ANCA相關(guān)性血管炎的診治進(jìn)展件.pptx

ANCA相關(guān)性血管炎的診治進(jìn)展,DiagnosticandTherapeuticProgressiononANCA-associatedVasculitis,1,.,概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療,2,.,概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療,3,.,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA-associatedvasculitis，AAV）疾病范疇：,顯微鏡下血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）；肉芽腫多血管炎（Granulomatosiswithpolyangiitis,GPA）/韋格納肉芽腫（Wegenersgranulomatosis，WG）；嗜酸細(xì)胞肉芽腫多血管炎（Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）/Churg-Strauss綜合征（CSS）；單器官AVV（Single-organAAV）：如腎臟局限型AAV。,4,.,發(fā)病情況：,歐洲：發(fā)病率21.8/百萬(wàn)；平均發(fā)病年齡60.5歲；GPA（66%）MPACSS。日本：發(fā)病率22.6/百萬(wàn)；平均發(fā)病年齡69.7歲；MPA（83%）GPACSS。,NtatsakiE,etal.RheumDisClinNorthAm.2010;36:44761.FujimotoS,etal.Rheumatology.2011;50:191620.,5,.,中國(guó)：發(fā)病率?平均發(fā)病年齡：56.1歲（北醫(yī)）；62.6歲（我院）；MPA（79.1%）GPACSS（北醫(yī)）；MPA（81.4%）GPACSS（我院）。,ChenM,etal.PostgradMedJ.2005;81:7237.,6,.,（1-7月）,安醫(yī)大一附院收治新診AAV患者情況,AAV屬少見(jiàn)??？自然死亡率：平均生存期5個(gè)月，1年內(nèi)死亡82%，2年內(nèi)死亡率90%。,WaltonEW，etal.BrMedJ.1958;2:2659.,7,概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療,8,.,1931年Klinger首次報(bào)道，其后Wegener對(duì)該病進(jìn)行了詳細(xì)的描述：1954年Godman和Churg描述該病的三聯(lián)征：,GPA,系統(tǒng)性壞死性血管炎；呼吸道壞死性炎癥；壞死性腎小球腎炎。,命名為Wegenersgranulomatosis（WG）。,9,1951年Churg和Strauss首次報(bào)道13例患者臨床表現(xiàn)有：,EGPA,哮喘；嗜酸細(xì)胞增多；肉芽腫性炎癥；壞死性系統(tǒng)血管炎；壞死性腎小球腎炎。,命名為Churg-StraussSyndrome(CSS)。,10,1982年Davies首次報(bào)道在寡免疫性壞死性腎小球腎炎和小血管炎患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)；1985年，vanderWoude等報(bào)道ANCA是WG診斷和治療的有用指標(biāo)，ANCA才引起人們的興趣；隨后研究發(fā)現(xiàn)，ANCA與WG、CSS及MPA密切相關(guān)。,ANCA,11,曾長(zhǎng)期被歸屬于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎；現(xiàn)認(rèn)為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎不侵犯毛細(xì)血管、小靜脈和微動(dòng)脈等小血管；且Savage等于1987年又發(fā)現(xiàn)本病與ANCA相關(guān)；1994年ChapelHillConsensusConference（CHCC）視本病為一新的小血管炎，并確定了其病名和定義。,MPA,12,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.1994;37:18792.,1994年ChapelHillConsensusConference（CHCC）關(guān)于小血管炎的分類命名：,首次引入“MPA”，沒(méi)有使用“AAV”。,小血管炎：Wegener肉芽腫（WG）；Churg-Strauss綜合征CSS）；顯微鏡下多血管（多動(dòng)脈）炎（MPA）；Henoch-Schonlein紫癜。,13,.,1994年血管炎分類命名圖示,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.1994;37:18792.,14,臨床研究限于因果關(guān)系（ANCA致病性）推斷；,更多的研究支持ANCA是AVV致病抗體,MPO-ANCA陽(yáng)性孕婦，新生兒出現(xiàn)AAV的臨床表現(xiàn)：腎小球腎炎和肺出血。,SchliebenDJ,etal.AmJKidneyDis,2005,45:758-61,個(gè)案報(bào)道：MPO-ACNA致病性可能：,15,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)ANCA的致病性：,鼠MPO免疫M(jìn)POknockout(Mpo-/-)鼠；獲得MPO-IgG，免疫Rag2(-/-)鼠（無(wú)B和T細(xì)胞）；Rag2(-/-)鼠發(fā)病寡免疫復(fù)合物壞死性新月體腎小球腎炎。,XiaoH等研究：,提示：無(wú)需T、B細(xì)胞，MPO-ANCA導(dǎo)致AAV發(fā)病ANCA為致病抗體。,XiaoH,etal.JClinInvest.2002;110:955963.,16,細(xì)菌脂多糖（PLS）加重MPO-IgG誘導(dǎo)鼠的腎小球壞死和新月體形成；加重作用被抗TNF-alpha治療減輕（但不能阻止）。,HuugenD等研究：,提示：感染可能促發(fā)加重ANCA導(dǎo)致的AAV，Anti-TNF-alpha潛在治療作用。,HuugenD,etal.AmJPathol,2005;167:4758.,17,經(jīng)人MPO免疫WKY鼠，產(chǎn)生與鼠MPO交叉免疫的MPO-ANCA，誘導(dǎo)鼠AVV發(fā)病。相同的處理作用于Lewis鼠、WistarFurth鼠或BrownNorway鼠，未能誘導(dǎo)發(fā)病。,LittleMA等研究：,提示：人MPO免疫鼠誘發(fā)AAV發(fā)病，且ANCA誘導(dǎo)發(fā)病需要遺傳背景。,LittleMA,etal.Blood，2005;106:20502058.LittleMA,etal.AmJPathol，2009;174:12121220.,18,人MPO的aa447-459表位多肽免疫DR2Tg鼠，誘導(dǎo)抗MPO-ANCA；獲得的MPO-ANCA免疫DR2Tg鼠，導(dǎo)致AAV發(fā)病。,Roth等研究：,提示：針對(duì)人MPO部分表位的ANCA，導(dǎo)致AAV發(fā)病。,RothAJetal.JClinInvest,2013;123:177383.,19,AVV患者與健康人MPO-ANCA識(shí)別的表位不同；臨床損害可能與不同表位的ANCA存在有關(guān)；部分AVV患者體內(nèi)ANCA檢測(cè)陰性是患者銅藍(lán)蛋白裂解產(chǎn)物與表位結(jié)合導(dǎo)致。,Roth等研究：,提示：ANCA的表位特異性決定致病性，ANCA檢測(cè)陰性的可能為抗原表位被封閉。,RothAJetal.JClinInvest,2013;123:177383.,20,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,2012年修訂的分類命名：首次使用“AAV”：,小血管炎（SVV）:,免疫復(fù)合物SVV：,ANCA相關(guān)性血管炎:,MPA；EGPA（CSS）；GPA（WG）.,抗GBM病,21,.,2012年血管炎分類命名圖示,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,22,1994年血管炎分類命名圖示,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.1994;37:18792.,23,PR3-ANCA;MPO-ANCA;ANCA-陰性。,如纖維素樣壞死、寡免疫腎小球腎炎、壞死性肉芽腫。對(duì)血ANCA檢測(cè)陰性者，病理檢查更顯重要。,2012年修訂命名分類建議：,組織活檢病理診斷仍是金標(biāo)準(zhǔn)：,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,24,均主要累及小血管（小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈）；壞死性血管炎；炎癥局部少或無(wú)免疫復(fù)合物沉積；與ANCA相關(guān)；對(duì)相同的治療方案有效。,AAV的共同特點(diǎn),25,GPA：60-90%ANCA陽(yáng)性，其中，90%為PR3-ANCA，10%MPO-ANCA；MPA：75%MPO-ANCA陽(yáng)性;EGPA：50%MPO-ANCA陽(yáng)性。,26,概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療,27,.,AVV漏診率高：,首發(fā)癥狀A(yù)NCA檢查時(shí)間：10.8415.23月;1個(gè)月內(nèi)確診者9.9%（我院）。,高漏診率原因：,臨床表現(xiàn)缺少特異性；醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不夠；ANCA檢查開(kāi)展受限；獲得病理診斷證據(jù)受限。,28,.,AAV患者在我院首次診治的科室分布,29,1990年GPA（WG）分類標(biāo)準(zhǔn)（ACR）：,鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物；胸片示結(jié)節(jié)、固定性浸潤(rùn)或空洞；尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP）或RBC管型；活檢動(dòng)脈壁、動(dòng)脈周?chē)蜓芡馊庋磕[性炎癥。,PR3-ANCA?,符合2/4項(xiàng)可診斷GPA.,敏感性：88.2%；特異性：92.0%,LeavittRY,etal.ArthritisRheum1990;33:11017.,30,.,1990年EGPA（CSS）分類標(biāo)準(zhǔn)（ACR）：,哮喘史；周?chē)人崃＜?xì)胞10%；單神經(jīng)炎、多發(fā)性單神經(jīng)炎；游走性或一過(guò)性肺浸潤(rùn)；副鼻竇炎；病理：血管壁及血管壁外嗜酸新粒細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至肉芽腫形成。,MPO-ANCA?,符合4/6項(xiàng)可診斷EGPA.,敏感性：85.0%；特異性：99.7%,MasiAT,etal.ArthritisRheum1990;33:1094100,31,.,1990年MPA分類標(biāo)準(zhǔn)?,32,.,CHCC2012的GPA（WG）定義：,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,壞死性肉芽腫炎癥，通常累及上、下呼吸道；壞死性血管炎主要累及小至中等血管（如：毛細(xì)血管、小靜脈、小動(dòng)脈、微動(dòng)脈和靜脈）；壞死性腎小球腎炎常見(jiàn)；與ANCA相關(guān)。,33,.,CHCC2012的EGPA（CSS）定義：,富含嗜酸性粒細(xì)胞的壞死性肉芽腫，常累及呼吸道；主要累及中和小血管的壞死性肉芽腫；與哮喘及嗜酸粒細(xì)胞增多癥相關(guān)；腎小球腎炎時(shí)ANCA陽(yáng)性率更常見(jiàn)。,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,34,.,2012年CHCC的MPA定義：,壞死性血管炎，少或無(wú)免疫沉積；主要累及毛細(xì)血管，微動(dòng)脈、微靜脈；壞死性血管炎可累及小或中等大小動(dòng)脈；壞死性腎小球腎炎很常見(jiàn)；肺毛細(xì)血管炎常累及；無(wú)肉芽腫性炎癥；與ANCA相關(guān)。,JennetteJC,etal.ArthritisRheum.2013;65:111.,35,.,WattsR,etal.AnnRheumDis.2007;66:2227.,WattsR等建議診斷路線圖（1）：,36,.,WattsR,etal.AnnRheumDis.2007;66:2227.,WattsR等建議診斷路線圖（2）：,37,.,WattsR,etal.AnnRheumDis.2007;66:2227.,GPA的替代標(biāo)志（Wegenerssurrogatemarkers）：,血性鼻分泌物和結(jié)痂1個(gè)月，或鼻潰瘍；慢性鼻竇炎、中耳炎或乳突炎3月；眶后腫塊或炎癥（假性腫瘤）；聲門(mén)下狹窄；鞍鼻/鼻竇破壞。,下呼吸道：,X線示固定肺浸潤(rùn)、結(jié)節(jié)、空洞持續(xù)1月；支氣管狹窄。,上呼吸道：,38,.,概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療,39,.,AVV的治療,誘導(dǎo)緩解；維持緩解；復(fù)發(fā)治療。,40,.,誘導(dǎo)緩解,目的：迅速控制病情至盡可能完全緩解；根據(jù)患者的病情，選擇維持緩解方案；如何判斷病情的輕重？,伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分（BVAS）；歐洲血管炎研究組（EUVAS）的AVV病情分類；,41,.,BVAS分9大類，最高分63分，25分考慮高度活動(dòng)，但積分高低不一定與病情危急一致。,伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分（Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS）,全身非特異性表現(xiàn)（3）；皮膚（6）；粘膜（6）；耳鼻喉（6）；肺（6）；,心血管（6）；胃腸道（9）；腎臟（12）；神經(jīng)系統(tǒng)（9）.,LuqmaniRA,etal.QJMed.1994;87:67178.,42,.,EUVAS病情分類針對(duì)AVV，強(qiáng)調(diào)病情危重程度，未強(qiáng)調(diào)病情活動(dòng)程度。,歐洲血管炎研究組的AVV病情分類EuropeanVasculitisStudy(EUVAS)diseasecategorisationofanti-neutrophiliccytoplasmicantibodies(ANCA)-associatedvasculitis,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,43,.,誘導(dǎo)緩解治療方案,方案1-首選治療方案：,糖皮質(zhì)激素：（強(qiáng)的松）：1mg/kgd4-6周，3個(gè)月減至15mg/d。（危重者開(kāi)始：甲強(qiáng)龍1.0/d3d）。,環(huán)磷酰胺（CTX）：靜脈：15mg/kg(max1.2g)/2周口服：2mg/kg/day(max0.2/day),+,美羅華（RTX）：375mg/m2周4,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.GuerryMJ,etal.Rheumatology(Oxford),2012;51:634-43.,+,44,.,根據(jù)年齡減少口服CTX劑量：,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,根據(jù)腎功能和年齡減少靜脈CTX劑量,年齡60歲：口服CTX劑量減少25%；年齡70歲：口服CTX劑量減少50%。,45,.,deGrootK,etal.AnnInternMed.2009;150:670-80.HarperL,etal.AnnRheumDis2012;71:955-60.,CYCLOPS結(jié)果：pulsevsOral,9個(gè)月時(shí)緩解率無(wú)差別：78.7%vs88.1%；口服防止復(fù)發(fā)更有效；口服累及劑量大；不良反應(yīng)發(fā)生率、ESRD、死亡率、血管炎損傷指數(shù)等均無(wú)差別。,46,.,誘導(dǎo)緩解治療方案,方案2-無(wú)器官或生命威脅的輕癥AAV：,甲氨蝶呤（MTX，口服或靜脈）：15mg/周開(kāi)始，1-2月內(nèi)逐漸增加至20-25mg/周維持。,+,糖皮質(zhì)激素（同方案1）,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,47,.,MTX對(duì)病情重、肺累及者誘導(dǎo)緩解需時(shí)間長(zhǎng)。,DeGrootK,etal.ArthritisRheum.2005;52:24619.,MTX不宜誘導(dǎo)重癥AAV緩解。療程宜長(zhǎng)于12個(gè)月。,48,.,JayneDR,etal.JAmSocNephrol.2007;18:21808.WalshM,etal.KidneyInt.2013;84:397402.,血漿置換治療：,Jayne等隨機(jī)對(duì)照研究：口服CTX+激素為背景治療，血漿置換與大劑量甲強(qiáng)龍沖擊比較，血漿置換可提高嚴(yán)重腎病患者（血肌酐500umol/L）的生存率。（此療法2009年被EULAR推薦）。,但MEPEX研究：長(zhǎng)期隨訪(平均3.5年)，ESRD及死亡發(fā)生率2組間并無(wú)顯著差異。,血漿置換延遲而非阻止ESRD的發(fā)生。,49,.,維持緩解治療方案,糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松）:10mg/d,硫唑嘌呤(2mg/kgd),+,甲氨蝶呤(20-25mg/周),+,來(lái)氟米特(20-30mg/d),+,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.HiemstraTF,etal.JAMA2010;304:2381-8.,嗎替麥考酚酯(2.0/d)？,+,之后，來(lái)自EUVAS的對(duì)照試驗(yàn)(IMPROVE)：?jiǎn)崽纣溈挤吁ゾS持治療的復(fù)發(fā)率高于AZA（55%vs38%），且不良反應(yīng)更多見(jiàn)。,50,.,51,BSR推薦來(lái)氟米特治療小血管炎：來(lái)氟米特2030mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，適用于前二者療效不佳或不能耐受的AAV維持期治療。,MetzlerC,etal.Rheumatology2007;46:1087-91.LapraikC,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46:16156.,52,維持緩解治療的時(shí)間：,EULAR：18個(gè)月；BSR(BritishSocietyforRheumatology):24個(gè)月。,HolleJUetal.AnnRheumDis2010;69:1934-9.PagnouxC,etal.JRheumatol.2011;38:475-8.MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.LapraikC,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46:16156.,停止治療早與病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。,PGA患者可服用SMZCO，每天一片，對(duì)維持緩解和防止復(fù)發(fā)有益，但不能替代免疫抑制劑治療。,53,.,難治、復(fù)發(fā)、持續(xù)病情活動(dòng)的AAV治療,靜脈丙種球蛋白（IVIG）：2g/kgd5d；15-脫氧精胍菌素：0.5mg/kg/day至WBC3000/ml，停藥待WBC正常后重復(fù)治療6次；嗎替麥考酚酯：2g/天；生物制劑（見(jiàn)后）；復(fù)發(fā)患者可重新開(kāi)始原來(lái)有效方案的治療。,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2009;68:3107.,54,.,生物制劑在AAV治療中的應(yīng)用,美羅華（Rituximab，RTX）;阿侖珠單抗（Alemtuzumab）;英夫利昔單抗（Infliximab）;依那西普（Etanercept）;阿達(dá)木單抗（Adalimumab）;美泊利單抗（Mepolizumab）.,55,.,RTX誘導(dǎo)緩解療效與口服CTX無(wú)差別；RTX對(duì)復(fù)發(fā)患者的療效優(yōu)于CTX（67%vs52%，p=0.01）。,StoneJH,etal.NEnglJMed2010;363:221-32.,RAVE（RituximabinANCA-AssociatedVasculitis）trial：,RTX(375mg/m2周4)vs口服CTX（2mg/kgd）,56,.,JonesRB,etal.NEnglJMed2010;363:211-20.,RITUXVAS(RituximabversuscyclophosphamideinANCAassociatedvasculitis)trial：,RTX(375mg/m2周4+靜脈CTX2)vs靜脈CTX3-6個(gè)月后續(xù)AZP,57,.,GuerryMJ,etal.Rheumatology2012;51:634-43.,BSR最新推薦：,RTX用于替代CTX治療新發(fā)AAV（特別是使用CTX有顧慮者）；RTX用于復(fù)發(fā)或難治AAV治療；RTX用于兒童難治性AAV治療。RTX的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)未知。,58,.,抗-CD52單抗，清除T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞；Walsh等非對(duì)照試驗(yàn)治療71例復(fù)發(fā)或難治AAV，85%緩解，60%患者平均9.2個(gè)月復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)常見(jiàn)。,WalshM,etal.AnnRheumDis.2008;67:13227.,阿侖珠單抗（Alemtuzumab）,59,.,Mukhtyar等治療難治性AAV，有效率81%，復(fù)發(fā)率至少12%;Morgan等在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，與血漿置換比較，結(jié)果2組無(wú)顯著差異。,MukhtyarC,etal.AnnRheumDis.2005;64(Suppl4):316.MorganMD,etal.NephronClinPract.2011;117(2):8997.,英夫利昔單抗（Infliximab）,目前用于難治性AAV的治療。,60,.,StoneJH等治療病情持續(xù)活動(dòng)或急性復(fù)發(fā)的GPA，提高BVAS有效，復(fù)發(fā)常見(jiàn);WegenersGranulomatosisEtanerceptTrial(WGET)：標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑比較，2組療