醫(yī)學(xué)免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)ppt課件.ppt

（ComplementSystem）,第五章補(bǔ)體系統(tǒng),1,第一節(jié)補(bǔ)體概述,一、補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)（1894年，Bordet）霍亂弧菌+新鮮免疫血清細(xì)菌先凝集后溶解霍亂弧菌+新鮮免疫血清細(xì)菌只凝集(56C,30min)細(xì)菌又溶解,+新鮮普通血清,2,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的溶菌現(xiàn)象后又發(fā)現(xiàn)其溶細(xì)胞現(xiàn)象，提出早期補(bǔ)體概念，認(rèn)為補(bǔ)體為單一組分，可被抗原抗體形成的復(fù)合物激活，出現(xiàn)溶菌和溶細(xì)胞現(xiàn)象（即經(jīng)典激活途徑）60年代后證實(shí)補(bǔ)體由多種成分組成70年代發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的旁路激活途徑近年發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的MBL激活途徑,3,補(bǔ)體（complement，C）的概念是存在于血清、組織液、細(xì)胞膜表面的一組具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)?；罨缶哂姓{(diào)理吞噬、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、清除免疫復(fù)合物等功能。包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故又被稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。,4,二、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成按生物學(xué)功能分三類:1、補(bǔ)體固有成分:參與補(bǔ)體激活的蛋白質(zhì)經(jīng)典激活途徑：C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL激活途徑：MBL、絲氨酸蛋白酶；旁路激活途徑：B因子、D因子、P因子；共同末端通路：C3、C5-C9。,5,2、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：C1抑制物、I因子、C4結(jié)合蛋白、H因子、S蛋白等。3、補(bǔ)體受體(CR):CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。,6,三、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名1、固有成分：按發(fā)現(xiàn)先后：C1(q、r、s)、C2-C9；旁路成分（英文大寫(xiě)字母）：如B因子、D因子、P因子、H因子；,7,2、調(diào)節(jié)蛋白（多以其功能命名）：如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等；3、裂解片段：如C3a、C3b4、滅活片段：如iC3b,8,四、補(bǔ)體的理化性質(zhì)均為糖蛋白占血清總蛋白5%-6%血清中含量相對(duì)穩(wěn)定(有變化可示疾病)；各組分含量不一(C3最高，D因子最低）；分子量不一(C4bp最大，D因子最小),9,極不穩(wěn)定：對(duì)溫度（56C，30min失活）、酸堿、Ca、Mg離子、震蕩等敏感；活化后才具有酶活性。,10,五、補(bǔ)體的代謝1、來(lái)源：多種細(xì)胞合成肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生補(bǔ)體的主要細(xì)胞。2、補(bǔ)體生物合成的調(diào)節(jié)1)基因表達(dá)存在組織特異性；2)多種因素調(diào)節(jié)3、補(bǔ)體的分解代謝代謝率極快，每天約有一半被更新,11,第二節(jié)補(bǔ)體激活途徑,補(bǔ)體活化的特點(diǎn):1、激活后才具有酶活性2、嚴(yán)格的級(jí)聯(lián)反應(yīng)3、生物放大效應(yīng),12,4、可通過(guò)三條激活途徑發(fā)揮生理或病理效應(yīng)經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑5、在進(jìn)化和抗感染中，出現(xiàn)或發(fā)揮作用的順序:旁路途徑MBL途徑經(jīng)典途徑,13,一、經(jīng)典激活途徑,激活物、參與組分與激活條件1、激活物：Ag-Ab復(fù)合物(immunecomplex，IC)2、參與的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9,14,3、激活條件：抗體參與：IgM、IgG1、2、3一個(gè)C1q須同時(shí)結(jié)合二個(gè)以上Ig的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)才可被激活。IgM：1個(gè)；IgG2個(gè)(以上)僅Ag-Ab的IC才可激活補(bǔ)體,15,Ag+AbAg-AbC1qC1rC1s(C1酯酶）,1.識(shí)別階段,（二）激活過(guò)程,16,C1的結(jié)構(gòu),17,經(jīng)典途徑識(shí)別階段,18,2.活化階段:C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成,C4b2aC3轉(zhuǎn)化酶,C4b2a3bC5轉(zhuǎn)化酶,C4b2aC3轉(zhuǎn)化酶,C4b2a3bC5轉(zhuǎn)化酶,C4b2aC3轉(zhuǎn)化酶,C4b2a3bC5轉(zhuǎn)化酶,19,活化階段,C4aC3aC4C4bC3C3bC1SC4b2aC2C2aC2b,C4b2a3b,（C3轉(zhuǎn)化酶）,（C5轉(zhuǎn)化酶）,20,3、膜攻擊階段(共同末端效應(yīng)）,C5aC6C7C8C9n(n=12-15)C5C5bC5b6789n(MAC)C4b2a3b,（C5轉(zhuǎn)化酶）,攻膜復(fù)合體（MAC）形成,細(xì)胞裂解,21,22,MAC的效應(yīng)機(jī)制:,1、胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解；2、致死量鈣離子被動(dòng)向胞內(nèi)彌散，細(xì)胞死亡。,23,二、補(bǔ)體活化的旁路途徑,不經(jīng)C1、C4、C2途徑，而由C3、B因子、D因子參與的激活過(guò)程。,24,（一）激活物及參與的成分激活物：某些細(xì)菌、內(nèi)毒素（LPS）、酵母多糖、葡聚糖，凝聚的IgA、IgG4及其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞。激活物作用：為補(bǔ)體激活提供保護(hù)性環(huán)境和接觸表面。參與成分：B、D、P因子、C3、C5C9,25,激活過(guò)程1、生理準(zhǔn)備：正常情況下C3微量水解的C3b迅速被滅活，濃度極低，卻提供激活的物質(zhì)準(zhǔn)備。2、正式激活：病原體提供級(jí)聯(lián)反應(yīng)場(chǎng)所病原體表面缺乏滅活蛋白,C3bC3bBb,26,C3spontaneoushydrolysis,Thealternativepathwayofcomplementactivation.,C3bBbC3轉(zhuǎn)化酶,C3bBb3b或C3bnBbC5轉(zhuǎn)化酶,27,28,旁路途徑激活與調(diào)節(jié)的特點(diǎn):旁路途徑可以識(shí)別自己與非己自身細(xì)胞表面分布調(diào)節(jié)蛋白終止級(jí)聯(lián)反應(yīng)病原體的表面缺乏調(diào)節(jié)蛋白激活旁路途徑旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制C3b正反饋,29,三、凝集素途徑（MBL途徑）,激活物與參與成分1、激活物：病原體表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖2、參與的固有成分:甘露糖結(jié)合凝集素(MBL),IL-1,IL-6,TNF-,M、PMN,MBL,C反應(yīng)蛋白,急性期蛋白,微生物感染,MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP）,C2-C9,C反應(yīng)蛋白可直接激活C1q,30,激活過(guò)程MBL+病原體甘露糖殘基MASPMASP2具有C1S相同的生物學(xué)活性，故后過(guò)程與經(jīng)典途徑的相同。MASP1直接裂解C3,31,C1q,32,C1s,MBL,C1,C1q(rs)2,MASP：MBL-associatedserineprotease(similartoC1randC1s).,33,34,35,三條補(bǔ)體激活途徑的比較區(qū)別點(diǎn)經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑激活物抗原抗體復(fù)合物病原體表面的細(xì)菌、真菌或特殊糖結(jié)構(gòu)病毒感染細(xì)胞等參與的補(bǔ)體成分C1C9C2C9、絲氨酸C3、C5C9蛋白酶、MBLB因子、D因子C3轉(zhuǎn)化酶C4b2aC4b2a/C3bBbC3bBbC5轉(zhuǎn)化酶C4b2a3bC4b2a3b/C3bBb3bC3bBb3b作用適應(yīng)性體液固有免疫固有免疫免疫的效應(yīng)階段意義參與感染后期或早期抗感染早期抗感染二次感染的防御,36,第3節(jié)補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)（了解）,機(jī)體對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)活化存在著精細(xì)的調(diào)控機(jī)制，主要包括：控制補(bǔ)體活化的啟動(dòng)；補(bǔ)體活性片段發(fā)生自發(fā)性衰變；血漿和細(xì)胞膜表面存在多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)控制級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程中酶活性和MAC組裝等關(guān)鍵步驟而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。,37,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及其功能,38,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用：1、C1INH：阻止C1q結(jié)合C1r、C1s（-）C1酯酶2、C4bp：阻止C4b與C2結(jié)合（-）C4b2a3、I因子：裂解C3b與C4b,C3b/C4b滅活因子,4、H因子：促進(jìn)I因子裂解C3b、C4b,C3b/C4b滅活促進(jìn)因子,5、P因子：穩(wěn)定C3bBb,正反饋6、C8bp：干擾C8與C9結(jié)合，阻止MAC形成,7、DAF：衰變加速因子，促進(jìn)C3bBb或C4b2a的解離,8、MCP：膜輔蛋白，促進(jìn)I因子裂解C3b,39,第四節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)意義,(一)補(bǔ)體的生物學(xué)功能,1.細(xì)胞毒作用,40,細(xì)胞毒作用的意義MAC可導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解，參與免疫防御，抗菌、抗其他致病微生物和寄生蟲(chóng)。某些病理情況下，補(bǔ)體系統(tǒng)可引起宿主細(xì)胞溶解，導(dǎo)致組織損傷與疾病。,41,2.調(diào)理作用(opsonization):C3b、C4b、iC3b可與中性粒細(xì)胞（PMN）和M表面的相應(yīng)受體結(jié)合：CR1（C3bR/C4bR，CD35）、CR3（iC3bR、Mac-1，CD11b/CD18）、CR4（iC3bR，CD11c/CD18），促進(jìn)PMN和M對(duì)IC和Ag的吞噬清除。這種調(diào)理作用是機(jī)體抵御全身性細(xì)菌或真菌感染的主要防御機(jī)制。,42,43,3.炎癥介質(zhì)作用,C3a和C5a被稱為過(guò)敏毒素，它們可與肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞表面C3aR和C5aR結(jié)合，觸發(fā)靶細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺和其他血管活性介質(zhì)，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)；C5a對(duì)中性粒細(xì)胞等有很強(qiáng)趨化活性，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)黏附分子，刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng),44,4.清除免疫復(fù)合物：IC借助C3b吸附帶有CR1的紅細(xì)胞、血小板等，最終被巨噬細(xì)胞等清除，異常時(shí)導(dǎo)致型超敏反應(yīng)，如SLE、急性腎小球腎炎。,45,（二）補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義1機(jī)體抗感染防御的主要機(jī)制2參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（學(xué)習(xí)免疫免疫應(yīng)答章節(jié)后再自學(xué)）補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用可促進(jìn)APC攝取抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性IR；可介BCR與CR2/CD19/CD81復(fù)合物交聯(lián)，促進(jìn)B細(xì)胞活化；濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC）表面的CR1和CR2可將IC固定其上，從而誘導(dǎo)和維持記憶性B細(xì)胞。,3補(bǔ)體系統(tǒng)與血液中其他級(jí)聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)的相互作用：補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)存在密切關(guān)系，四個(gè)系統(tǒng)的伴行活化具有重要病理生理意義。,46,第五節(jié)補(bǔ)體與疾病的關(guān)系（自學(xué)）,(一)遺傳性補(bǔ)體缺損相關(guān)疾病對(duì)病原體易感，易患自身免疫性疾?。ǘ┭a(bǔ)體與感染性疾病EB病毒以CR2為受體麻疹病毒以MCP為受體（三）補(bǔ)體與炎癥性疾病,47,小結(jié),1.補(bǔ)體系統(tǒng)的概念及其組成。2.比較補(bǔ)體三條激活途徑的異同。3.補(bǔ)體系統(tǒng)具有哪些生物學(xué)作用?4.試述補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)機(jī)制。,48,1具有調(diào)理作用的補(bǔ)體活性片段是AC3b和C4bBC2b和C4bCC3b和C5bDC3a和C3bEC3a和C5a,2既有趨化作用又可激發(fā)肥大細(xì)胞釋放組胺的補(bǔ)體裂解產(chǎn)物是AC3bBC4bCC4aDC2aEC5a,3能協(xié)助清除免疫復(fù)合物的補(bǔ)體裂解片段是：AC3aBC3bCC5aDiC3bEC3d,49,4C1q能與哪些Ig的Fc段結(jié)合（）AIgG1、IgG2、IgG3、IgMBIgG1、IgG2、IgG3、IgACIgG1、IgG2、IgD、IgMDIgG2、IgG3、IgG4、IgMEIgG、IgA、IgM、IgG4,5補(bǔ)體系統(tǒng)的組成包括：A參與經(jīng)典途徑的C1-C9B參與旁路途徑的B、D、P因子C參與MBL途徑的MBL、絲氨酸蛋白酶、C反應(yīng)蛋白D補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白I因子、H因子、C4bp等ECR1、CR2