（化學工程專業(yè)論文）間烷氧基苯硫酚系化合物的工業(yè)化新技術研究.pdf

浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 摘要 本論文研究了以新型醫(yī)藥中間體一一間甲氧基苯硫酚 為典型產品的間烷氧基苯硫酚系化合物的合成工藝及工業(yè) 化流程。 在綜合分析各合成工藝路線和原理的基礎上， 對由 間二硝基苯與甲醇鈉經(jīng)親核取代、 還原等反應制得間氨基苯 甲醚，間氨基苯甲醚再經(jīng)重氮化、酷化、水解等反應制得間 甲氧基苯硫酚的新合成工藝路線做了合成原理分析和合成 實驗研究; 對精餾、 氧化還原反應等對間氨基苯甲醚和間甲 氧基苯硫酚的分離和提純方法做了實驗研究和評估;用紅 外、 質譜、 核磁等有機光波譜手段對合成的間氨基苯甲 醚和 間甲氧基苯硫酚的結構進行了鑒定和表征; 研究了產品和中 間體的氣相色譜含量測定方法。 論文通過合成實驗探索及合成工藝參數(shù)的正交優(yōu)化實 驗評估， 優(yōu)化完善了新合成工藝、 選取了較適合工業(yè)化開發(fā) 的合成工藝參數(shù)組合， 同時對新合成工藝做了工業(yè)化中試放 大設計和試驗， 實現(xiàn)了產品間甲氧基苯硫酚新合成工藝的工 業(yè)化。 新合成工藝中親核取代、還原、 重氮化等反應的收率 分別達6 8 .3 %, 9 9 %, 5 2 .4 %，產品總收率達 3 5 . 7%。產品 成本降2 0 % 左右。 新工藝具有工藝先進、 操作簡單、 技術經(jīng) 濟指標優(yōu)等特點。 論文研究和探討了對間烷氧基苯硫酚系產品的工程化 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 開發(fā)原理和流程組織原則等， 為間烷氧基苯硫酚系化合物的 工業(yè)化合成新工藝開發(fā)提供了理論依據(jù)和可行的工藝參數(shù) 組合。 關鍵詞: 間烷氧基苯硫酚， 間甲 氧基苯硫酚， 間氨基苯甲 醚， 還原反應，重氮化反應，酉 旨 化反應，水解反應， 合成工藝，參數(shù)優(yōu)化 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 003碩 士 學 位 論 文 the s tudy on the novel p roces s f or p rep arati on of m - alkoxyl thi op henol com pounds abs tract b a s e d o n t h e a n a ly s i s o f b i b l io g r a p h e r a n d e v a l u a t i o n o f t h e p r in c i p l e s o f d i f f e r e n t p r o c e s s e s , t h e n o v e l p r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f m - a l k o x y l t h i o p h e n l o c o m p o u n d s , e s p e c i a l l y m - m e t h o x y t h i o p h e n o l , a n e w p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e w a s s t u d i e d i n t h i s p a p e r . t h e p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e , m - m e t h o x y t h i o p h e n o l , w a s p r e p a r e d b y d i a z o t i z a t i o n , e s t e r i f i c a t i o n , 場d r o l y z a t i o n o f 3 - m e t h o x y a n i l i n e w h i c h w a s s y n t h e s i z e d b y t h e r e a c t i o n o f 1 ,3 - d i n i t r o b e n z e n e a n d s o d i u m m e t h o x i d e . 3 - m e t h o x y a n i l in e a n d m - m e t h o x y t h i o p h e n o l w a s i s o l a t e d a n d p u r i fi e d t h r o u g h t h e m e t h o d s o f d i s t i l l a t i o n , o x i d a t i o n a n d r e d u c in g r e s p e c t i v e l y . t h e c h e m i c a l s t r u c t u r e s o f t h e i n t e r m e d i a t e a n d t h e p r o d u c t w e r e i d e n t i f i e d a n d c o n f i r m e d飾 i r , n mr , ms . f u r th e r m o r e t h e m e t h o d o f a n a ly s i s w a s s t u d i e d a n d t h e p u r i t y o f t h e p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d 勿g c . t h e n o v e l p r o c e s s w a s e v a l u a t e d . t h e p r o c e s s p a r a m e t e r s w e r e s e l e c t e d妙 o p t i m i u m e x p e r i m e n t a l o r p i l o t t e s t s . t h e i n d u s t r i a l p r o c e s s w a s d e s i g n e d a n d t h e n e w p r o c e s s f o r p r e p a r a t i o n o f m - m e t h o x y t h i o p h e n o l w a s b r o u g h t a b o u t i n d u s t r i a l i z a t i o n . t h e y i e l d o f t h e m - m e t h o x y t h i o p h e n o l - m - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 w a s 3 5 .7 % a n d t h e y i e l d s o f t h e m a i n r e a c t i o n s s u c h a s s u b s t a n t a t i v e , r e d u c i n g a n d d i a z o t i z a t i o n w e r e 6 8 .3 % , 9 9 % , 5 2 .4 % r e s p e c t i v e l y . t h e n o v e l p r o c e s s i s c h a r a c t e r i s t i c o f s i m p l i c i t y , l o w c o s t a n d p r a c t i c a b l e i n i n d u s t ry . i t p r o v i d e s t h e t h e o r e t i c a l b a s i s a n d t h e f e a s i b l e p r o c e s s p a r a m e t e r s f o r t h e i n d u s t r i a l i z a t i o n o f m - a l k o x y l t h i o p h e n l o c o m p o u n d s . k e y wo r d s : m - a l k o x y l t h i o p h e n o l , m - m e t h o x y t h i o p h e n o l , 3 - m e t h o x y a n i l i n e , d i a z o t i z a t i o n , d i a z o t i z a t i o n , e s t e r i f i c a t i o n -1 v- 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 第一章前言 我國已逐步進入老齡化社會，與之相關的老齡人疾病的發(fā)生率大幅度 增加， 其中骨質疏松是老齡人常見病， 在我國約有7 0 0 0 萬患者。由于骨質 疏松，容易造成骨折和引發(fā)其他疾病，嚴重危害著老齡人的健康，因此防 治骨質疏松是提高老齡人健康的一項重要內容。防治骨質疏松的重要途徑 之一是服用防治骨質疏松藥物。 本論文研究的間烷氧基苯硫酚是合成防治骨質疏松新藥的重要中間 體，因此本項目的實施對開發(fā)我國防治骨質疏松新藥，減少我國骨質疏松 患者，提高我國老齡人健康有著重要的社會意義。 間 烷氧基苯硫酚具有極強的出口創(chuàng)匯能力，其中美國l i l l y公司新 開發(fā)的用于預防和治療骨質疏松的新藥e v i s t a ，就是以本項目間甲氧基苯 硫酚為中間體。 另外，國外染料和其它各類有機合成新產品的開發(fā)過程中，大量用到 間烷氧基苯硫酚中間體，目 前該中間體在國外處于供不應求的狀態(tài)，因此 實施本項目 具有很強的創(chuàng)匯能力。 本論文產品的實施完成可帶動我國醫(yī)藥、染料、有機合成等相關產業(yè) 的發(fā)展，這將對我國社會經(jīng)濟的發(fā)展作出重大貢獻。 浙江壽爾?；瘜W有限公司是目 前國內唯一以生產苯硫酚系列產品為 主，并具備研究開發(fā)含 - s h ”基精細化學品的企業(yè)。己投入生產的產品 有:苯硫酚、 鄰氨基苯硫酚、 對氨基苯硫酚、 對氯苯硫酚、對甲基苯硫酚、 茵香硫醚、 二苯二硫、 二節(jié)二硫、 對異丙基苯硫酚， 論文作者從1 9 9 0 年開 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 始從事含硫醫(yī)藥中間體的研究，參加了對甲基苯硫酚、對氯苯硫酚、鄰氨 基苯硫酚的小試、中試到工業(yè)化的全部工作，主持 9 0 7 原料藥中間體茵香 硫醚、間氨基苯硫酚小試研究，尤其是近年來負責間甲氧基苯硫酚小試、 中試及工業(yè)化的項目 現(xiàn)以出色完成，該項目 填補了國內間甲氧基苯硫酚生 產的空白，達到甚至超過世界先進水平。 論文作者在含硫醫(yī)藥中間體特別是在烷氧基苯硫酚類醫(yī)藥中間體研究 方面積累了較豐富的經(jīng)驗，形成自己的專業(yè)特色，具有較高的開發(fā)能力。 在完成碩士生學位課程的基礎上，論文研究了以新型醫(yī)藥中間體一間甲氧 基苯硫酚為典型產品的間烷氧基苯硫酚系化合物的合成工藝及工業(yè)化流 程。在綜合分析各合成工藝路線和原理的基礎上，對由間二硝基苯與甲醇 鈉經(jīng)親核取代、 還原等反應制得間氨基苯甲醚， 間氨基苯甲醚再經(jīng)重氮化、 醋化、水解等反應制得間甲 氧基苯硫酚的新合成工藝路線做了合成原理分 析和合成實驗研究;對精餾、氧化還原反應等對間氨基苯甲醚和間甲氧基 苯硫酚的分離和提純方法做了實驗研究和評估;用紅外、質譜、核磁等有 機光波譜手段對合成的間 氨基苯甲 醚和間甲 氧基苯硫酚的結構進行了鑒定 和表征;研究了產品和中間體的氣相色譜含量測定方法。 論文通過合成實驗探索及合成工藝參數(shù)的正交優(yōu)化實驗評估，優(yōu)化完 善了新合成工藝、選取了較適合工業(yè)化開發(fā)的合成工藝參數(shù)組合，同時對 新合成工藝做了工業(yè)化中試放大設計和試驗，實現(xiàn)了 產品間甲 氧基苯硫酚 新合成工藝的工業(yè)化。新合成工藝中親核取代、還原、重氮化等反應的收 率分別達 6 8 .3 %, 9 9 %, 5 2 .4 %，產品總收率達 3 5 .7%。產品成本降 2 0 % 左右。新工藝具有工藝先進、操作簡單、技術經(jīng)濟指標優(yōu)等特點。 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 論文還研究和探討了對間烷氧基苯硫酚系產品的工程化開發(fā)原理和流 程組織原則等，為間烷氧基苯硫酚系化合物的工業(yè)化合成新工藝開發(fā)提供 了理論依據(jù)和可行的工藝參數(shù)組合。 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 第二章文獻綜述 2 . 1 引言 精細化工與國民經(jīng)濟的各個領域密切相關， 是我國正在重點加強和開 發(fā)的國民經(jīng)濟支柱產業(yè)之一。精細化學品涉及的面很廣， 包括近4 0 個門 類， 品種數(shù)在萬種以上。其中有機硫及疏基化合物尤其芳香族含硫及疏基化合 物是一類重要的結構類別，可直接用于合成醫(yī)藥、農藥、染料及助劑等精 細化學品。該類精細化學品的研究與工業(yè)化開發(fā)一直為精細有機合成工作 者 所 重 視 111 . 間甲 氧基苯硫酚是一種重要的精細化工產品，被應用在染料、醫(yī)藥中 間體的原料及有機合成中間體，詢問的客戶多，市場需求量大，前景非常 看好。間甲氧基苯硫酚是近幾年研究開發(fā)的中間體新產品，國內目 前除我 們研究開發(fā)了本產品外，尚無其它單位和企業(yè)在研究開發(fā)和生產該產品， 也無此報道。 國外對間甲 氧基苯硫酚研究開發(fā)、 生產和用途的報道也很少， 少 量 報 道 來自 于 美國 、 德國 、 意大 利 2 1 , 3 1 4 1 5 1 6 ) ， 如美國m o n s a n t 。 化學 公司用間氨基苯甲醚和乙基黃原酸鉀作主要原料，制得間甲氧基苯硫酚， 但收率僅為 2 9 %;意大利用二乙 基酞胺鈉n a n ( c 2 h 5 ): 或二乙 基酞胺理 u n ( c 2 h 5 ) : 分別與昂貴的3 - m c o c as c h 3 反應， 制得間甲 氧基苯 硫酚， 純度為9 8 %。經(jīng)浙江省科技信息研究所查新表明，從少量國外報道來看， 合成間甲氧基苯硫酚起始原料主要是間氨基苯甲醚、間氨基苯磺酸、間苯 二酚、間甲 氧基苯甲 硫醚和6 一 甲 氧基苯并咪二哇等，但純度、收率和反應 安全性都不及本項目。 間甲氧基苯硫酚主要使用行業(yè)是醫(yī)藥工業(yè)、染料工業(yè)和有機化學品合 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 成工業(yè)。據(jù)調查，我國目 前每年用量約 1 0 - 1 5 噸，其中醫(yī)藥工業(yè)4噸，染 料工業(yè)4 - 8噸，其它2 - 4噸;國外年總需要量在 2 0 0噸以上，按行業(yè)分， 醫(yī)藥工業(yè)和染料工業(yè)是間甲 氧基苯硫酚使用大戶，大約年需要量 1 8 0噸以 上;按國家分，美國占4 0 %, 8 0 噸以 上，歐洲4 0 - 6 0 噸，口 本、印度等亞 洲國家3 0 - 4 0 噸。間甲 氧基苯硫酚目 前全球供需矛盾很大，供不應求。 隨著醫(yī)藥和染料工業(yè)的發(fā)展，間甲氧基苯硫酚用量會迅速增加，尤其 像美國防治老年骨質疏松新藥在世界范圍推廣后，其用量十分巨大，因為 人口 老齡化是世界趨勢，患骨質疏松癥的老人會越來越多，據(jù)統(tǒng)計目 前美 國、歐洲和日 本有7 5 0 0 萬骨質疏松患者，我國 有6 0 0 0 - 7 0 0 0 萬患者， 十 年后會增加 1 2 %，全世界患骨質疏松癥的老人會超過3 億。據(jù)估計，單用 于防治骨質疏松新藥合成所需的間甲氧基苯硫酚年用量，五一十年后將達 到2 0 0 噸。另外，染料工業(yè)今后五一十年間甲 氧基苯硫酚年用量也會迅速 增加， 將達到 1 8 0 噸。全世界今后五一十年間甲 氧基苯硫酚年用量會增加 5 0 0 噸， 其中美國 和中國 用量會超過6 0 % ， 歐洲達到3 0 %， 其它國 家1 0 % 11 1 . 由此本項目未來市場潛力非常巨大，前景十分良 好。由于新的化學中間體 的從研究開發(fā)到實際產業(yè)化應用，其周期較長，因此本項目 產品經(jīng)濟壽命 會很長，估計預計在2 0 年以上。 間甲 氧基苯硫酚是一種重要的醫(yī)藥中間體， 美國l i l l y公司在開發(fā)用 于預防和治療骨質疏松的新藥e v i s t a 時希望由 浙江壽爾福化學有限公司給 予定點供應。 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 2 . 2 合成路線及合成原理 2 .2 . 1 硫醇和硫酚的 合成 ( 1 )鹵 代烴與硫化堿親核取代法18 1, 19 1 伯、仲鹵代烴或硫酸酷是常用的烷化試劑，鹵代烴可與硫氫化鈉.硫化 鈉或硫化氫發(fā)生親核取代反應生成硫醇或硫酚。二鹵化物作烷化試劑時， 可生成二元硫醇但不易直接生成二元硫酚。鹵代烴的反應活性與鹵原子及 取代基有關。一般反應活性由大到小順序為碘、澳、氯。鹵代烴分子中存 在輕基、烷氧基、氨基、碳基等均無影響，但若有硝基存在時硝基常被還 原成氨基。 例: b r ( c h 2 ) 7 b r+2 n a s h一h s ( c h 2 ) 7 s h n a 2 s + c 1 - 0- n d : 一a s - oo - n h 2 ho c - h s 一 晝 n h 2 h 2 s ac l a 1 黔 _ c -s h h c 1 ( 2 )硫jr的烷化水解 汗 r x+ h 2 n c n h 2 尋 ra u - 一 一 - - - .x - h n = c 一 n h 2 h x . . . . - - r s h 9 h 2 n c n h 2 h x 硫腮極易發(fā)生烷化反應生成s - 烷基異硫脈鹽，進一步用堿水解即以良 好產率 ( 4 0 9 0 %)生成硫醇。常用的堿性試劑為氫氧化鈉水溶液或胺， 而能與硫脈反應的烷化試劑則為伯、 仲、 叔鹵代烴， 丙烯或多取代鹵代烴、 節(jié)鹵、甚至某些活性芳鹵亦可應用。例: 0 一 一 一 -n h c 1 / h ? o r - - p鉀 h ii、 ii c h 2 0 h + h 2 n c n h 2一 一l j - c h 2 s - i t - n h 2 - h c l早 ch 2sh 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 ( 3 )硫醇醋的水解 + r s h 梭酸硫醇酷在酸性或堿性條件下均可水解成硫醇。氯化氫的醇溶液， 氫氧化鉀的醇溶液是常用的試劑。 若分子中存在輕基.烷氧基.撥基等取代基 對反應均無影響。 梭酸硫醇酷可由 硫代乙酸鉀與鹵化烴或磺酸酷制得;亦可由 硫代乙酸 與環(huán)氧乙烷或烯酸加成制得。 例: - 1 1 0 c 折光率:1 . 5 8 7 0 溶解性:溶于乙醇、乙醚、苯和鹽酸，微溶于水。 外觀:淺紅色或淡黃色油狀液體 質量標準: 間氨基苯甲醚:1 9 9 .0 % 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 低沸物:共0 . 4 % 水份:毛0 .4 % 包裝:包裝:鐵塑桶;凈含量:1 0 0 . 2 0 0 k g 貯存:避光、通風，勿近火源 3 . 1 . 2合成原理 間甲氧基苯胺可由如下反應制備: ( 1 )甲氧基化: )。: + c h 3o n a ca t . 一一一-一卜 ( 2 )還原: 一 一一一一一一一爭 o z 氣了 3 . 1 .3實驗部分 ( 1 )試劑及儀器 主要儀器 有機合成標準磨口玻璃儀器 電動攪拌器 調壓器 冰浴鍋 水浴鍋 升降臺 2 套 2 臺; 2臺 1 只; 1 只 2 只; 一 1 a - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 臺臺 電爐 真空泵 天平 分析天平 氣相色譜儀 2只 1臺 1 臺 主要試劑 間二硝基苯 甲醇鈉， 鐵粉 鹽酸 亞硝酸鈉 黃原酸乙醋鈉 ( 鉀)鹽 氫氧化鈉 雙氧水 鋅粉 工業(yè)品，9 5 % 工業(yè)品 工業(yè)品 工業(yè)品 化學純 工業(yè)品 工業(yè)品 化學純 工業(yè)品 ( 2 )實驗操作 將3 0 0 毫升的苯用3 0 克無水硫酸鈉過夜干燥后， 加入到1 0 0 0 毫升的 三口 瓶中， 再加入間二硝基苯1 0 0 克， 催化劑a8 克， 攪拌1 5 分鐘， 完全 溶解呈黃色透明液體。在水浴控溫的條件下于 1 .5小時內分批加入甲 醇鈉 4 5 克， 溫度從1 5 上升到2 2 0c， 撤去水浴， 室溫下反應2 小時后升溫回 - 1 9- 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 流2 小時，物料變黑。加水2 0 0 毫升洗二次，分出有機相減壓回收苯，再 水蒸氣蒸餾得黃色固體6 2 克產品，含量9 9 .6 %，收率6 8 %. 向5 0 0毫升的反應瓶中加水 1 5 0毫升、硫化鈉 7 2 . 5克、硫磺 1 9 . 5 克 后， 攪拌升溫到8 o 0c ， 反應2 小時。 降溫到7 5 滴加間硝基苯甲醚的苯溶 液 ( 1 0 0 毫升苯+ 6 2 克間硝基苯甲醚) ，滴加完畢后于9 0 下反應 1 小時， 蒸去苯，加水5 0 毫升，把溫度將到5 0 靜置2小時有機層回收苯，精餾 得間甲 氧基苯胺4 8 .2 克， 含量9 8 .3 %，收率%口 3 . 1 .4 結果與討論 ( 1 ) 間硝基苯甲醚的合成結果與討論 a催化劑對合成結果的影響 以 苯作溶劑，控制間二硝基苯與甲 醇鈉的摩爾比為 1 : 1 .4 ，反應時間 為2 小時， 本文考察了催化劑a , b , c對反應收率及原料成本的影響。 催化劑種類 ab c 催化劑用量( %) 81 01 28 1 01 281 0 1 2 收率 ( %) 6 56 86 4 7 47 57 64 5 5 05 3 成本 ( 萬元/ 噸) 3 . 93 . 3 4 . 13 . 33 . 23 . 16 . 0 5 . 35 . 0 - 2 0 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 ，查一系列1 一.一系列2 ， 州 卜一系列3 自沙n丹戶們 8 1 0 1 2 催化劑的用量 ( % ) 圖3 - 1催化劑的種類劉反應的影響 瞥嘿陜)長褪 從表3 - 1 可以看出， 無論從收率還是原料成本上考慮催化劑c是不合適 的，雖然理論上催化劑b比較合適 下: 但本文仍然采用催化劑a，其理由如 1 、 催化劑b的工藝是: 再裝有攪拌及回流冷凝管的四口瓶中加入2 8 5 克催化劑b , 1 0 0 克間二硝基苯，1 3 0 毫升d mf , 1 5 0 毫升甲醇，回流 1 0 小時， 冷卻， 分層， 上層回收d mf 、甲醇1 6 5 毫升， 再水蒸氣蒸餾得產品。 與前面介紹的工藝相比，本工藝存在著耗能多，反應時間長的缺點， 更主要的是，催化劑b本身是一種含磷物質，易溶于水，不易回收利用， 排入江河將會造成水質富氧，污染嚴重。 2 、催化劑a與催化劑b相比，雖然收率較低，但原料成本相差并不 多， 加上車間成本，催化劑a的生產成本更低一些。由以上分析可知，合 成間硝基苯甲醚用 1 0 % ( 有機物料的質量百分比)的a作催化劑較好。 b 溶劑對合成結果的影響 根據(jù)文獻， 選用氯苯作溶劑， 反應溫度為8 0 0c ， 但在實驗過程中發(fā)現(xiàn)， 由于氯苯的沸點為 1 2 0 c ，在加甲醇鈉的 過程中， 劇烈發(fā)熱使溫度難以控 制，容易沖料，安全不能得到保障。 本文試圖在其他參數(shù)不變 ( 控制間二 硝基苯與甲醇鈉的摩爾比為1 : 1 .4 ，反應時間為2 小時，1 0 % 的a作催化 一 2 1 一 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 劑) 的條件下， 用苯作溶劑回流反應， 并與文獻值作以比較。 ( 間二硝基 苯 1 0 0 克) 表3 - 2 溶劑對合成結果的影響 溶劑氯苯 ( 文獻) 苯 用量 ( 毫升) 2 002 5 03 0 03 5 0: 002 0 0 2 5 03 0 03 504 0 0 收率 ( 0/0) 6 06 16 2 . 56 3 公6 56 5o ff .6 8 6 7 -今一 - 門卜- 系列工 系列2 70686664626058 %瓣鄰 圖3 - 2 2 5 0 3 5 0 4 5 0 溶劑的體積 ( 毫升) 溶劑對合成結果的影響 從上表可以看出，溶劑的種類及用量對反應的收率沒有太大的影響 但如果按文獻操作，溶劑回收需要很高的溫度，且與間硝基苯甲醚的沸點 接近，蒸餾難以分開，所以其收率較低。 甲醇鈉與間二硝基苯的摩爾比對反應的影響 本文以苯作溶劑，控制反應時間為2 小時，1 0 %的a作催化劑，分別 了考察甲 醇鈉與間二硝基苯的摩爾比為1 : 1 , 1 .2 : 1 , 1 .3 : 1 , 1 .4 : 1 , 1 . 5 : 1 時的反應收率，其結果如下: -2 2 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 表3 一甲醇鈉與間二硝基苯的摩爾比對反應的影響 甲醇鈉與間二硝 基苯的摩爾比 1 : 11 . 2 : 11 . 3: 11 . 4: 11 . 5: 1 收率 ( 0/0) 6 5 . 26 5 . 66 8 . 16 7 . 36 5 . 0 ojo門時了亡ul勺d占 r戶門n戶d6內b6 僻薈 圖3 - 3 1 . 1 5 1 . 3 5 1 . 5 5 摩爾比值 甲醇鈉與間二硝基苯的摩爾比對反 應的影響 從以 上圖表可以 看出，甲 醇鈉與間二硝基苯的 摩爾比1 .3 : 1 - 1 .4 : 1 之間 來看 間二硝基苯的轉化率最高，但如果甲醇鈉的用量繼續(xù)增大，從小試 固體高沸物增多，收率下降。 d 反應時間對反應結果的影響 以苯作溶劑，1 0 %的a作催化劑，控制間二硝基苯與甲醇鈉的摩爾比 為1 : 1 .4 ，回流不同時間取樣檢測間二硝基苯的轉化率，結果如下: 回流時間 ( 小時) 1 . 01 . 5 2 . 02 . 53 . 0 轉化率 ( %) 7 0 . 29 0 . 69 8 . 89 9 . 2 9 9 . 5 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 1 . 5 回流時間 2 . 5 ( 小時) 圖3 - 4回流時間對反應轉化率的影響 從以上圖表可知， 回流2 小時轉化率己達9 8 %以上， 延長時間只能 消耗更多的能量，并不能提高轉化率。 e 正交實驗確定合成間二硝基苯的最優(yōu)工藝條件 從條件實驗來看， 溶劑對收率沒有太大的影響， 本文選定了3 水平、 3 因素正交表組正交實驗，3 因素分別為催化劑a ， 甲醇鈉與間二硝基苯的摩 爾比b ，反應時間c ,3 水平分別為a :a , b , c , b : 1 . 1 : 1 , 1 .3 : 1 , 1 . 5 : 1 , c : 1 . 0 , 2 . 0 , 3 . 0 0 表3 一 正交實驗方案及結果 12 ( a )3( b )4 ( c )收率 ( %) 1111 14 2 . 5 2122 26 7 . 5 3133 36 4 . 3 42 1235 4 . 3 52 2315 0 . 6 62 3125 8 . 6 ，313 25 4 . 6 83 2136 0 . 5 93 321 4 9 . 6 1 水平和 1 5 1 . 41 6 1 . 61 4 2 . 7 2水平和 1 7 8 . 61 7 1 . 41 8 0 . 7 -2 4 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 3水平和1 7 2 . 51 6 9 . 51 7 9 . 1 極差2 7 . 2 9 . 83 8 . 0 較優(yōu)水平222 因素主次 23 1 可見反應時間是最主要因素，催化劑次之，摩爾比影響最弱。 對確定的最優(yōu)工藝催化劑b ,摩爾比1 .3 : 1 ，反應時間2 小時做幾次 平行實驗， 平均產率為6 8 .3 %。 此工藝條件確實比前面2 . 2 .2 所闡述的產率 高，原料成本也低一些， 但考慮到催化劑b是含磷物質，將給三廢車間造 成很大的壓力，生產成本將增加。所以，我們仍然采用a催化劑。 2 ) 間甲氧基苯胺的合成結果與討論 a 還原劑的種類對合成結果的影響 本文對還原劑的種類作了詳細的探討，前后選擇的還原劑有鋅粉、鐵 粉、硫化鈉、多硫化鈉等， 還原的條件各不相同， 但采用鋅粉、鐵粉都屬 于酸性還原， 采用硫化鈉、 多硫化鈉都屬于堿性還原。 堿性還原2 .2 .2 中已 有介紹，酸性還原的工藝如下: 向1 0 0 0 毫升的三口 瓶中加入1 0 0 克鐵粉， 2 0 0 毫升水， 2 5 毫升乙醇。 攪拌升溫到 7 5 左右，此時顏色呈紅褐色。于 8 0 時 5分鐘內滴加鹽酸 2 5 毫升， 升溫回流3 0 分鐘，半小時內 滴加間硝基苯甲醚8 0 克， 滴畢回流 2 小時， 停止加熱、 攪拌， 冷卻到室溫， 用氫氧化鈉調p h = 9 , 6 8 克x 2 的 甲苯萃取，精餾得產品6 0 克， 含量9 9 .6 %，收率9 5 . 1 %0 當選擇足量的還原劑時，不同還原劑的還原收率及原料成本結果如下: -2 5 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 表3 - 6不同還原劑的還原收率及原料成本 還原劑種類鋅粉鐵粉硫化鈉多硫化鈉 摩爾比* l . s : l2 . 0 : 12 . 5 : 1ls : 12 . 0 : 12 . 5 : 1 1 . 5 : 12 . 0 : 12 . 5 : 11 . 5 : 12 . 0 : 12 一 s j 收率 ( %) 9 3 . 59 9 . 69 9 . 89 0 . 29 5 . 19 5 . 39 0 . 69 5 . 29 6 . 18 9 . 9 96 . 09 6 . 3 成本 ( 萬元/ n t) 1 o . 砧1 0 . 2 11 0 . 3 41 0 . 19 . 6 59 . 7 08 . 6 1 8 . 5 1呂 口1認2 36 . 3 26 . 5 4 * 摩爾比= 還原劑:間硝基苯甲醚 一 啼 一系列1 - - w一 系列2 - 1 r系列3月s -系列4 0口月廠倪曰勺n，n習 oj99qoj八巧 怒褲多 摩爾比 圖3 一 5還原劑對收率的影響 - 今 -系列1 t系列z es 奮 ，系列3 - 4 1-系列 營嘆膠持鏈 摩爾比 圖 3 - 6還原劑對原料成本的影響 由以上圖表可以看出，隨著間硝基苯甲醚合成間氨基苯甲 醚的還原劑 用量的增加， 原料成本在還原劑對間硝基苯甲 醚的摩爾比等于2 : 1 時出現(xiàn) 最小值，且此時用多硫化鈉做還原劑原料成本最低;隨著還原劑用量的增 加， 還原收率遞增。 但還原劑對間硝基苯甲醚的摩爾比大于2 : 1 時， 收率 均在9 5 %以上， 遞增不明顯， 故用多硫化鈉對間硝基苯甲醚以2 : 1 的摩爾 比還原反應，原料成本最低。 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 3 .2間甲 氧基苯硫酚的合成 3 . 2 . 1引言 間甲 氧基苯硫酚是一種重要的醫(yī)藥中間體， 美國l i l l y公司在開發(fā)用 于預防和治療骨質疏松的新藥e v i s t a 時希望由 浙江壽爾?；瘜W有限公司給 予定點供應。按照美國l i l l y公司的要求及q / z s h 1 1 0 9 - 2 0 0 1 間甲 氧基 苯硫酚企業(yè)標準: c a登記號: 1 5 5 7 0 - 1 2 - 4 e c登記號:2 3 9 - 6 1 7 - 7 結構式: 分子式:c , h , o s o c h 3 分子量:1 4 0 . 2 1 沸點:2 2 5 0c 2 2 7 0c 比重 1 . 1 3 6 閃點:9 6 0c 純度:間甲氧基苯硫酚)9 8 .0 % ( m / m) 間甲氧基苯酚, 3 一 二甲氧基二苯基二硫醚10 .8 % ( m / m) 外觀:無色或淺黃色透明液體 溶解性:難溶于水，溶于乙醚、苯等有機溶劑 穩(wěn)定性: 暴置在空氣中易分解，須充氮保存，避免與堿性物質，氧 化性物質接觸 毒性: 本身有毒燃燒及分解的二氧化硫及硫化氫劇毒。 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 3 . 2 . 2 合成原理 ( 1 )重氮化: + na n0 2 + 2 hc 1一 微處理機:wd l -9 5 色譜工作站; 色 譜 柱: h p - 5 ( 3 0 m x 0 .3 2 m m x 0 .2 5 u m ) 毛 細 管 色譜柱或具 有 類 似分 離 a能的其它型號色譜柱。 檢測器:氫焰檢測器; 微量進樣器:1 0 川。 b 氣相色譜操作條件 載氣:氮氣; 柱的 溫度: 9 0 保持1 0 m i n 后， 以3 0 0c/ m i n 的速率， 升溫至2 6 0 再保 持 1 0 m i n ; 汽化室溫度:2 6 0 0c ; 檢測室溫度: 2 5 0 0c ; 柱前壓: 8 0 k p a 分流比: 1 : 1 0 0 - 3 1 一 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 進樣量:0 .2 11 1 ; 操作條件可根據(jù)具體儀器性能在操作時作適當調整。 c分析步驟 開啟儀器，待儀器穩(wěn)定后，根據(jù) 1 .3 .2調節(jié)好色譜操作條件， 用微量注 射器吸取測試樣品0 .2 u i ， 進樣分析，待采樣結束后， 用v ml - 9 5 色譜工作站 處理出樣品中各組分的含量. 注:樣品需平行測定二次， 取兩次測定的平均值作為測定結果。 3 .2 . 4實驗部分 向5 0 0 毫升的三口瓶中加入間氨基苯甲醚 5 0 克，水 1 6 0 毫升 ( 3 6 %) , 濃鹽酸 1 0 8 毫升， 冰鹽水控溫0 左右，半小時內滴加含 3 0 克亞硝酸鈉的 6 0 毫升飽和水溶液，保溫待用。 向1 8 0 毫升水中加入 1 0 0 克黃藥，升溫 5 5 0c，于7 0 分鐘內滴加上述 重氮液，保溫反應1 .5 小時， 靜沉，分層，水洗， 得酷1 0 0 克。 向5 0 0 毫升的三口 瓶中加入 1 2 0 毫升3 0 %的液堿，1 6 5 毫升水及 1 0 0 克上述的醋，于8 38 5 反應5 小時，降溫，用2 0 毫升x 2 的甲苯萃取， 下層用 1 0 0 毫升 3 6 %的鹽酸酸化，分層，得粗酚4 6 克。( 含間甲氧基苯硫 酚3 0 %，二硫化物5 0 %，以間甲氧基苯胺計轉化率5 5 %) 向2 5 0 毫升的三口瓶中加入粗酚3 0 克，加水2 0 毫升，酒精 1 0 毫升， 攪拌升溫至5 0 0c ,溫控5 07 0 滴加雙氧水 1 5 克 ( 半小時加完) ，滴畢恒 溫反應3 小時。 加水3 0 毫升， 再加液堿1 0 毫升， 攪拌3 0 分鐘， 靜沉2 小 時后分出下面有機相2 9 .5 克，收率9 8 .0 %. - 3 2 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 向1 0 0 0 毫升三口 瓶中加入上步所得二硫2 6 0 克， 加水1 5 0 毫升， 再加 入酒精5 0 毫升， 攪拌下加入鋅粉1 0 0 克。 滴加工業(yè)鹽酸3 4 0 毫升 ( 滴加速 度為2 0 0 毫升/ 小時) ，整個滴加過程不超過7 5 0c ，滴畢升溫至9 09 5 反 應2 小時。 冷卻到4 0 以 下 分出 上層的 硫酚， 在真空 度大于0 .0 9 7 m p a 下 蒸餾， 收集頂溫 6 51 1 0 之間的餾份為產品 2 5 2 . 7克，含量 9 9 . 1， 收率 9 7 .2 %。 至此， 合成間甲 氧基苯硫酚的總收率為5 2 .4 %( 以間甲 氧基苯胺計 算) 3 .2 . 5附圖 ( 1 )間氧基苯硫酚的紅外光譜圖 ,w 十 一 訣 、加、 i n 八八_m，。八 dd rroriflai-za07 0 ，門 廠林 認, ! f i1 ! 淵八 . 1 ll i i ; / i 1 1 1 1 1 i ! ! l i ! m l u l ii: i i i. i ! 1 1 11 11 1 1. “ 川 . ! 陽 i ni， ! n l l in “! 】 ! ， 州朔七: i :1 -4 1 腳! 1 ， o f， 、 i: :i i 11 1 1 1 1 1 i 川 11葵 。. 1 f4!. i i 1 .11 il l ,. i t i 1 1 ! 1 il春 1 0 1:i i m l ! i t i 日】1 . 墓 1. : 】一 14 !i g i 一 1 a l: ! 。 1 “ 、， 1， 01 m l;日! ) 謂1卜石 乏 翻 習認場 2 ! 二 里 困 m y八: 叁鏟 m16靛 一 二一 7d 6.二 一二 . .二 . 舊7 0 困 柑廿晰日 白 . . 抽卜 0 圖3 - ，間氧基苯硫酚的紅外光譜圖 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 ( 2 )間氧基苯硫酚的氣相色譜圖 黑華囂1 竺 少 一竺少 1吧 ， ， -之， 已， 口 口 陽 豁 . 啞怕那職j工s應港浴潮璐計l.j巴沁匡 川捆喝怕勺側悶峭動確嘆，叫.貶1-，二1履礦 一一二 沖 一盆二- 圖 3 - 1 0間氧基苯硫酚的氣相色譜圖 ( 3 ) 間氧基苯硫酚的質譜圖 ， 儼 皿您飯9應謬抖塔屏陣尾二執(zhí)閱 , g翻口. i q腳”. ， 翻， 翻含 . 7 0 ， 的對。勻 . 0 二 ! 0 m翻 , o， 日 .舀 日 0盆 窗 0日 泊 口o 圖3 - 1 1間 氧基苯硫酚的質譜圖 -3 4 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 c 4 ) 間氧基苯硫酚的 3 c . 譜分析圖 . ， 舀 隅已自 叫 口. 0之 n 亡 j l 叩 . n p 馬 . . 日 . . . 1 積 t ， 丹 . 嘶 耳 帕 滬 t t 丫 一皮日1!| 誣目召twees.!1.衛(wèi).、t.，.，.，.1.ji 臼口幾. 嘆 臣監(jiān)翻妙護侶白9精淵解升吐，1執(zhí)團 料 以耀 二. - - 一. 幾一一一 一 刁 廠 一一一一 1 圖 3 - 1 2間氧基苯硫酚的 3 c , 譜分析圖 ( 5 )間氧基苯硫酚的 h譜圖 “陰 三國吧 日 .- 1 1均如卜” 1 1 1 . 戶 翻口， . . 口 二 ， f . 州 r. 1 1 .仁 州 盆3 r 里 里 w 沼拓椒，多9盛娜料潮醉卜宜巴沁團 l 擬 圖3 - 1 3間氧基苯硫酚的i h譜圖 -3 5 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 第四章合成工藝中試研究 4 . 1主要設備 表4 - 1 生產設備一覽表 序號名稱規(guī)格材料單位數(shù)量 1 .新一 1 # 釜 ，k1 0 0碳鋼只1 2 。新 一 2 # ( 9 ) 釜k5 0 0搪瓷只1 3 .新一 3 # ( 1 0 勺 釜k1 0 0 0搪瓷 搪瓷 只1 只1 國 新一 4 # ( 1 1 ) 釜 k5 0 0 4 . 新 一 5 # ( 1 2 ) 釜 k5 0 0搪瓷只1 5 .3 n 蒸餾釜 ( 塔)k1 0 0搪瓷只1 6 . 新一 ( 2 # ) 亞稍計量槽 1 0 0 升碳鋼 只1 7 .新一 ( 2 # ) 鹽酸計量 槽5 0 0 升聚丙烯只1 8 .新一 ( ( 2 # ) 重氮液 槽5 0 0 升聚丙烯 只1 9 .新一 ( ( 2 # ) 水計量槽5 0 0 升 碳鋼只1 1 0新一 ( ( 2 # ) 堿液計量楷5 0 0 升 破鋼只1 1 1新一 2 # 甲 苯計量槽5 0 0 升碳鋼只1 4 . 2間氨基苯甲醚的中試 4 . 2 . 1 :間硝基苯甲醚的合成 ( 1 )間二硝基苯的溶解 將4 8 k g濕的間二硝基苯、1 . 7 k g無水硫酸鈉投入 1 0 0 l溶解釜中， 抽 -3 6 - 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 入回收苯6 桶。水浴加熱至4 04 5 度攪拌1 小時，靜置分層1 小時，分出 水相，再向釜中加入 1 7 k g無水硫酸鈉，繼續(xù)保溫攪拌 1 小時后靜止分層 1 小時后備用。 ( 2 )間甲氧基化 將溶解釜中上層間硝基溶液用真空轉入合成釜，同時抽入2 桶新苯 再加入四丁基澳化按4 k g ，升溫至5 0 左右， 在5 5 左右以每小時一次， 每次1 . 5 k g的速度加入甲 醇鈉1 6 k q 加完后在5 5 下反應2 . 5 小時 后， 色 譜檢測，反應完全后加水1 .5 k g ，自 然升溫至6 06 3 度半小時左右，降溫 至4 0 - 4 5 c ， 靜止分層半小時， 將上層物料用真空轉入水洗釜水洗。( 轉料 前 水 洗 釜 加 水1 m ， 左右) 。 下 層 渣加水2 0 k g 左右， 攪拌1 小時 后 靜 止 分 層 1 小時左右，下層水打入污水高位槽， 有機物放入界層槽進一步靜止2 4 小 時分層，分出的有機相轉入水洗釜與上一批合成物料合并。中間界層集中 后壓濾，濾液合并水洗，濾渣送焚燒。 ( 3 )水洗 合成物料入水轉洗釜后， 共計加水約1 5 0 升， 升溫至4 0 c 攪拌1 小時， 靜止分層， 下層水相打至污水高位槽， 上層物料再次加水 1 5 0 升，同 樣條 件水洗分層，下層水相直截用泵打入污水車間。水洗好的物料打至還原高 位槽備備用。 ( 4 )合成過程注意事項: a 溶解時應先將間硝加入后再抽苯， 合成上料及轉料所用的管道必須穿有 鐵絲，以免產生靜電。溶解除水一定要徹底，跑漏的有機物及時處理。 一 3 ， 一 浙 江 工 業(yè) 大 學 2 0 0 3碩 士 學 位 論 文 b 投加硝基苯和甲醇鈉時， 必須有一定防護措施，