醫(yī)院抗菌藥物用藥干預(yù)指南.doc

醫(yī)院抗菌藥物用藥干預(yù)指南美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)、醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合制定Clinical Infectious Diseases2007;44:159-177，TimothyH.Dellit摘要本文討論了旨在促進(jìn)抗菌藥物合理使用的用藥干預(yù)指南，干預(yù)內(nèi)容包括抗菌藥物品種的選擇、給藥劑量、給藥途徑和抗感染療程?？咕幬锔深A(yù)工作的復(fù)雜性，使得該指南成為多?？坪献鞯某晒?。參與制定指南的機(jī)構(gòu)包括：美國(guó)兒科學(xué)會(huì)、美國(guó)健康系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)、美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)、兒科感染性疾病學(xué)會(huì)、醫(yī)院內(nèi)科學(xué)會(huì)和感染性疾病藥師學(xué)會(huì)?？咕幬锔深A(yù)的首要目標(biāo)是提高療效的同時(shí)減少抗菌藥物使用的不良后果，包括藥物毒性反應(yīng)、二重感染（選擇出致病菌，例如難辨芽孢梭菌）和致病菌耐藥性。所以，合理使用抗菌藥物是保障患者治療安全的基本措施，應(yīng)該給予足夠的重視。抗菌藥物的使用和致病菌選擇性耐藥之間存在著必然的聯(lián)系，減少抗菌藥物不合理使用，一定程度上可以減輕細(xì)菌耐藥的嚴(yán)重程度。有效的抗菌藥物干預(yù)工作，結(jié)合可行的感染控制計(jì)劃，已經(jīng)被證實(shí)可以減少耐藥菌的出現(xiàn)和傳播?？咕幬锔深A(yù)的第二個(gè)目標(biāo)是保證醫(yī)療質(zhì)量的同時(shí)降低衛(wèi)生資源的消耗。本指南適用于醫(yī)院的抗菌藥物的管理，相關(guān)措施不針對(duì)門診病人。盡管門診病人、康復(fù)病房病人合理使用抗菌藥物也是非常重要的，但是對(duì)其進(jìn)行用藥干預(yù)的相關(guān)研究非常少，很難確定哪項(xiàng)干預(yù)措施會(huì)有明顯效果。本指南的目標(biāo)人群是所有在非康復(fù)醫(yī)院住院的病人。指南提供的循證醫(yī)學(xué)建議，絕大多數(shù)來源于對(duì)住院的成年病人的用藥干預(yù)研究，其中很多研究的目標(biāo)人群為重癥監(jiān)護(hù)病房的成年病人。部分研究的目標(biāo)人群是住院的新生兒、兒童和青少年。少數(shù)研究的目標(biāo)人群是免疫功能嚴(yán)重抑制的病人，例如骨髓干細(xì)胞移植病人，接受化療后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏的病人。盡管不同研究的目標(biāo)人群存在以上差異，但是本指南還是可以廣泛地應(yīng)用于所有住院病人。本文推薦的措施或者建議落實(shí)后的實(shí)際效果，包括改善抗菌藥物的使用情況和降低耐藥菌的出現(xiàn)和傳播，將參照美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行等級(jí)評(píng)定，等級(jí)評(píng)定的內(nèi)容包括建議的強(qiáng)烈程度和可信程度（見表1）。相關(guān)措施的評(píng)定等級(jí)，一定程度上也會(huì)反映該措施實(shí)施后減少衛(wèi)生資源消耗的實(shí)際效果。盡管某些降低細(xì)菌耐藥性的措施會(huì)增加藥品采購費(fèi)用，但是整體醫(yī)療費(fèi)用會(huì)由于其他方面費(fèi)用的降低呈現(xiàn)整體下降。某些情況下，如果干預(yù)措施的評(píng)定等級(jí)與實(shí)際效果不一致，或者醫(yī)療費(fèi)用數(shù)據(jù)不適用，相關(guān)內(nèi)容將專門討論。表1 美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)公共衛(wèi)生服務(wù)等級(jí)評(píng)定系統(tǒng)（IDSA-USPHSGS）對(duì)臨床指南提供建議的分類和分級(jí) 分類與分級(jí)說 明建議強(qiáng)烈程度A充分的證據(jù)支持采納此建議B相對(duì)充分的證據(jù)支持采納此建議C支持此建議的證據(jù)不是很充分依據(jù)的可靠性依據(jù)來源于1個(gè)以上設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)依據(jù)來源于1個(gè)以上經(jīng)過良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)不是按隨機(jī)原則設(shè)計(jì)的，或來源于大樣本或病例對(duì)照的分析研究（盡量是多中心的），或來源于多個(gè)時(shí)間段的臨床試驗(yàn)，或來源于結(jié)論明確的無對(duì)照試驗(yàn)權(quán)威專家的觀點(diǎn)，或以臨床經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，或描述性研究或論文，或?qū)＜椅瘑T會(huì)的報(bào)告醫(yī)院實(shí)施有效的抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃時(shí)，能夠提高醫(yī)療質(zhì)量，同時(shí)不應(yīng)該花費(fèi)大量資金。可行的干預(yù)計(jì)劃可以有效地減少抗菌藥物的使用（減少2236），教學(xué)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院每年可節(jié)約經(jīng)費(fèi)20萬90萬美元。因此，美國(guó)的醫(yī)療單位對(duì)推行抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃都很積極?？尚械母深A(yù)計(jì)劃實(shí)施后，可減輕致病菌耐藥性（具體措施見后述）。醫(yī)療單位可以根據(jù)本單位抗菌藥物使用情況、致病菌耐藥情況、具體臨床情況、醫(yī)院規(guī)模等因素采取相應(yīng)措施。1抗菌藥物干預(yù)小組應(yīng)由多專業(yè)的技術(shù)人員組成，核心成員包括一名感染科醫(yī)生和一名接受過抗感染治療學(xué)訓(xùn)練的臨床藥師 (A-II)。他們的工作時(shí)間應(yīng)該有充分地保證(A-III)。其他專業(yè)人員包括臨床微生物學(xué)專業(yè)人員、信息工程師、感染控制專業(yè)人員、醫(yī)院流行病學(xué)專業(yè)人員等(A-III)。實(shí)施抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃對(duì)保障病人用藥安全非常重要，是醫(yī)務(wù)人員的工作職責(zé)之一，這項(xiàng)工作應(yīng)該由感染科醫(yī)生指導(dǎo)開展，或者由感染科醫(yī)生和抗感染專業(yè)的臨床藥師聯(lián)合指導(dǎo)(A-III)。2為了達(dá)到干預(yù)目標(biāo)，抗菌藥物干預(yù)小組、醫(yī)院感染控制部門、藥劑科、藥物與治療委員會(huì)等部門的全力合作是必要的(A-III)。3制定和完善抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃時(shí)，醫(yī)院管理者、臨床科室負(fù)責(zé)人和其他相關(guān)部門的支持和合作是必需的(A-III)。應(yīng)該將抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃納入醫(yī)療質(zhì)量控制和病人用藥安全保障等工作中(A-III)。4為了實(shí)施干預(yù)計(jì)劃，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予感染科醫(yī)生（干預(yù)小組組長(zhǎng)）和藥劑科負(fù)責(zé)人充分的權(quán)力和資金，并且明確干預(yù)目標(biāo)(A-III)。5針對(duì)抗菌藥物使用情況開展持續(xù)調(diào)查和追蹤工作，這些工作對(duì)實(shí)施干預(yù)計(jì)劃是必需的，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予支持(A-III)。6干預(yù)計(jì)劃包括兩個(gè)核心策略，這兩個(gè)策略均是proactive（事前的），是干預(yù)計(jì)劃的基礎(chǔ)，兩者之間不能相互排斥。6.1 干預(yù)和反饋相結(jié)合的處方預(yù)審（Prospective audit with intervention and feedback）提前審核抗菌藥物處方或醫(yī)囑，直接干預(yù)醫(yī)生的處方行為，將相關(guān)信息反饋給醫(yī)生。這項(xiàng)工作可以由感染科醫(yī)生開展，也可以由感染專業(yè)的臨床藥師開展，可以減少抗菌藥物的不合理使用(A-I)。6.2 處方集（藥品供應(yīng)目錄）和處方審核（Formulary restriction and preauthorization） 對(duì)抗菌藥物的處方進(jìn)行品種限制和審核，可以迅速和顯著地降低抗菌藥物的使用量和費(fèi)用(A-II)，部分降低院內(nèi)感染的發(fā)生率(B-II)。由于沒有長(zhǎng)期臨床研究的報(bào)道，處方審核對(duì)致病菌耐藥性的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響尚不清楚。在一定條件下，醫(yī)生會(huì)使用更多的備選藥物，細(xì)菌的耐藥性反而會(huì)更加嚴(yán)重(B-II)。對(duì)某些特定藥物實(shí)施處方審核、限制使用后，必須對(duì)抗菌藥物的整體使用情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，查找是否存在備選藥物被過度使用的情況，并做出適當(dāng)處理。7在上述核心的、積極的干預(yù)策略基礎(chǔ)上，各單位可以根據(jù)自身情況選擇以下方法作為補(bǔ)充措施，以促進(jìn)抗菌藥物的合理使用，每項(xiàng)措施按照重要性排序。7.1 培訓(xùn)和教育在所有旨在影響醫(yī)生處方行為的干預(yù)措施中，教育和培訓(xùn)是最基本的。通過培訓(xùn)可以向醫(yī)生和其他相關(guān)人員傳播基礎(chǔ)知識(shí)，可以增強(qiáng)醫(yī)生對(duì)干預(yù)措施的認(rèn)同和提高干預(yù)效果(A-III)。但是，單純的培訓(xùn)和教育，如果不同時(shí)實(shí)施主動(dòng)干預(yù)措施，很難改變醫(yī)生的處方行為，很難發(fā)揮實(shí)質(zhì)作用(B-II)。7.2 治療指南和臨床路徑（clinical pathways）臨床診療指南是以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的，多學(xué)科協(xié)作制定的臨床指導(dǎo)原則。結(jié)合本單位病原學(xué)和耐藥情況推廣和實(shí)施指南，可有效改善抗菌藥物的使用情況(A-I)。推廣指南時(shí)可采取培訓(xùn)的方式，并且向醫(yī)生反饋藥物使用和治療效果等情況(A-III)。7.3 抗菌藥物循環(huán)用藥（Antimicrobial cycling，抗菌藥物輪換使用）沒有足夠的數(shù)據(jù)證明抗菌藥物常規(guī)性地輪換使用會(huì)降低致病菌的耐藥性的遠(yuǎn)期效果 (C-II)。使用一種抗菌藥物替代另外一種藥物，可以在短期內(nèi)降低細(xì)菌對(duì)被替換藥物的耐藥性。但是，除非耐藥決定簇基因在菌群中消失，否則被限制使用藥物一旦恢復(fù)使用，耐藥決定簇基因也會(huì)重新表達(dá)，細(xì)菌對(duì)藥物的耐藥性恢復(fù)到原來水平7.4 抗菌藥物申請(qǐng)單（Antimicrobial order forms）填寫抗菌藥物申請(qǐng)單制度是一項(xiàng)有效的干預(yù)措施(B-II)，并且能夠促進(jìn)治療指南的推廣和實(shí)施。7.5 聯(lián)合用藥的抗感染治療沒有足夠的數(shù)據(jù)證明常規(guī)采取聯(lián)合用藥的措施能夠預(yù)防耐藥菌的出現(xiàn)。在特定的臨床條件下，聯(lián)合用藥是有價(jià)值的。例如危重患者的感染致病菌可能為多重耐藥菌時(shí)，經(jīng)驗(yàn)治療采取聯(lián)合用藥可以拓廣抗菌譜，在治療初期即給予病人充分治療(A-II)。7.6 降階梯治療（Streamlining or de-escalation of therapy）根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗(yàn)治療方案，采取降階梯治療，針對(duì)病原菌用藥，可以避免病人使用不必要的藥物，降低治療費(fèi)用(A-II)。7.7 優(yōu)化給藥劑量根據(jù)病人個(gè)體因素、致病菌、感染部位、抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)優(yōu)化給藥劑量，是抗菌藥物干預(yù)的重要措施(A-II)。7.8 靜脈給藥改為口服給藥（序貫治療）如果病人條件允許，可以按計(jì)劃將靜脈給藥轉(zhuǎn)換為生物利用度好的口服給藥，可以縮短住院時(shí)間和降低治療費(fèi)用(A-I)。制定和執(zhí)行相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)和指南，可以促進(jìn)序貫治療在醫(yī)院的推行(A-III)。8醫(yī)療信息技術(shù)應(yīng)用醫(yī)療信息技術(shù)的電子病歷系統(tǒng)（electronic medical records (A-III)）、計(jì)算機(jī)醫(yī)囑錄入系統(tǒng)（computer physician order entry (B-II)）、臨床決策支持系統(tǒng)（clinical decision support (B-II)），可協(xié)助醫(yī)生綜合分析致病菌種類和藥敏結(jié)果、病人肝腎功能、藥物相互作用、藥物過敏情況、費(fèi)用等信息，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用。但是，這些措施的實(shí)施和推廣過程比較緩慢，并且信息技術(shù)和醫(yī)療技術(shù)的整合是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。9計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)以計(jì)算機(jī)技術(shù)為基礎(chǔ)的監(jiān)督系統(tǒng)，是良好的管理手段，可以更有效地確定干預(yù)方向和目標(biāo)，追蹤致病菌的耐藥情況，確定醫(yī)院感染和藥物不良事件(B-II)。10臨床微生物實(shí)驗(yàn)室抗菌藥物的干預(yù)中，臨床微生物實(shí)驗(yàn)室發(fā)揮著關(guān)鍵作用，不僅為具體病人提供病原學(xué)結(jié)果，優(yōu)化個(gè)體抗感染治療，而且可以協(xié)助感染控制部門監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥情況，院內(nèi)感染爆發(fā)時(shí)還可以進(jìn)行分子流行病學(xué)調(diào)查(A-III)。11干預(yù)過程和干預(yù)效果的評(píng)估定期評(píng)估干預(yù)措施的過程指標(biāo)（如干預(yù)措施對(duì)抗菌藥物使用情況的影響）和效果指標(biāo)（干預(yù)措施是否降低、預(yù)防了致病菌耐藥或者其他藥物使用不良后果），利用評(píng)估結(jié)果判斷干預(yù)措施對(duì)抗菌藥物使用和耐藥情況的影響(B-III)。1. 前言1.1 目的致病菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性日趨嚴(yán)重，造成感染性疾病發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療費(fèi)用的顯著增加。為此，美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)在1988年即制定了旨在改善醫(yī)院抗菌藥物使用的指南，又于1997年與美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合制定了旨在降低醫(yī)院抗菌藥物耐藥情況的指南。指南頒布后，追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)指南推薦的措施效果不明顯，并且沒有被醫(yī)院廣泛采納和實(shí)施。為了進(jìn)一步提高醫(yī)療質(zhì)量，在此前工作基礎(chǔ)上，相關(guān)機(jī)構(gòu)參考循證醫(yī)學(xué)研究成果，重新制定了醫(yī)院抗菌藥物干預(yù)指南。本指南不能替代臨床判斷，將指南提供的建議應(yīng)用于具體病人時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)縝密思考后決定?？咕幬锔深A(yù)計(jì)劃，又稱抗菌藥物管理計(jì)劃，其推行能夠提高醫(yī)療質(zhì)量，但不應(yīng)大幅增加醫(yī)院運(yùn)行費(fèi)用(A-II)。對(duì)抗菌藥物使用的干預(yù)，不僅僅是要減少藥物的不合理使用情況，更應(yīng)該能夠優(yōu)化抗菌藥物治療，包括品種的選擇、給藥劑量、給藥途徑和療程等方面，提高臨床治愈率或降低感染率，同時(shí)降低藥物帶來的不良后果，例如細(xì)菌耐藥、不良反應(yīng)和高額醫(yī)療費(fèi)用。多重耐藥致病菌的出現(xiàn)及其對(duì)臨床工作的影響，使得合理使用抗菌藥物成為保證病人用藥安全、醫(yī)療質(zhì)量控制的焦點(diǎn)問題，其影響程度等同于醫(yī)療差錯(cuò)、藥物過敏、藥物相互作用?？咕幬锔深A(yù)的最終目標(biāo)是提高醫(yī)療質(zhì)量。對(duì)于多數(shù)醫(yī)院，抗菌藥物費(fèi)用占藥品預(yù)算的30左右。一般認(rèn)為，如果抗菌藥物費(fèi)用接近總藥費(fèi)的50時(shí)是不合理的。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物濫用，不僅會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用，還會(huì)導(dǎo)致致病菌選擇性耐藥（見表2）。一旦出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，可顯著影響感染性疾病的發(fā)病率和死亡率，同時(shí)增加醫(yī)療費(fèi)用。例如，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的菌血癥、手術(shù)切口感染，死亡率高于致病菌為敏感金葡菌時(shí)，并且治療費(fèi)用前者為13901美元，后者為9275美元。耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）引起的菌血癥治愈率低于敏感菌（24vs59%），住院時(shí)間延長(zhǎng)（34.8天vs16.7天），耐藥菌感染治療費(fèi)用高達(dá)27190美元。對(duì)9個(gè)針對(duì)VRE菌血癥的臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)耐藥菌感染死亡率較敏感菌高30。耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染有著相似負(fù)面結(jié)果，包括假單胞菌屬細(xì)菌、不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌、腸桿菌屬細(xì)菌和產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，耐三代頭孢菌素的腸桿菌屬細(xì)菌引起的感染較敏感菌引起的感染死亡率增高（relative risk, 5.02），住院時(shí)間延長(zhǎng)（延長(zhǎng)1.5倍），治療費(fèi)用高達(dá)29379美元。治療多重耐藥陰性桿菌引起的感染時(shí)，可選擇的藥物非常少，以至于不得不重新使用多粘菌素E，在此之前，粘菌素由于其腎毒性、神經(jīng)毒性大，幾乎不被使用。在1998年，醫(yī)學(xué)會(huì)估計(jì)治療耐藥菌所致感染每年花費(fèi)高達(dá)4050億美元。表2 抗菌藥物使用與細(xì)菌耐藥之間的因果關(guān)系隨著抗菌藥物使用情況的變化，細(xì)菌耐藥情況隨之變化與社區(qū)獲得性感染致病菌相比，醫(yī)院內(nèi)獲得感染的致病菌耐藥情況更為嚴(yán)重與對(duì)照組病人比較，發(fā)生耐藥菌株所致院內(nèi)感染的病人，發(fā)生感染前多曾經(jīng)使用過抗菌藥物某一病區(qū)或醫(yī)院的病人使用抗菌藥物的比例越高，這一病區(qū)或醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況越嚴(yán)重病人使用抗菌藥物時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生耐藥菌定制的可能越大注釋：抗菌藥物使用與致病菌耐藥情況之間的相關(guān)性已經(jīng)被廣泛研究和證實(shí)。1.2 方法本指南是對(duì)已發(fā)表研究成果的綜述。編寫委員會(huì)通過PubMed數(shù)據(jù)庫查找相關(guān)文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞為antimicrobial, antibiotic, stewardship, management, resistance, cost, education, guidelines, restriction, cycling, order forms and combination therapy,單獨(dú)或者聯(lián)合檢索。某些問題需要補(bǔ)充檢索某些文獻(xiàn)。由于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的報(bào)道較少，前瞻性隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、縱向調(diào)查和其他描述性研究的結(jié)論也可能被引用。本文對(duì)干預(yù)措施的等級(jí)評(píng)定，反映了干預(yù)措施對(duì)抗菌藥物使用情況、抗菌藥物耐藥情況的影響程度。由于抗菌藥物使用情況和致病菌選擇性耐藥之間存在因果關(guān)系，減少抗菌藥物的不合理使用，可以減輕致病菌的耐藥程度。建議的強(qiáng)烈程度和可信度按照美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)（見表1）。具體臨床試驗(yàn)評(píng)估了干預(yù)措施對(duì)目標(biāo)抗菌藥物的使用、耐藥情況的影響，對(duì)一定區(qū)域內(nèi)（或病區(qū)）抗菌藥物使用、耐藥情況的繼發(fā)影響。建議的評(píng)定等級(jí)也反映了干預(yù)措施降低醫(yī)療費(fèi)用的效果。一定條件下，如果所建議措施的評(píng)定等級(jí)與實(shí)施效果（藥物使用情況的改善、醫(yī)療費(fèi)用的變化）不一致，或者醫(yī)療費(fèi)用數(shù)據(jù)不適用，將在具體內(nèi)容中專門討論。指南中推薦的建議，是相關(guān)研究結(jié)論的總結(jié)，也是指南編寫委員會(huì)的意見。2. 促進(jìn)抗菌藥物合理使用的干預(yù)（管理）指南2.1 抗菌藥物干預(yù)小組和行政管理部門的支持抗菌藥物干預(yù)小組最基本的成員包括一名感染科醫(yī)生和一名接受過抗感染治療培訓(xùn)的臨床藥師，他們應(yīng)該能夠支配自己的工作時(shí)間。為了更好的開展工作，小組應(yīng)該包括一名臨床微生物學(xué)專家,以便提供抗菌藥物耐藥情況的信息。還應(yīng)包括一名信息工程師，以便提供計(jì)算機(jī)技術(shù)支持，便于干預(yù)措施的執(zhí)行，并且監(jiān)測(cè)干預(yù)措施的實(shí)施效果。此外，減輕致病菌耐藥程度也是感染控制、醫(yī)院流行病學(xué)專業(yè)的工作目標(biāo)，如果有這兩個(gè)專業(yè)的人員合作，干預(yù)工作的效果會(huì)更好?？咕幬锔深A(yù)事關(guān)病人用藥安全，是醫(yī)務(wù)人員的重要職責(zé)之一。干預(yù)工作應(yīng)該由感染科醫(yī)生指導(dǎo)，或者由該醫(yī)生和臨床藥師共同指導(dǎo)。臨床藥師應(yīng)該具備豐富的抗感染用藥知識(shí)，并且能夠不斷學(xué)習(xí)，保持良好專業(yè)技能。干預(yù)小組和醫(yī)院感染控制部門、藥劑科、藥物與治療委員會(huì)之間的合作是開展工作所必需的。制定和完善抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃時(shí)，醫(yī)院管理者、臨床科室負(fù)責(zé)人和其他相關(guān)部門的支持和合作是必需的。為了實(shí)施干預(yù)計(jì)劃，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予感染科醫(yī)生（干預(yù)小組組長(zhǎng)）和藥劑科負(fù)責(zé)人充分的權(quán)力和資金，并且明確干預(yù)目標(biāo)(A-III)。應(yīng)開展對(duì)抗菌藥物使用情況的持續(xù)追蹤調(diào)查，這些工作對(duì)實(shí)施干預(yù)計(jì)劃是必需的，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予支持(A-III)。應(yīng)該將抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃納入醫(yī)療質(zhì)量控制和病人用藥安全保障等工作之中(A-III)。在實(shí)施干預(yù)計(jì)劃之前，應(yīng)該將制定計(jì)劃的策略和計(jì)劃內(nèi)容提交給管理部門，并且得到批準(zhǔn)。建議抗菌藥物干預(yù)小組應(yīng)由多專業(yè)的技術(shù)人員組成，核心成員包括一名感染科醫(yī)生和一名接受過抗感染治療學(xué)訓(xùn)練的臨床藥師 (A-II)。他們的工作時(shí)間應(yīng)該有充分地保證(A-III)。其他專業(yè)人員包括臨床微生物學(xué)專業(yè)人員、信息工程師、感染控制專業(yè)人員、醫(yī)院流行病學(xué)專業(yè)人員等(A-III)。實(shí)施抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃對(duì)保障病人用藥安全非常重要，是醫(yī)務(wù)人員的工作職責(zé)之一，這項(xiàng)工作應(yīng)該由感染科醫(yī)生指導(dǎo)開展，或者由感染科醫(yī)生和抗感染專業(yè)的臨床藥師聯(lián)合指導(dǎo)(A-III)。為了達(dá)到干預(yù)目標(biāo)，抗菌藥物干預(yù)小組、醫(yī)院感染控制部門、藥劑科、藥物與治療委員會(huì)等部門的全力合作是必要的(A-III)。 制定和完善抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃時(shí)，醫(yī)院管理者、臨床科室負(fù)責(zé)人和其他相關(guān)部門的支持和合作是必需的(A-III)。應(yīng)該將抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃納入醫(yī)療質(zhì)量控制和病人用藥安全保障等工作中(A-III)。為了實(shí)施干預(yù)計(jì)劃，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予感染科醫(yī)生（干預(yù)小組組長(zhǎng)）和藥劑科負(fù)責(zé)人充分的權(quán)力和資金，并且明確干預(yù)目標(biāo)(A-III)。針對(duì)抗菌藥物使用情況開展持續(xù)調(diào)查和追蹤工作，這些工作對(duì)實(shí)施干預(yù)計(jì)劃是必需的，醫(yī)院管理者應(yīng)該給予支持(A-III)。2.2 抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃的要素由于抗菌藥物干預(yù)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)很少，所以目前還無法確定預(yù)防與控制抗菌藥物耐藥的最佳策略。通常情況下，研究單位多同時(shí)實(shí)施多種干預(yù)措施，很難確定某一單項(xiàng)措施的實(shí)際效果。通常一項(xiàng)可行的方案包括：積極監(jiān)測(cè)耐藥情況、促進(jìn)合理使用抗菌藥物、同時(shí)實(shí)施的感染控制計(jì)劃防止耐藥致病菌擴(kuò)散等。建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的控制致病菌耐藥的干預(yù)計(jì)劃，通常要參考當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）的藥物使用和致病菌耐藥情況、可利用資源等因素，醫(yī)院規(guī)模和臨床實(shí)際問題均會(huì)影響解決問題的能力。2.2.1 主動(dòng)的抗菌藥物干預(yù)策略2.2.1.1 干預(yù)和反饋相結(jié)合的處方預(yù)審（Prospective audit with intervention and feedback）在病人用藥前，審核抗菌藥物的處方或者醫(yī)囑，直接干預(yù)醫(yī)生的處方行為，并將相關(guān)信息反饋給醫(yī)生，可以促進(jìn)抗菌藥物的合理使用。在一家大型教學(xué)醫(yī)院，住院醫(yī)師被隨機(jī)分為兩組，當(dāng)藥劑科收到左氧氟沙星、頭孢他啶的醫(yī)囑時(shí)，對(duì)照組醫(yī)生的醫(yī)囑執(zhí)行時(shí)不會(huì)受到干預(yù)，試驗(yàn)組醫(yī)生會(huì)得到一位臨床專家一對(duì)一的咨詢，一起分析討論病人的個(gè)體情況、病原學(xué)結(jié)果、病區(qū)致病菌耐藥、臨床參考文獻(xiàn)等情況，然后再由醫(yī)生決定是否執(zhí)行醫(yī)囑。研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組醫(yī)生經(jīng)治的病人抗感染治療療程縮短，不必要的抗菌藥物使用天數(shù)降低37，同時(shí)試驗(yàn)組醫(yī)生開始新的抗感染治療時(shí)會(huì)更加慎重（提示住院醫(yī)生已經(jīng)有意識(shí)的避免盲目的抗感染治療）。在一家有600張病床的三級(jí)醫(yī)院，住院醫(yī)生被隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組醫(yī)生決定給住院病人靜脈抗菌藥物時(shí)，會(huì)得到感染科醫(yī)生、臨床藥師的咨詢服務(wù)，而對(duì)照組則不會(huì)受到用藥干預(yù)，試驗(yàn)組共治療了127位病人，感染科醫(yī)生和臨床藥師針對(duì)其中62位病人提出了74條建議，建議內(nèi)容包括抗菌藥物品種選擇、給藥途徑、劑量、療程和藥物毒性監(jiān)測(cè)，經(jīng)治醫(yī)生采納了85的建議，與對(duì)照組比較，靜脈給藥治療療程平均縮短1.6天，每位病人節(jié)約費(fèi)用400美元，而干預(yù)措施對(duì)臨床療效無負(fù)面影響。但是在試驗(yàn)組，病人再次入院的比例有增加的趨勢(shì)，強(qiáng)調(diào)應(yīng)該監(jiān)測(cè)干預(yù)措施對(duì)住院時(shí)間的影響。在一家中等規(guī)模的社區(qū)醫(yī)院，抗菌藥物處方會(huì)接受感染科醫(yī)生和臨床藥師的審核，后者根據(jù)情況實(shí)施用藥干預(yù)。7年期間，盡管醫(yī)院收治病人數(shù)量增加了15，但靜脈使用抗菌藥物的比例較干預(yù)前降低了22。同時(shí)難辨芽孢梭菌感染、耐藥腸桿菌科細(xì)菌所致院內(nèi)感染發(fā)生率降低。從醫(yī)院實(shí)際情況來看，每日檢查抗菌藥物的使用情況是很難做到的，但即使是在較小范圍內(nèi)實(shí)施處方預(yù)審，也會(huì)收到比較好的效果。在一家有120張病床的社區(qū)醫(yī)院，感染科醫(yī)生和臨床藥師每周三天檢查那些接受多種、長(zhǎng)期、高費(fèi)用抗菌藥物治療的病人的病歷，提出用藥建議，488條建議中的69被經(jīng)治醫(yī)生采納。與干預(yù)前比較，抗菌藥物費(fèi)用降低19，估計(jì)每年節(jié)約經(jīng)費(fèi)177000美元。在這些研究中，干預(yù)小組將意見通過口頭或者書面的方式傳達(dá)給經(jīng)治醫(yī)生。書面的方式是干預(yù)小組填寫一種專用的、非固定格式的會(huì)診單，將其夾在相關(guān)病人的病歷內(nèi)，當(dāng)干預(yù)結(jié)束或病人出院時(shí)，將會(huì)診單從病歷中取出。每次干預(yù)行為，一定程度上講也是向經(jīng)治醫(yī)生提供了一次學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)?？杀O(jiān)督抗菌藥物使用情況的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)可使處方預(yù)審、干預(yù)、反饋等措施更容易得到實(shí)施。重點(diǎn)關(guān)注存在用藥問題的臨床科室，關(guān)注使用特定品種藥物或者聯(lián)合使用抗感染藥物的病人，會(huì)使干預(yù)更為有效。建議提前審核抗菌藥物處方或醫(yī)囑，直接干預(yù)醫(yī)生的處方行為，將相關(guān)信息反饋給醫(yī)生。這項(xiàng)工作可以由感染科醫(yī)生開展，也可以由感染專業(yè)的臨床藥師開展，可以減少抗菌藥物的不合理使用 (A-I)。2.2.1.2 通過處方集限制用藥品種范圍，針對(duì)某些品種實(shí)施處方審批（Formulary restriction and preauthorization requirements for specific agents）大多數(shù)醫(yī)院設(shè)有藥物與治療委員會(huì)或同等功能機(jī)構(gòu)，從治療效果、藥物毒性、費(fèi)用等幾個(gè)方面評(píng)價(jià)藥物，制定和修改醫(yī)院處方集（藥品供應(yīng)目錄），限制沒有明顯優(yōu)勢(shì)的藥物進(jìn)入處方集。處方集、對(duì)某些品種的抗菌藥物實(shí)施處方審批等措施，是對(duì)抗菌藥物使用過程進(jìn)行干預(yù)的最有效的辦法，可有效控制抗菌藥物的使用?？v向調(diào)查研究結(jié)果提示，采取限制處方的策略，可有效減少某些特定品種藥物的使用，每年節(jié)約抗菌藥物費(fèi)用接近80萬美元。但是在這些研究中，這些干預(yù)措施對(duì)致病菌耐藥情況的影響還不清楚。某文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)醫(yī)院發(fā)生難辨梭狀芽孢桿菌感染爆發(fā)時(shí)，采取處方集限制用藥范圍和克林霉素處方審批的措施，迅速停息了感染爆發(fā)流行。此外，612個(gè)月內(nèi)，限制廣譜抗菌藥物的使用，可使革蘭陰性桿菌短期內(nèi)對(duì)廣譜抗菌藥物敏感性增加，細(xì)菌包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌。限制萬古霉素與三代頭孢菌素使用的措施，對(duì)耐萬古霉素腸球菌（VRE）流行情況的影響不同文獻(xiàn)報(bào)道不同。某研究中，醫(yī)院盡管采取了隔離措施，VRE定值率仍高達(dá)47，因此采取措施限制使用萬古霉素和頭孢噻肟，鼓勵(lì)使用-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑替代三代頭孢菌素，使萬古霉素、頭孢噻肟、頭孢他啶每月使用率降低34、84和55，氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦使用率增加，6個(gè)月后，腸道VRE定植率從47降至15。而另一文獻(xiàn)報(bào)道，盡管限制了萬古霉素和三代頭孢菌素的使用，10年期間VRE的定值率仍從17增加到了30。這些文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果存在矛盾，VRE的耐藥率統(tǒng)計(jì)結(jié)果受到很多因素影響，例如同時(shí)采取的感染控制措施、非限制使用的抗菌藥物對(duì)腸道菌群的影響等。限制抗菌藥物使用的策略在兒科患者中應(yīng)用的效果不同文獻(xiàn)報(bào)道不同。在2個(gè)新生兒監(jiān)護(hù)病房實(shí)施了一項(xiàng)交叉試驗(yàn)，對(duì)于早發(fā)和晚發(fā)新生兒敗血癥疑似病例采取兩種經(jīng)驗(yàn)治療方案，“廣譜方案”為氨芐西林聯(lián)用頭孢噻肟，“窄譜方案”為青霉素聯(lián)用妥布霉素，研究人員比較了不同方案對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響，發(fā)現(xiàn)窄譜方案顯著降低了耐藥革蘭陰性菌的定植率。與此相反，另一項(xiàng)類似試驗(yàn)，在新生兒監(jiān)護(hù)病房限制使用頭孢他啶，推薦使用哌拉西林他唑巴坦替代治療，措施實(shí)施一段時(shí)間以后，盡管某些常攜帶可誘導(dǎo)性AmpC內(nèi)酰胺酶基因的革蘭陰性菌（例如陰溝腸桿菌、粘液沙雷菌、弗勞地枸櫞酸桿菌和銅綠假單胞菌）定值率降低，但對(duì)頭孢他啶耐藥的革蘭陰性桿菌的定植率沒有變化。處方審批措施的效果受到審批人專業(yè)和角色的影響。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，為了限制頭孢噻肟的使用實(shí)施處方審批措施，如果審批人為住院總醫(yī)師或者主治醫(yī)師，藥物的使用率沒有降低。另一研究中，如果審批人為抗菌藥物干預(yù)小組成員（感染科醫(yī)生和臨床藥師），與單獨(dú)由感染科醫(yī)生審批比較，抗菌藥物使用的合理性、臨床治愈率、藥費(fèi)節(jié)約情況都會(huì)得到進(jìn)一步改善。實(shí)施限制抗菌藥物使用的措施的困難與成效，在Rahal等人的研究中得到明確體現(xiàn)。在這項(xiàng)研究中，為了應(yīng)對(duì)耐三代頭孢菌素克雷伯菌屬細(xì)菌的流行，對(duì)頭孢菌素的使用實(shí)施處方審批措施。措施實(shí)行后，全院頭孢菌素使用率降低80，耐頭孢他啶克雷伯菌屬細(xì)菌感染發(fā)病率（incidence）降低44，ICU降低程度為77。但是隨之而來的是亞安培南使用率增加141，耐亞安培南銅綠假單胞菌感染發(fā)病率（incidence）增加68。這種按下葫蘆起來瓢的最終結(jié)局，大大降低了干預(yù)效果。由此可見，由于多種抗菌藥物都會(huì)影響致病菌的藥敏變化，不可能通過限制某單一藥物來預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)致病菌出現(xiàn)耐藥情況。建議 對(duì)抗菌藥物的處方進(jìn)行品種限制和審核，可以迅速和顯著地降低抗菌藥物的使用量和費(fèi)用(A-II)，部分降低院內(nèi)感染的發(fā)生率(B-II)。由于沒有長(zhǎng)期臨床研究的報(bào)道，處方審批對(duì)致病菌耐藥性的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響尚不清楚。在一定條件下，醫(yī)生會(huì)使用更多的備選藥物，細(xì)菌的耐藥性反而會(huì)更加嚴(yán)重(B-II)。對(duì)某些特定藥物實(shí)施處方審批、限制使用后，必須對(duì)抗菌藥物的整體使用情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，查找是否存在備選藥物被過度使用的情況，并做出適當(dāng)處理。2.2.2 抗菌藥物干預(yù)的補(bǔ)充措施2.2.2.1 教育培訓(xùn)在所有旨在影響醫(yī)生處方行為的干預(yù)措施中，教育和培訓(xùn)是最基本的和最常被采用的。專業(yè)培訓(xùn)為被動(dòng)干預(yù)措施，包括講座（研討會(huì)）、針對(duì)住院醫(yī)師和學(xué)生的教學(xué)、提供書面的治療指南、發(fā)送電子郵件提醒醫(yī)生相關(guān)問題等。但是，單純的專業(yè)培訓(xùn)，不同時(shí)實(shí)施積極干預(yù)措施，很難改變醫(yī)生的處方行為，很難發(fā)揮實(shí)質(zhì)作用。分步實(shí)施的抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃，通常先實(shí)施被動(dòng)干預(yù)措施，例如培訓(xùn)和藥物申請(qǐng)單制度，隨后采取主動(dòng)干預(yù)措施，例如處方預(yù)審。綜合措施可逐漸降低抗菌藥物消耗量。在一項(xiàng)研究中，18個(gè)月內(nèi)節(jié)約藥費(fèi)913236美元，在主動(dòng)干預(yù)階段，醫(yī)生更改了25的抗菌藥物醫(yī)囑（其中86采用更廉價(jià)藥物，47采用窄譜抗菌藥物），根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果開醫(yī)囑的比例顯著增高（63vs27%）。某項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，為了敦促醫(yī)生按圍手術(shù)期預(yù)防感染用藥規(guī)范用藥，不同干預(yù)措施的效果不同。該研究中，先向醫(yī)生發(fā)放一本圍手術(shù)期預(yù)防感染用藥規(guī)范的培訓(xùn)手冊(cè)，隨后實(shí)施預(yù)防感染用藥申請(qǐng)單制度。發(fā)放培訓(xùn)手冊(cè)的措施只起到了輕微的效果，醫(yī)生按規(guī)定用藥的幾率由11升高到18，實(shí)施申請(qǐng)單制度后，醫(yī)生按照規(guī)定用藥的幾率顯著提高，由17升高到78。建議在所有旨在影響醫(yī)生處方行為的干預(yù)措施中，教育和培訓(xùn)是最基本的。通過培訓(xùn)可以向醫(yī)生和其他相關(guān)人員傳播基礎(chǔ)知識(shí)，可以增強(qiáng)醫(yī)生對(duì)干預(yù)措施的認(rèn)同和提高干預(yù)效果(A-III)。但是，單純的培訓(xùn)和教育，如果不同時(shí)實(shí)施主動(dòng)干預(yù)措施，很難改變醫(yī)生的處方行為，很難發(fā)揮實(shí)質(zhì)作用(B-II)。2.2.2.2 治療指南和臨床路徑（clinical pathways）為了保證醫(yī)療質(zhì)量，相關(guān)部門制定了越來越多的臨床實(shí)踐指南。但是，這些指南對(duì)醫(yī)生醫(yī)療行為和臨床療效的影響卻很難考證。總體來講，醫(yī)生會(huì)對(duì)國(guó)家級(jí)指南的原則性內(nèi)容持認(rèn)同態(tài)度。但是，由于沒有針對(duì)當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）具體情況制定實(shí)施細(xì)則，指南的落實(shí)會(huì)遇到巨大的障礙。針對(duì)當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）致病菌種類和耐藥情況，抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃應(yīng)該促進(jìn)實(shí)施多學(xué)科的、循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)的實(shí)踐指南。在20家醫(yī)院實(shí)施多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組按照臨床治療指南處理社區(qū)獲得性肺炎，對(duì)照組按照普通臨床常規(guī)處理此類病人。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組病人住院時(shí)間（中位值）縮短1.7天，低危組病人入院率降低18，靜脈給藥時(shí)間平均縮短1.7天，并發(fā)癥、再入院率、死亡率無明顯差異。在另外一個(gè)研究中，根據(jù)文獻(xiàn)資料、當(dāng)?shù)兀ɑ虿^(qū)）致病菌種類和耐藥情況，多學(xué)科參與制定了臨床指南，指南在外科ICU實(shí)施前后比較，抗菌藥物使用率和費(fèi)用均降低77%，總體醫(yī)療費(fèi)用降低30，感染病人死亡率降低，ICU住院時(shí)間有降低趨勢(shì)。需要強(qiáng)調(diào)的是，在這兩個(gè)臨床試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的品種選擇是唯一的提高感染性疾病治療效果的關(guān)鍵因素，但是如果沒有其他措施的配合，提高治療效果的目標(biāo)不能達(dá)到，這些措施包括：診斷和檢驗(yàn)、住院標(biāo)準(zhǔn)、護(hù)理、靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥、出院計(jì)劃（醫(yī)囑）等。臨床治療指南的實(shí)施對(duì)致病菌耐藥性的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響尚待進(jìn)一步研究，后文中醫(yī)院獲得性肺炎或者呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的研究中發(fā)現(xiàn)，如果通過落實(shí)指南改進(jìn)抗菌藥物的使用，可以降低耐藥致病菌的感染幾率。醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)的致病菌常為多重耐藥，診斷困難，預(yù)后與初始治療是否適宜相關(guān)，這些因素導(dǎo)致廣譜抗菌藥物的使用越來越廣泛，但是必須考慮用藥是否會(huì)選擇出耐藥致病菌。對(duì)VAP病人采用侵入性診斷手段（經(jīng)支氣管鏡吸取分泌物定量培養(yǎng)）可以建立診斷和引導(dǎo)抗菌藥物治療，降低第十四天死亡率，減少抗菌藥物的使用。為了減少ICU抗菌藥物的不合理使用，另外一個(gè)策略是結(jié)合臨床肺部感染評(píng)分系統(tǒng)（clinical pulmonary infection score，CPIS）確定病人發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)等級(jí)，采取相應(yīng)策略。將病人隨機(jī)分組，試驗(yàn)組病人如果評(píng)分持續(xù)處于低水平（CPIS6），將在第3天停止抗感染治療，相似情況的對(duì)照組病人，將接受標(biāo)準(zhǔn)的1021天藥物治療。這項(xiàng)措施使療程顯著縮短（3天 vs 9.8天）、費(fèi)用明顯降低（每位病人節(jié)約400美元），而死亡率沒有顯著差異。此外，接受短療程治療的病人，出現(xiàn)細(xì)菌耐藥和/或二重感染的幾率降低（15vs35）。一項(xiàng)前瞻性前后對(duì)比試驗(yàn)中，VAP治療指南的主要內(nèi)容是根據(jù)病區(qū)致病菌耐藥情況給予廣譜抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療，隨后根據(jù)病原學(xué)結(jié)果實(shí)施降階梯治療，標(biāo)準(zhǔn)療程為7天。指南實(shí)施后，初始治療階段即給予病人充分抗感染治療的比例顯著升高（94vs48%），療程縮短（8.6vs14.8天），VAP復(fù)發(fā)率降低（8%vs24%），病人死亡率沒有顯著差異。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，病人經(jīng)支氣管鏡取樣定量培養(yǎng)的方法確診VAP，證實(shí)VAP短療程（8 vs 15天）治療是有效的。接受短療程治療的病人，死亡率和感染復(fù)發(fā)率與對(duì)照組沒有顯著差異，并且短療程組病人不用抗菌藥物的時(shí)間間隔延長(zhǎng)（13.1vs8.7天），即便肺部感染復(fù)發(fā)，出現(xiàn)多重耐藥菌的幾率較低（42 vs 62%）。上述研究均支持應(yīng)該針對(duì)VAP、HAP制定和實(shí)施循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的診療指南。在澳大利亞一兒童醫(yī)院進(jìn)行的模擬實(shí)驗(yàn)性研究中，發(fā)現(xiàn)實(shí)施治療指南可以改善常見感染的治療效果。研究人員將小兒常見感染的治療建議制成便攜式卡片分發(fā)給醫(yī)生，推廣標(biāo)準(zhǔn)化治療。干預(yù)實(shí)施后的6個(gè)月內(nèi)，與干預(yù)前6個(gè)月比較，以肺炎和眶/眶周蜂窩織炎為指示疾病種類，評(píng)價(jià)干預(yù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)處方中正確選擇抗菌藥物品種和劑量的比例顯著升高，三代頭孢菌素的費(fèi)用降低一半以上。建議臨床診療指南是以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的，多學(xué)科協(xié)作制定的臨床指導(dǎo)原則。結(jié)合本單位病原學(xué)和耐藥情況推廣和實(shí)施指南，可有效改善抗菌藥物的使用情況(A-I)。推廣指南時(shí)可采取培訓(xùn)的方式，并且向醫(yī)生反饋藥物使用和治療效果等情況(A-III)。2.2.2.3 抗菌藥物循環(huán)用藥（Antimicrobial cycling，抗菌藥物輪換使用）抗菌藥物循環(huán)用藥是指為了預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)致病菌耐藥性，在醫(yī)院或者某病房，按計(jì)劃停用一種或者一類抗菌藥物，用其他藥物替代其使用。與簡(jiǎn)單的更替使用藥物相比，真正的循環(huán)用藥會(huì)在一定時(shí)間后重新使用最初停用藥物。一定程度上講，抗菌藥物循環(huán)用藥就是限制某類藥物的使用，降低此類抗菌藥物對(duì)細(xì)菌耐藥性的的選擇性壓力。當(dāng)前真正的抗菌藥物循環(huán)用藥的臨床研究有限，并且很多技術(shù)指標(biāo)沒有確定，例如抗菌藥物種類的選擇、循環(huán)周期、循環(huán)用藥期間治療藥物的選擇、按時(shí)間順序還是按病人順序開始循環(huán)用藥等。由于藥物過敏反應(yīng)、藥物不良事件、治療藥物與國(guó)家指南相矛盾等原因，導(dǎo)致1050的病人接受輪換計(jì)劃之外的藥物，在同一時(shí)刻不同病人使用著多種藥物，循環(huán)用藥計(jì)劃很難執(zhí)行。由于腸桿菌科細(xì)菌耐藥性增加和藥品價(jià)格上升，抗感染藥物費(fèi)用明顯增加。如何才能使致病菌恢復(fù)對(duì)價(jià)格低廉的藥品的敏感性呢？目前最大的抗菌藥物輪換試驗(yàn)考察了改變氨基糖苷類藥物品種對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響，主要是使用阿米卡星替代慶大霉素。慶大霉素停止使用后，細(xì)菌對(duì)慶大霉素的耐藥性迅速降低，然而，重新使用慶大霉素后，細(xì)菌對(duì)慶大霉素的耐藥性又迅速恢復(fù)。某醫(yī)院歷經(jīng)10年的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)阿米卡星使用時(shí)間，減慢慶大霉素重新使用速度，直至檢測(cè)不到攜帶慶大霉素耐藥基因的質(zhì)粒，重新使用慶大霉素則不會(huì)引起耐藥性的迅速恢復(fù)。從這個(gè)臨床試驗(yàn)可以看到長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥發(fā)生機(jī)制在制定抗菌藥物循環(huán)用藥計(jì)劃中的重要性。一旦出現(xiàn)耐藥性，即使停止使用直接選擇出耐藥菌的抗菌藥物，耐藥性可能還會(huì)持續(xù)存在，從而降低循環(huán)用藥的實(shí)施效果。某研究中，心胸外科ICU將疑似革蘭陰性菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療方案由頭孢他啶改換為環(huán)丙沙星，多重耐藥陰性桿菌引起的VAP發(fā)病率降低（4vs1%）。另一項(xiàng)研究中，內(nèi)科ICU通過限制頭孢他啶和環(huán)丙沙星的使用，結(jié)合每月輪換使用內(nèi)酰胺類藥物等措施，降低了VAP發(fā)病率，銅綠甲單胞菌對(duì)抗菌藥物的敏感性升高。實(shí)施這些措施的同時(shí)，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果實(shí)施降階梯治療，抗菌藥物的總用量降低50，但是抗菌藥物循環(huán)用藥的單一影響無法考證。在外科ICU，每季度更換肺炎、腹膜炎/敗血癥的經(jīng)驗(yàn)治療方案，可以降低耐藥菌感染發(fā)病率和感染死亡率。但是，病人亞群的顯著差異和同時(shí)實(shí)施的感染控制計(jì)劃（包括建立抗菌藥物監(jiān)督小組、使用乙醇凝膠消毒劑等），使單一干預(yù)措施的效果很難判斷。此外，只有6283的病人使用輪換計(jì)劃內(nèi)的藥物品種，使得在循環(huán)周期內(nèi)多種抗菌藥物混合使用。需要強(qiáng)調(diào)的是，數(shù)學(xué)模型研究發(fā)現(xiàn)真正的輪換措施并不能降低細(xì)菌耐藥性和阻止其傳播，同時(shí)使用不同作用機(jī)理（類別）的抗菌藥物可以減緩耐藥性的傳播。為了驗(yàn)證數(shù)學(xué)模型的結(jié)論，某前瞻性crossover試驗(yàn)中，試驗(yàn)期間將抗銅綠甲單胞菌藥物（頭孢吡肟或者頭孢他啶，環(huán)丙沙星、亞安培南或者美羅培南，哌拉西林/他唑巴坦）每月輪換使用，對(duì)照期間將上述藥物混合使用（按病人先后排序和藥物固定排序確定病人所用品種）?；旌鲜褂闷陂g。病人發(fā)生耐頭孢吡肟銅綠甲單胞菌定植的比例迅速增加(9% vs. 3%; P = .01)。在此前的藥物輪換期間中，醫(yī)生按計(jì)劃用藥的比例不超過45%。此外，理想循環(huán)用藥計(jì)劃的具體參數(shù)、參與輪換的抗菌藥物種類數(shù)的意義尚待進(jìn)一步研究。建議沒有足夠的數(shù)據(jù)證明抗菌藥物常規(guī)性地循環(huán)用藥會(huì)降低致病菌的耐藥性的遠(yuǎn)期效果 (C-II)。使用一種抗菌藥物替代另外一種藥物，可以在短期內(nèi)降低細(xì)菌對(duì)被替換藥物的耐藥性。但是，除非耐藥決定簇基因在菌群中消失，否則被限制使用藥物一旦恢復(fù)使用，耐藥決定簇基因也會(huì)重新表達(dá)，細(xì)菌對(duì)藥物的耐藥性恢復(fù)到原來水平2.2.2.4 抗菌藥物申請(qǐng)單制度縱向調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)施抗菌藥物申請(qǐng)單制度，要求醫(yī)生提供用藥依據(jù)，按照申請(qǐng)單自動(dòng)停藥，可降低抗菌藥物消耗量。另一項(xiàng)研究中，研究人員事先通告醫(yī)生預(yù)防手術(shù)切口感染用藥的最佳給藥時(shí)機(jī)和療程后，實(shí)施了預(yù)防感染用藥申請(qǐng)單制度，用藥2天后自動(dòng)停藥，這些措施使預(yù)防用藥平均療程縮短（從4.9天降到2.4天），預(yù)防用藥天數(shù)超過2天的病人比例下降（從85降至44）。手術(shù)后才開始預(yù)防用藥的比例降低（從30降至11）。在一家800張床位的醫(yī)院，所有住院病人使用抗菌藥物均需要填寫申請(qǐng)單，注明適應(yīng)證和療程，措施實(shí)施25個(gè)月后，抗感染療程縮短30，靜脈給藥的抗菌藥物費(fèi)用降低2，而同期其他醫(yī)院藥物費(fèi)用呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。萬古霉素使用申請(qǐng)單制度不能改善兒童醫(yī)院該藥的使用情況。應(yīng)該注意的是自動(dòng)停止醫(yī)囑的規(guī)定不能替代醫(yī)生的臨床判斷，停藥前必須通知處方醫(yī)生，避免不合理地中斷治療。建議填寫抗菌藥物申請(qǐng)單制度是一項(xiàng)有效的干預(yù)措施(B-II)，并且能夠促進(jìn)治療指南的推廣和實(shí)施。2.2.2.5 聯(lián)合用藥：預(yù)防耐藥與過度治療的矛盾合理的抗菌藥物聯(lián)合使用包括：嚴(yán)重感染給予廣譜抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療，提高臨床療效，預(yù)防耐藥。產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和克雷伯菌屬細(xì)菌引起的非尿路感染，初始治療不充分是死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。初始治療未覆蓋致病菌是嚴(yán)重?cái)⊙Y和ICU危重病人感染死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（39vs24%和42vs18）。IDSA和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的醫(yī)院獲得性肺炎治療指南中，晚發(fā)VAP的經(jīng)驗(yàn)治療推薦抗菌藥物聯(lián)合使用。這些研究強(qiáng)調(diào)給予危重病人經(jīng)驗(yàn)抗感染治療時(shí)，必須考慮發(fā)生多重耐藥菌感染的可能。實(shí)際工作中，很多抗菌藥物的聯(lián)合使用是過度治療和不必要的。通過聯(lián)合用藥預(yù)防細(xì)菌耐藥，循證醫(yī)學(xué)支持的情況僅限于細(xì)菌負(fù)載量大，并且細(xì)菌在治療過程中發(fā)生變異和耐藥的幾率大。典型實(shí)例為結(jié)核病和HIV感染。革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，例如銅綠甲單胞菌感染，是否需要聯(lián)合用藥治療還存在爭(zhēng)論，聯(lián)合用藥提高療效、降低耐藥幾率的依據(jù)還不明確。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重感染病人接受內(nèi)酰胺聯(lián)合氨基糖苷類藥物治療，與內(nèi)酰胺類單一藥物治療比較，致病菌發(fā)生耐藥的幾率沒有差異，并且單一藥物治療時(shí)發(fā)生二重感染的可能性更小。建議沒有足夠的數(shù)據(jù)證明常規(guī)采取聯(lián)合用藥的措施能夠預(yù)防耐藥菌的出現(xiàn)。在特定的臨床條件下，聯(lián)合用藥是有價(jià)值的。例如危重患者的感染致病菌可能為多重耐藥菌時(shí)，經(jīng)驗(yàn)治療采取聯(lián)合用藥可以拓廣抗菌譜，在治療初期即給予病人充分治療(A-II)。2.2.2.6 降階梯治療初始經(jīng)驗(yàn)治療強(qiáng)調(diào)盡可能的覆蓋可能致病菌，但是持續(xù)使用的廣譜抗菌藥物可選擇出耐藥致病菌，兩者之間存在矛盾。利用病原學(xué)結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗(yàn)治療，使治療更富有針對(duì)性，即降階梯治療可以化解這種矛盾，同時(shí)避免病人過度接觸抗菌藥物、控制藥物費(fèi)用。在治療疑似VAP病人時(shí)，降階梯治療也包括根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和病原學(xué)陰性結(jié)果及時(shí)停止治療。某研究中，感染科醫(yī)生和藥師組成干預(yù)小組，7個(gè)月內(nèi)，625名接受聯(lián)合抗菌藥物治療的病人中，54實(shí)現(xiàn)了降階梯治療，估計(jì)每年可節(jié)約費(fèi)用107637美元。另一項(xiàng)研究中，感染專業(yè)臨床藥師通過計(jì)算機(jī)查詢藥劑科數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用2種抗菌藥物的病人中，16可能為過度治療。即使認(rèn)可“對(duì)革蘭陰性菌使用兩種抗菌藥物治療”的觀點(diǎn)，（不認(rèn)為其是錯(cuò)誤的），仍有71的聯(lián)合用藥可能存在問題。有趣的是一半的過度治療是醫(yī)生處方錯(cuò)誤造成的，另一半是由給藥方法和調(diào)劑錯(cuò)誤造成的。這項(xiàng)干預(yù)措施估計(jì)每年可節(jié)約經(jīng)費(fèi)60000美元，避免3500個(gè)住院病人不必要的抗菌藥物用藥天數(shù)。建議根菌病原學(xué)結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗(yàn)治療方案，采取降階梯治療，針對(duì)病原菌用藥，可以避免病人使用不必要的藥物，降低治療費(fèi)用(A-II)。2.2.2.7 優(yōu)化給藥劑量根據(jù)病人的特點(diǎn)（如年齡、腎功能、體重等參數(shù)）、致病菌、感染部位（如心內(nèi)膜炎、腦膜炎、骨髓炎）、所選藥物的藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)優(yōu)化給藥劑量（個(gè)體化用藥），是抗菌藥物干預(yù)工作中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。例如內(nèi)酰胺類藥物為非濃度依賴型藥物，氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物為濃度依賴型藥物。這些理論的臨床應(yīng)用包括：延長(zhǎng)內(nèi)酰胺類藥物靜脈滴注時(shí)間或者持續(xù)靜脈滴注給藥，氨基糖苷類的一日一次給藥方法，氟喹諾酮類藥物治療肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎、銅綠單胞菌醫(yī)院獲得性肺炎的不同給藥劑量等。藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)理論的臨床應(yīng)用，不應(yīng)僅僅局限在具體病人的治療中，而且應(yīng)該用于制定抗菌藥物使用指南。建議根據(jù)病人個(gè)體因素、致病菌、感染部位、抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)優(yōu)化給藥劑量，是抗菌藥物干預(yù)的重要措施(A-II)。2.2.2.8 靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥（序貫治療）嚴(yán)重感染住院病人治療初期靜脈給予抗菌藥物。當(dāng)病情緩解，病人條件達(dá)到特定臨床標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以停止靜脈給藥后口服生物利用度好的藥物，例如氟喹諾酮類藥物、甲硝唑、復(fù)方新諾明、克林霉素、氟康唑、伏立康唑等。給藥途徑的轉(zhuǎn)換，可縮短住院時(shí)間、降低醫(yī)療費(fèi)用，減少靜脈給藥并發(fā)癥。在一項(xiàng)針對(duì)成人社區(qū)獲得性肺炎的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，盡早將靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥，可顯著降低住院時(shí)間，而對(duì)臨床療效沒有負(fù)面影響。另一項(xiàng)針對(duì)小兒下呼吸道感染的研究中，與歷史對(duì)照人群相比，及時(shí)轉(zhuǎn)換給藥途徑可顯著縮短住院時(shí)間，總體醫(yī)療費(fèi)用可降低52。在一項(xiàng)藥師參與和主導(dǎo)的研究中，預(yù)先制定靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施12個(gè)月后，病人平均住院時(shí)間縮短1.53天，住院時(shí)間的縮短節(jié)約費(fèi)用161072美元，節(jié)約藥費(fèi)15149美元。某臨床試驗(yàn)中，治療MRSA引起的復(fù)雜皮膚軟組織感染時(shí)，口服利奈唑烷組病人較靜脈給予萬古霉素治療組病人的住院時(shí)間縮短5天，如果萬古霉素組病人盡早口服利奈唑烷以提前出院，每年可節(jié)約經(jīng)費(fèi)294750美元。制定抗菌藥物干預(yù)計(jì)劃時(shí)，如果要引進(jìn)一些新的藥物品種，例如利奈唑烷，必須均衡考慮利益和風(fēng)險(xiǎn)，后者包括耐藥性和藥品采購費(fèi)用等。為病人設(shè)計(jì)一個(gè)系統(tǒng)的靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥的計(jì)劃，有利于病人的院外治療的實(shí)施。尤其當(dāng)?shù)貐^(qū)或國(guó)家發(fā)生衛(wèi)生突發(fā)事件時(shí)，例如流感流行，該措施可顯著提高醫(yī)院的救治能力。建議如果病人條件允許，可以按計(jì)劃將靜脈給藥轉(zhuǎn)換為生物利用度好的口服給藥，可以縮短住院時(shí)間和降低治療費(fèi)用(A-I)。制定和執(zhí)行相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)和指南，可以促進(jìn)序貫治療在醫(yī)院的推行(A-III)。2.2.3 計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)和臨床決策支持系統(tǒng)隨著人們對(duì)醫(yī)療差錯(cuò)和病人安全的高度重視，相關(guān)部門越來越強(qiáng)調(diào)信息技術(shù)在醫(yī)療保健系統(tǒng)中的應(yīng)用。計(jì)算機(jī)醫(yī)囑錄入系統(tǒng)（computer physician order entry，CPOE），被認(rèn)為是可顯著提高病人用藥安全的三個(gè)最重要的措施之一。CPOE系統(tǒng)可與臨床決策支持系統(tǒng)整合，便于進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)督。然而截至2002年，這項(xiàng)措施的真正實(shí)施進(jìn)展非常緩慢，只有13的美國(guó)醫(yī)院實(shí)行了電子病歷，只有5的醫(yī)院實(shí)施了CPOE系統(tǒng)。抗菌藥物干預(yù)與計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)、臨床決策支持系統(tǒng)，可整合于電子病歷系統(tǒng)中，這項(xiàng)技術(shù)在鹽湖城LDS醫(yī)院得到成功應(yīng)用。該醫(yī)院所用系統(tǒng)可向醫(yī)生提供流行病學(xué)的具體信息、推薦治療方案和療程。即使醫(yī)生不采納計(jì)算機(jī)提供的建議，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)會(huì)根據(jù)病人藥物過敏情況、可能存在的藥物相互作用、肝腎功能等信息，針對(duì)醫(yī)生自行選擇的抗菌藥物品種，提供給藥劑量、給藥間隔和其他用藥信息。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)應(yīng)用于ICU后，醫(yī)生處方病人可能過敏的藥物、藥物過量（根據(jù)腎功能估算）、藥物不良事件、錯(cuò)誤利用藥敏結(jié)果、藥物費(fèi)用、住院時(shí)間等指標(biāo)均明顯降低。在同一家醫(yī)院運(yùn)行了計(jì)算機(jī)輔助抗菌藥物劑量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，12個(gè)月期間，發(fā)現(xiàn)4483名病人中1974名（44）存在抗菌藥物給藥劑量過大（根據(jù)腎功能估算），根據(jù)計(jì)算機(jī)提示，給藥劑量更為合理，不良事件發(fā)生率降低。將預(yù)防手術(shù)切口感染用藥指南整合入系統(tǒng)中，應(yīng)用后按時(shí)（切皮前2小時(shí)以內(nèi)）給予預(yù)防用藥的比例由40提高到99.1。該系統(tǒng)促進(jìn)個(gè)體病人合理使用抗菌藥物之外，還可以有效監(jiān)測(cè)院內(nèi)感染和藥