LDL與動(dòng)脈粥樣硬化的綜述.docx

低密度脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性【關(guān)鍵詞】氧化型低密度脂蛋白 B型低密度脂蛋白 動(dòng)脈粥樣硬化 冠心病 泡沫細(xì)胞【摘要】LDL由大小、密度等不同的顆粒組成，一般分為以大顆粒疏松的A型，小顆粒致密為主的B型低密度脂蛋白。并且小顆粒致密的B型低密度脂蛋白是動(dòng)脈粥樣硬化形成的強(qiáng)危險(xiǎn)因素。另外，從80年代開始，越來越多的資料表明動(dòng)脈粥樣硬化與一些修飾的LDL通過一種或多種其他受體的攝取關(guān)系密切。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化的一種，大、中動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)含膽固醇、類脂肪等的黃色物質(zhì)，多由脂肪代謝紊亂、神經(jīng)血管功能失調(diào)引起，常導(dǎo)致血栓形成、供血障礙等。 動(dòng)脈粥樣硬化多見于40歲以上的男性和絕經(jīng)期后的女性。如今，動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病是危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。大量的流行病學(xué)及臨床研究表明，血漿中低密度脂蛋白的膽固醇(LDLC)濃度異常升高、低密度脂蛋白（LDL）被氧化在動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosIs , As）發(fā)生中起著重要的作用。LDL由大小、密度等不同的顆粒組成，一般分為以大顆粒疏松的A型，小顆粒致密為主的B型低密度脂蛋白。研究得出健康人群中B型LDL亞組分較A型易于氧化1，并且動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的冠心?。–HD）患者LDL氧化易感性同As發(fā)生程度相關(guān)2。1. 氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）1.1 體內(nèi)LDL的氧化體內(nèi)參與LDL氧化的細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等等。LDL的氧化發(fā)生于隔離的微環(huán)境中，在此微環(huán)境中LDL不易被抗氧化劑保護(hù)。目前，就氧化場(chǎng)所而言，LDL在動(dòng)脈壁內(nèi)的氧化已得到認(rèn)同。參與LDL氧化的酶有MADPH氧化酶、15-脂氧化酶、髓過氧化物酶、線粒體電子傳遞系統(tǒng)等等3。LDL的氧化十分復(fù)雜，其蛋白質(zhì)和脂質(zhì)部分都可發(fā)生氧化。LDL的氧化有兩個(gè)重要特性。一是氧化的不均性。LDL的氧化成分不同可產(chǎn)生不同的氧化型LDL；氧化程度的不同，產(chǎn)生的氧化型LDL也不同。二是，LDL氧化可使分子上多不飽和脂肪酸降解為一系列長(zhǎng)度為39個(gè)碳的小片段，包括可與其他脂質(zhì)或載脂蛋白B相連的醛或酮。LDL的氧化過程是一種自由基的鏈?zhǔn)竭B鎖反應(yīng)，可分為三個(gè)階段：遲滯階段，氧化自由基消耗LDL中的內(nèi)源性抗氧化物，LDL抗氧化活性喪失；增殖介導(dǎo)換，氧自由基攻擊LDL中不飽和脂肪酸上的雙鍵，使之?dāng)嗔?，先形成不飽和脂肪酸自由基，再氧化成脂過氧化基，最后生成過氧化脂質(zhì)，與另外不飽和脂肪酸自由基分子連鎖循環(huán)反應(yīng)下去，使脂質(zhì)不斷惡性循環(huán)氧化，生成大量的過氧化脂質(zhì)；分解階段，過氧化脂質(zhì)經(jīng)一步分解的產(chǎn)物是活躍的反應(yīng)醛類物質(zhì)，可以喝載脂蛋白B發(fā)生交聯(lián)共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生新的抗原決定簇，即所謂“修飾”，完全喪失與LDL-R的結(jié)合作用，轉(zhuǎn)而被巨噬細(xì)胞的清道夫受體識(shí)別結(jié)合。所以過氧化脂質(zhì)的分解和反應(yīng)性醛類物質(zhì)的形成是巨噬細(xì)胞清道夫受體識(shí)別Ox-LDL的必要條件4。 OX-LDL不僅可以促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，還可以趨化單核細(xì)胞，抑制組織巨噬細(xì)胞游走，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1和巨噬細(xì)胞集落刺激因子，抑制NO誘導(dǎo)的血管舒張，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)生有絲分裂；另外，可自身產(chǎn)生抗體，引起抗原-抗體反應(yīng)。這些都可以促進(jìn)As的形成和發(fā)展。1.2 OX-LDL受體的種類現(xiàn)知，泡沫細(xì)胞形成是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期事件,在血管內(nèi)皮發(fā)生損傷的情況下，血液中的單核細(xì)胞通過內(nèi)皮間隙,在內(nèi)膜下轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)滲入血管內(nèi)皮下的低密度脂蛋白膽固醇發(fā)生氧化修飾，形成OX-LDL。而巨噬細(xì)胞上有OX-LDL受體4種，其一即為清道夫受體，氧化后的LDL主要通過A型清道受體吞噬,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積,形成泡沫細(xì)胞。清道夫受體是由Kodama等在巨噬細(xì)胞上純化出的介導(dǎo)乙?；疞DL攝取的受體，故也稱為乙酰化LDL受體。該受體為分子量220kDa的三聚體，由77kDa的糖蛋白亞單位組成。其二是CD24。分子量為88kDa的糖蛋白。存在于血小板、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞5。目前其生理功能尚不十分清楚。其三是Fc受體。該受體是從小鼠的巨噬細(xì)胞文庫(kù)中克隆出的一種OX-LDL受體蛋白6。分子量為50kDa，是一種含一個(gè)跨膜區(qū)的糖蛋白，可與OX-LDL高度親和。其四是macrosialin，分子量為87-115kDa、重度糖基化的跨膜蛋白。巨噬細(xì)胞上的OX-LDL受體不僅可以影響細(xì)胞代謝，還可影響細(xì)胞的清除功能。OX-LDL可競(jìng)爭(zhēng)性抑制氧化損傷的紅細(xì)胞及凋亡的胸腺細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的結(jié)合，使巨噬細(xì)胞清除體內(nèi)受損、凋亡的細(xì)胞時(shí)功能受阻7.1.3 Ox-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化中的發(fā)生首先血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋在血管內(nèi)腔表面，維持血管結(jié)構(gòu)功能完整性。Ox-LDL引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞損傷是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)8。研究發(fā)現(xiàn)與Ox-LDL共培養(yǎng)24小時(shí)后，內(nèi)皮細(xì)胞參與細(xì)胞骨架構(gòu)成的微絲明顯破壞、斷裂、稀疏、分布紊亂9。該作用導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙稀疏，通透性增加，有利于脂質(zhì)成分通過內(nèi)皮層進(jìn)入內(nèi)皮下，此作用可能是Ox-LDL導(dǎo)致As的形成機(jī)制之一。也有學(xué)者認(rèn)為OxLDL能促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體中釋放到細(xì)胞質(zhì)中，損壞線粒體膜，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡10。Ox-LDL可以抑制NO的合成、釋放，引起內(nèi)皮功能障礙11。Ox-LDL可以刺激單核細(xì)胞趨化蛋白1是單核細(xì)胞向內(nèi)皮下趨化穿越的最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Ox-LDL由于表面的抗原決定簇的改變，可以改變巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞表面的清道夫受體A識(shí)別結(jié)合，這種結(jié)合速度快，數(shù)量大，同時(shí)又不受細(xì)胞 內(nèi)膽固醇濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)限制，而且Ox-LDL能抵抗溶酶體和組織蛋白酶對(duì)它的降解，造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)大量聚集而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL后，由于Ox-LDL的細(xì)胞毒物作用，可刺激巨噬細(xì)胞分泌一種特定的巨噬細(xì)胞集落因子（macrophage colony stimulating factor, M-CSF）。M-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表面清道夫受體表達(dá)12。 Ox-LDL引起平滑肌細(xì)胞從血管中膜移行入內(nèi)膜并通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板細(xì)胞產(chǎn)生一些生長(zhǎng)因子，促進(jìn)平滑肌增生，且堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)血管平滑肌表面的清道夫受體表達(dá)，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)吞Ox-LDL，血管平滑肌細(xì)胞吞噬大量Ox-LDL后形成平滑肌源性泡沫細(xì)胞13。2. B型LDL2.1 體外模擬脂蛋白代謝途徑大顆粒疏松A型LDL在具有較高含量甘油三酯（TG）的條件下，經(jīng)過膽固醇酯（CE）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)LDL中TG與LDL中的CE交換，使LDL中的CE水平下降、TG升高。再經(jīng)過脂蛋白酯酶水解LDL中部分TG，使LDL顆粒直徑變小、密度增加，導(dǎo)致A型LDL變成強(qiáng)致病性的B型LDL（圖1）14。圖1.B型低密度脂蛋白形成機(jī)制2.2 B型LDL的致病性LDL中TG可直接改變B型低密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)和組成。研究發(fā)現(xiàn)B型低密度脂蛋白中的TG與載脂蛋白B結(jié)合力降低，不易從通過LDL受體介導(dǎo)的循環(huán)途徑中清除，因此在血漿中停留時(shí)間延長(zhǎng)，更有機(jī)會(huì)被氧化和被巨噬細(xì)胞攝取。有人用冠心病（CHD）患者男性，年齡50-65歲為對(duì)象做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，得出如圖表2的血脂、OX-LDL及載脂蛋白水平；圖3的CHD患者LDL及亞組分氧化易感性。圖2 CHD患者血脂和載脂蛋白水平圖3 LDL及亞組分氧化易感性由圖表2得出：CHD組的OX-LDL水平顯著升高15。表3可以看出，CHD患者B型較A型延滯時(shí)間明顯縮短，總氧化值亦顯著升高，所以B型較A型易于氧化，且氧化程度高?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Graaf J , Hak -Lemmers H, Hectors M, et al .Enhanced susceptibility to in vitro oxidation of the density low density lipoprotein subfraction in healthy subjects. 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