 苯，收率9 0 。 洲d 洲。羆姒n ， 綜上所述，0 溴代芳乙烯是應(yīng)用極為廣泛的有機合成中間體。近十余年來， b 和z - p 溴代芳乙烯的立體選擇性合成方法已取得了較大進展。合成b p 一溴代 芳乙烯的代表方法主要有兩種：( 1 ) 以取代肉桂酸為原料的h u n s d i e c k e r 反應(yīng)；( 2 ) t a k a i 的1 ，1 - z 溴代芳乙烯還原法。合成z - p 溴代芳乙烯的代表方法主要有兩 8 第1 章前言 種：( 1 ) 取代肉桂酸的二溴化物在堿性條件下的脫羧；( 2 ) u e n i s h i 的l ，1 二溴 代芳乙烯的p d ( p p h 3 ) d b u 3 s n i - i 還原法。但現(xiàn)有的方法在通用性方面尚存在不足 之處，往往芳環(huán)上取代基的電性會影響反應(yīng)的收率及立體選擇性，而且現(xiàn)有方法 難以在芳香環(huán)上引入各種功能化基團。本課題組己設(shè)計和合成了一系列含功能 化基團的b 和z d 溴代芳乙烯。其中z - 1 3 溴代芳乙烯可用于合成功能化的芳炔， 而芳炔是炔一疊氮“點擊化學的重要原料。隨著金屬有機化學的迅猛發(fā)展，功 能化的b 和z _ d 。溴代芳乙烯將在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和精細化學品合成領(lǐng)域中發(fā) 揮重要作用。 1 2 溴代烯烴在金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用 鹵代烯烴是一類不飽和鹵代烴，主要包括烯丙基型鹵代烯烴和乙烯型鹵代 烯烴。烯丙基型鹵代烯烴鹵原子的活性高，乙烯型鹵代烯烴的鹵原子反應(yīng)活性 低，因而乙烯型鹵代烯烴長期以來在有機合成中應(yīng)用并不廣泛。直到上世紀八 十年代，有機化學家發(fā)現(xiàn)，芳鹵和烯鹵在過渡金屬催化劑存在下可進行眾多的 偶聯(lián)反應(yīng)，鹵代烯烴特別是乙烯型鹵代烯烴得到了有機合成化學家的高度重視， 因此本文所述溴代烯烴均為乙烯型溴代烯烴。在過渡金屬催化下，溴代烯烴的 反應(yīng)活性遠高于氯代烯烴，而穩(wěn)定性優(yōu)于碘代烯烴，且易于制備，因而應(yīng)用最 為廣泛。溴代烯烴在過渡金屬催化劑p d 等存在下，可進行s t i l l e 、s u z u k i 、 s o n o g a s h i r a 、h e c k 、b u c h w a l d 、u l l m a n n 等偶聯(lián)反應(yīng)，立體選擇性地合成烯烴、 共軛烯烴、烯胺、烯醚及環(huán)狀化合物，也可組合多種偶聯(lián)反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)新穎的 雜環(huán)化合物【3 “。溴代烯烴已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶、天然產(chǎn)物及功能 材料等的合成【4 2 州】。 1 2 1 碳一碳偶聯(lián)反應(yīng) 溴代烯烴在過渡金屬催化下，可與多種金屬有機化合物發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)， 進行碳碳成鍵，立體選擇性地得到偶聯(lián)產(chǎn)物。主要反應(yīng)類型包括：s t i l l e 反應(yīng)、 s u z u k i 反應(yīng)、k u m a d a 反應(yīng)、n e g i s h i 反應(yīng)、h i y a m a 反應(yīng)、s o n o g a s h i r a 反應(yīng)、 h e c k 反應(yīng)等。 1 2 1 1s t i l l 皈應(yīng) 在p d 等過渡金屬的催化用下，溴代烯烴與有機錫發(fā)生s t i l l e 交叉偶聯(lián)反應(yīng)可 形成碳碳鍵，該反應(yīng)可兼容多種官能團，立體選擇性好、效率高，且有機錫試 劑穩(wěn)定，該法常用于藥物及天然產(chǎn)物的合成中。w a n g 等【4 5 】報道了溴代烯烴與有 9 第l 章前言 機錫試劑的碳碳偶聯(lián)。但由于有機錫化合物毒性大，限制了s t i l l e 反應(yīng)在藥物合 成中的應(yīng)用( s c h e m e2 1 ) 。 唧呵氣町+ g s p d 2 ( d b a ) 3 t f p n b u 3t o l u e n e 1 0 0 。c - 7 0 e i 0 2 c s c h e m e2 1 1 2 1 2s u z u k i 反應(yīng) s u z u k i 交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用無毒的有機硼，反應(yīng)條件溫和，對底物的選擇 性較廣，且副產(chǎn)物少，在有機合成中應(yīng)用最廣泛。中科院上海有機所麻生明等 h 卅報道了在p d 催化下，溴代烯烴經(jīng)s u z u k i 偶聯(lián)實現(xiàn)碳碳成鍵，得到含有p 內(nèi) 酯四元環(huán)的烯烴( s c h e m e2 2 ) 。 r2p h ，p h 、o 八叭 s c h e m e2 2 r n - c s h l1n - c 4 h 9 1 2 1 3k u m a d a 反應(yīng) n a k a m u r a 等1 4 7 】利用廉價的氯化鐵代替p d 等貴金屬催化劑進行k u m a d a 反 應(yīng)，方便地實現(xiàn)了烯炔的偶聯(lián)，立體選擇性好，收率高( s c h e m e2 3 ) 。 c 6 一m 衙+ b r 協(xié)硼意籬c 6 h 1 3 飛邢 s c h e m e2 3 1 2 。1 4 n e g i s h i 反應(yīng) 溴代烯烴與有機鋅進行n e g i s h i 反應(yīng)，可在分子中引入烯鍵。有機鋅試劑可 以兼容多種官能團，條件溫和，產(chǎn)率高。g e r a r d 等【4 8 】通過研究發(fā)現(xiàn)，溴代烯烴在 發(fā)生n e g i s h i 反應(yīng)時，順式和反式的溴活性不同，反式更容易反應(yīng)，通過控制適 當條件可對順式和反式溴進行選擇性偶聯(lián)，該產(chǎn)物含共軛多烯結(jié)構(gòu)，是眾多天 然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)單元( s c h e m e2 4 ) 。 1 0 第1 章前言 b r 八y 吣+ r - z n b r 上型劃匹r a y 吣 b ir 3 0 m i n ，r t , 6 2 - 6 6 吉r r = p h 。b e n z y l ，2 - f u r y l e t c s c h e m e2 4 1 2 1 5 h i y a m a 反應(yīng) 溴代烯烴與有機硅進行的h i y a m a 反應(yīng)條件溫和，且有機硅試劑穩(wěn)定、成本 1 低、易得，因此有很好的應(yīng)用前景。a l a c i d 等【4 9 1 報道，在微波作用下，溴苯乙烯 和有機硅試劑可在水相中反應(yīng)，高收率地得到偶聯(lián)產(chǎn)物( s c h e m e2 5 ) 。 p h b + 分s i ( o m e ) 3 p d ( o a c ) 2 , t b a b , n a o h 1 2 0 。c ，m w ，9 0 s c h e m e2 5 1 2 1 6 s o n o g a s h i r a 反應(yīng) 溴代烯烴與末端炔通過s o n o g a s h i r a 反應(yīng)可以實現(xiàn)烯烴與炔偶聯(lián)得到1 ，3 一烯 炔。本課題組在p d 、c u 催化下，實現(xiàn)了溴代烯烴與末端炔烴的偶聯(lián)，立體選 擇性保持。以二溴肉桂酸為原料制備的( 刁溴苯乙烯不需分離，可直接用于本偶 聯(lián)反應(yīng)，一鍋法得到目標產(chǎn)物( s c h e m e2 6 ) 。 q ，+ p d ( p p h 3 ) 4 c u l ，e t 3 n m v v - 7 5 s c h e m e2 6 1 2 1 7h e c k 反應(yīng) 溴代烯烴經(jīng)h e c k 反應(yīng)可便利地合成共軛二烯烴，為d i e l s - a l d e r 等反應(yīng)提供重 要的反應(yīng)前體。k a l i n i n 5 1 1 等利用h e c k 反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)過雙鍵遷移后得到具有鎮(zhèn)痛、 鎮(zhèn)咳、催眠等作用的生物堿可待因衍生物( s c h e m e2 7 ) 。 p h v b r + m e p d ( o a c ) 2 。k 2 c 0 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ d m f ，5 5 0 c ，6 0 hm e s c h e m e2 7 第1 章前言 1 2 1 8 與含0 c 活潑氫化合物的反應(yīng) 溴代烯烴可與含僅活潑氫化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。h u a n g 等在溫和條件下成 功地進行了羰基化合物0 c 活潑氫的烯烴化( s c h e m e2 8 ) 。 h 【p d ( p b u f 3 ) b r 2 l h m d s o _ t o _ l u e n e 忑。芘萬墨。g 。呂4 煬 s c h e m e2 8 h m e 胺，在合成天然產(chǎn)物和具有生物活性的物質(zhì)等方面具有重要意義。d e h l i 等例以 溴代烯烴和亞砜亞胺為原料，經(jīng)碳氮偶聯(lián)合成了乙烯基亞砜亞胺化合物，該類化 合物可作為c u 催化不對稱合成中的配體5 4 1 ( s c h e m e2 9 ) 。 匙b r + p h 品_ n h 旦塑生一p h 粵= n 、e m 今臥岬霄刊h 麗f p 謠圳三 中科院上海有機所馬大為等【5 5 】經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在催化量c u ( i ) 存在下，可將該 2 c p h n 貝 oc 呲u l , n , n - d d 裂i m e t h y l g l y c i n e - m e 0 2 p c h 飛弋t 。 1 2 2 2 碳一磷偶聯(lián) 溴代烯烴在p d 催化下，可以與磷酸鹽類衍生物偶聯(lián)，產(chǎn)物的立體構(gòu)型保持， 該方法可用于生物大分子的合成和修飾。l e r a 等【5 6 1 利用一鍋法在溫和條件下合成 了炔基磷酸酯( s c h e m e3 1 ) 。 1 2 第l 章前言 p h a 丫階p d ( a c o ) 2 , d p p f , ( m e o ) 2 p o hp h ￥一o m e b r d 醞 ，l 、，b r i尸d 、 + h + b r r - e l i m i na t i o n 1 2 3 3 碳氧偶聯(lián)閉環(huán)反應(yīng) s h e n 等例利用偕二溴烯烴合成了異香豆素及衍生物。該合成法具有步驟少、 催化劑用量小、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點( s c h e m e4 2 ) 。 b r 。p d 2 ( d b a ) 3 ，t f p ”h s n r 2 3 ；贏蕭剛 c 0 2 m e7 1 9 2 r 1 _ h 。4 - c 0 2 m e ，5 - o m e 。e t c s c h e m e4 2 o 中科院上海有機所李超忠等川采用溴代烯烴合成了含烯鍵的四元環(huán)醚化合 1 6 第1 章前言 物，實現(xiàn)了分子內(nèi)碳氧偶聯(lián)。利用順式和反式溴代烯烴都收到了較好的效果， 且立體構(gòu)型保持( s c h e m e4 3 ) 。 等等等= 泣r ，r 叫c 州為腳c l 噸3 - 洲6 7 。9 8 。k 引l q 礦1 2 3 崗n u 眨一亂 綜上所述，溴代烯烴參加的偶聯(lián)反應(yīng)是近些年研究的熱點之一。隨著對溴 代烯烴底物結(jié)構(gòu)的不斷修飾，該類反應(yīng)已在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料、天然產(chǎn)物的設(shè) 計和合成等領(lǐng)域有了長足的進展。發(fā)展高效、低毒、高選擇性、循環(huán)使用型催 化劑及配體，發(fā)現(xiàn)對環(huán)境友好的反應(yīng)條件和介質(zhì)，將極大地推動溴代烯烴在金 屬催化偶聯(lián)反應(yīng)中的廣泛應(yīng)用。 1 3 1 2 ，3 一三氮唑合成與應(yīng)用 1 ，2 ，3 三氮唑化合物是一類非常重要的化合物，其特點是在五元雜環(huán)中含有 三個氮雜原子，按其排列方式可以分為1 ，2 ，3 三氮唑和1 ，2 ，4 三氮唑。唑這類化 合物可以再分成若干個小類，如三唑、四唑等。氮雜唑類化合物在廣泛分布在自 然界中，如嘌呤、嘧啶以及許多天然產(chǎn)物中都含有三氮唑化合物【72 。，尤其1 ，2 ，3 一 三氮唑是藥物化學工作者及有機合成工作者研究的重點之一。他們在進行大量 研究后，合成出了許多結(jié)構(gòu)新穎，具有獨特生物活性的三氮唑化合物。研究表 明，1 ，2 ，3 三氮唑類化合物中的五元雜環(huán)作為藥效基團比咪唑具有更低的毒性， 由于其具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性，這類化合物不像其它胺類或偶氮類化合物那樣容 易分解。它可以耐強酸和強堿，并能在多種氧化、還原條件下保持穩(wěn)定， 因此 被廣泛應(yīng)用于有機化學，藥物化學，材料化學及生物化學等多個領(lǐng)域中。特別 在藥物化學方面，三唑環(huán)作為藥效基團呈現(xiàn)出多種生物活性，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用 為h i v - i1 7 2 。7 5 】、抗腫瘤【7 6 1 、抗真副7 7 1 、抗驚厥等藥物。 由于l ，2 ，3 三氮唑化合物很難從天然產(chǎn)物中分離提取出來，所以人工合成此 類化合物就顯得尤為重要。其中，以重氮或疊氮化合物和炔烴發(fā)生1 ，3 偶極環(huán) 加成反應(yīng)形成五元氮雜環(huán)最為常見。近年來，人們通過改變、設(shè)計催化劑和優(yōu) 化反應(yīng)條件，使這類反應(yīng)具有原料更易得、方法更簡潔高效、產(chǎn)率更高、區(qū)域 選擇性更好等特點，成為有機合成中不可缺少的高效合成方法之一。 1 7 第1 章前言 1 3 1 h u i s g e n 環(huán)加成反應(yīng) 1 ，3 偶極環(huán)加成反應(yīng)是周環(huán)反應(yīng)的一種，是一種特殊的環(huán)化反應(yīng)，是目前最 為有效、應(yīng)用最廣泛的合成l ，2 ，3 三氮唑方法。炔基作為親偶極體，而疊氮化合 物的激發(fā)態(tài)具有l(wèi) ，3 偶極結(jié)構(gòu)，作為l ，3 偶極體參加反應(yīng)。這一方法最早是由 h u i s g e n 提出的，因此又可以稱為“h u i s g e n 環(huán)加成反應(yīng)”【7 引。起初，1 ，2 ，3 三氮 唑化合物的合成一般是在沒有催化劑條件下完成的，反應(yīng)時間較長，加熱溫度 很高，區(qū)域選擇性也不好，但它為以后1 ，3 偶極環(huán)加成反應(yīng)的發(fā)展奠定了堅實 的基礎(chǔ)。 j o u r n e t 等【7 9 】利用含炔基的醛與疊氮鈉反應(yīng)，合成了多種三氮唑化合物，收 率較高。反應(yīng)在室溫就可以完成，這可能由炔基吸電子作用活化炔基官能團的 結(jié)果，反應(yīng)使用d m s o 做溶劑( s c h e m e4 4 ) 。 r h 一2 h y d r o l y s i s 話 。 ) 。扎n ，i y 之后，他們又對含炔基的酰胺類化合物與疊氮鈉的反應(yīng)做了研究，在體系 內(nèi)加入了醋酸，利用h u i s g e n 環(huán)加成反應(yīng)得到含酰胺基的三氮唑化合物8 0 1 ( s c h e m e4 5 ) 。 r c 。州：嵩繁紂r r n ( k1 羔蕭寸礦r c o n ( m e ) 2 s c h e m e4 5 k i m 等8 1 1 利用三甲基硅疊氮與炔反應(yīng)合成多種具有生物活性的化合物，反 應(yīng)需要在d m f 中長時間回流完成( s c h e m e4 6 ) 。 一氣n s 弋 d m f ，r e f l u x ，1 4 h r 2 h s c h e m e4 6 r o s e n a u 等【嘲用脂肪類疊氮化合物與炔反應(yīng)高收率地合成了三取代的 1 8 第1 章前言 1 ，2 ，3 三氮唑化合物。這種方法是合成氮上連取代基的1 ，2 ，3 三氮唑的較為常用 的方法( s c h e m e4 7 ) 。 s c h e m e4 7 m u r p h y 等嘲利用脫氧野尻霉素與芐基疊氮，在甲苯作溶劑，加熱的條件 下發(fā)生h u i s g e n 環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)后在甲醇溶劑體系內(nèi)脫除芐基和酯基，合成 了一種混合性血管新生抑$ l j 齊u ( s c h e m e4 8 ) 。 a c1 ) p h c h 2 n 3 t o l u e n e ， h e a t ，4 8 h a c2 ) m e o n a 。m e o h h 3 ) p d c ，h c i ，m e o h s c h e m e4 8 。1 o h o 、h 6 h 若分子內(nèi)同時含有疊氮基和炔基，在不會造成空間位阻的情況下就可能實 現(xiàn)分子內(nèi)的l ，3 偶極環(huán)加成反應(yīng)。d o l h e m 等【蚓利用疊氮鈉和含炔基的三氟磺酸 酯反應(yīng)，d m f 作溶劑，加熱1 2 0 0 c 反應(yīng)合成得到了雙環(huán)的三氮唑化合物，收率 較高。反應(yīng)中，疊氮鈉先置換三氟磺酸酯基生成有機疊氮化合物，接著進行分 子內(nèi)的l ，3 一偶極環(huán)加成反應(yīng)( s c h e m e4 9 ) 。 q b no b n t s o 、人人多鄉(xiāng)叢璺些31 旦堂e ! ! 至q 蘭! ! 旦b n o 赫6 b n b n d s c h e m e4 9 o b n 對甲苯磺酰疊氮作為疊氮試劑與炔反應(yīng)可合成含對甲苯磺?；膌 ，2 ，3 三 氮唑化合物。早在1 9 6 5 年，h u i s g e n 等【8 5 1 就利用苯乙炔和對甲苯磺酰疊氮反應(yīng) 實現(xiàn)了這一反應(yīng)( s c h e m e5 0 ) 。 1 9 第l 章前言 s c h e m e5 0 e 爪 w a n g 等嗍對傳統(tǒng)的h u i s g e n 環(huán)加成反應(yīng)使用的溶劑做了改變，使用水代替 有機溶劑，利用炔和有機疊氮化合物在水溶液中反應(yīng)，合成了多種1 ，2 ，3 三氮唑 、化合物，且收率都較高( s c h e m e5 1 ) 。 h 2 0 h e a t s c h e m e5 1 r 1 r “等8 7 1 以水作溶劑，室溫條件下利用炔和有機疊氮化合物發(fā)生h u i s g e n 環(huán) 加成反應(yīng)合成了d n a 分子片段三氮唑化合物，這一反應(yīng)可用于對d n a 分子的 功能化方面的研究( s c h e m e5 2 ) 。 r 卜一冰科代。堅舳 s c h e m e5 2 趟州a 固相反應(yīng)是近年來有機合成工作者及藥物合成工作者重點研究的方向之 一，它在藥物合成及篩選方面應(yīng)用及其廣泛。此類反應(yīng)的后處理簡單，多數(shù)情 況下可用過濾的方法將產(chǎn)物分離出來。h l a s t a 等1 8 8 】先將疊氮化合物連接到固相 載體上，再與炔反應(yīng)。反應(yīng)后脫除固相載體合成了二取代的1 ，2 ，3 三氮唑化合物， 反應(yīng)區(qū)域選擇性良好( s c h e m e5 3 ) 。 第1 章前言 t m s o o h + 曠n - d i a m i n e - n - 9 9 1 ，d e t e r m i n e db y1 hn m r a n a l y s i s 3 9 第3 章含疊氮基的b 鹵代苯乙烯的合成 第3 章含疊氮基的b 一鹵代苯乙烯的合成 3 1 引言 有機疊氮化合物是一類重要的藥物合成子，尤其在合成五元氮雜環(huán)三氮唑 類化合物方面用途極其廣范。有機疊氮的合成方法有多種，對于脂肪類疊氮化 合物的合成一般通過鹵代烴的親核取代反應(yīng)，而芳香類有機疊氮化合物的合成 方法多種，最常用的是桑德邁爾反應(yīng)( s a n d m e y e rr e a c t i o n ) 合成，也有人采用金屬 催化的方法合成i l l 9 1 。由于三氮唑類化合物在醫(yī)藥上應(yīng)用十分廣泛，所以有機疊 氮化合物的合成顯得非常重要。 高立體選擇性合成烯烴一直是有機合成的焦點之一，在合成具有生理活性 的天然產(chǎn)物和藥物方面具有非常重要的意義，具有順或反構(gòu)型的溴代烯烴是非 常重要的藥物中間體片段1 1 2 0 1 。 我們以硝基苯甲醛為原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)方便地合成了含疊氮基的b 溴 代苯乙烯。這類化合物中含有疊氮基和溴乙烯基兩種活性官能團，不但可以與 炔進行1 ，3 環(huán)加成反應(yīng)形成有生物活性的三氮唑，還可以在金屬