手性, 手性藥物及手性合成.doc

手性，手性藥物及手性合成胡文浩，周 靜（華東師范大學(xué)化學(xué)系，上海 200062）摘要:手性是自然界的屬性，也是人類(lèi)賴以生存的本質(zhì)屬性之一，在生命過(guò)程中發(fā)生的各種生化反應(yīng)過(guò)程均與手性的識(shí)別和變化有關(guān)，從而聯(lián)系到藥物的手性，由于手性藥物的對(duì)映異構(gòu)體的藥效也有差別，導(dǎo)致在藥物合成過(guò)程中不對(duì)稱合成成為重中之重。以烏苯美司為例，介紹了原料手性誘導(dǎo)合成和不對(duì)稱催化合成方法，提出了不對(duì)稱多組分反應(yīng)在烏苯美司合成中的新應(yīng)用。關(guān)鍵詞：手性，手性藥物，手性合成，不對(duì)稱催化，烏苯美司文章編號(hào)：10056629(2009)05000103 中圖分類(lèi)號(hào)：G633.8 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B手性是自然界的屬性。手性（英文名為chirality, 源自希臘文cheir）是用來(lái)表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性的術(shù)語(yǔ)。人的手是不對(duì)稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實(shí)物和鏡像的關(guān)系，這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“對(duì)映關(guān)系”，具有對(duì)映關(guān)系的兩個(gè)物體互為“對(duì)映體”?；衔锏氖中耘c其空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，因?yàn)榛衔锓肿又械脑拥呐帕惺侨S的。例如，圖1中表示乳酸分子的結(jié)構(gòu)式1 a和1 b，雖然連接在中心碳原子上的4個(gè)基團(tuán)，即H, COOH, OH和CH3都一樣，但它們卻是不同的化合物。它們之間的關(guān)系如同右手和左手之間的關(guān)系一樣，互為對(duì)映體1。手性是人類(lèi)賴以生存的自然界的本質(zhì)屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學(xué)過(guò)程都是在高度不對(duì)稱的環(huán)境中進(jìn)行的。構(gòu)成機(jī)體的物質(zhì)大多具有一定空間構(gòu)型，如組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L(zhǎng)-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)為右旋。在機(jī)體的代謝和調(diào)控過(guò)程中所涉及的物質(zhì)（如酶和細(xì)胞表面的受體）一般也都具有手性，在生命過(guò)程中發(fā)生的各種生物-化學(xué)反應(yīng)過(guò)程均與手性的識(shí)別和變化有關(guān)2。由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產(chǎn)生了藥物的手性問(wèn)題。手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或者以有效的對(duì)映體為主。藥物的藥理作用是通過(guò)與體內(nèi)的大分子之間嚴(yán)格的手性識(shí)別和匹配而實(shí)現(xiàn)的1。在許多情況下，化合物的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差異，還有對(duì)映體的相互轉(zhuǎn)化等一系列復(fù)雜的問(wèn)題。但按藥效方面的簡(jiǎn)單劃分，可能存在三種不同的情況：1、只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)映體沒(méi)有藥理作用，如治療帕金森病的L-多巴（L-dopa，圖2中a），其對(duì)映異構(gòu)體對(duì)帕金森病無(wú)治療效果，而且不能被體內(nèi)酶代謝，右旋體聚積在體內(nèi)可能對(duì)人體健康造成影響；2、一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中的兩個(gè)化合物都有等同的或近乎等同的藥理活性，如蓋替沙星（gatifloxacin，圖2中b），其左旋體和右旋體的活性差別不大；3、兩種對(duì)映體具有完全不同的藥理活性，如鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（thalidomide, 又名反應(yīng)停，圖2中c），(R)-對(duì)映體具有緩解妊娠反應(yīng)作用， (S)-對(duì)映體是一種強(qiáng)力致畸劑1,2。 因此，1992年3月FDA發(fā)布了手性藥物的指導(dǎo)原則，明確要求一個(gè)含手性因素的化學(xué)藥物，必須說(shuō)明其兩個(gè)對(duì)映體在體內(nèi)的不同生理活性，藥理作用，代謝過(guò)程和藥物動(dòng)力學(xué)情況以考慮單一對(duì)映體供藥的問(wèn)題2。目前，手性藥物受到世界各國(guó)的關(guān)注和重視，手性藥物的合成也成為目前各國(guó)研究的一項(xiàng)迫切的任務(wù)。自19世紀(jì)Fischer進(jìn)行了氫氰酸和糖的反應(yīng)3，得到了不同比例的氰羥化物異構(gòu)體，開(kāi)創(chuàng)了不對(duì)稱反應(yīng)的研究領(lǐng)域以來(lái)，至今已有100多年的歷史，不對(duì)稱反應(yīng)的發(fā)展歷程經(jīng)歷了四個(gè)階段2：1. 手性源的不對(duì)稱反應(yīng)（chiral pool）：S*T*手性源S*經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)進(jìn)入了新的手性化合物T*中2. 手性助劑的不對(duì)稱反應(yīng)（chiral auxiliary）：藉助于手性助劑S*與反應(yīng)底物A作用成為手性中間體AS*，經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)得到的新的反應(yīng)中間體S*T*，回收S*后，得到新的手性產(chǎn)物T*。3. 手性試劑的不對(duì)稱反應(yīng)（chiral reagent）：4. 不對(duì)稱催化反應(yīng)（chiral catalysis）：在底物A進(jìn)行不對(duì)稱反應(yīng)時(shí)加入少量的手性催化劑cat*，是它與反應(yīng)底物和試劑形成高反應(yīng)活性的中間體，催化劑作為手性模板控制反應(yīng)物的對(duì)映面，經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)得到新的手性產(chǎn)物T*，而cat*在反應(yīng)中循環(huán)使用，達(dá)到手性增值或手性發(fā)大效應(yīng)。由于不對(duì)稱催化反應(yīng)是催化量的反應(yīng)，對(duì)于產(chǎn)生大量手性化合物來(lái)講是最經(jīng)濟(jì)和實(shí)用的技術(shù)，因此不對(duì)稱催化反應(yīng)是目前藥物合成中研究和應(yīng)用最廣泛的合成方法。下面以抗腫瘤藥物烏苯美司（Bestatin）為例，介紹手性藥物及其合成方法。烏苯美司（結(jié)構(gòu)式如圖3所示）是一種新型的抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增生，使腫瘤細(xì)胞凋亡，并激活人體細(xì)胞免疫功能，刺激細(xì)胞因子的生成和分泌，促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和增殖?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后的治療，以及其他實(shí)體瘤患者。從烏苯美司的結(jié)構(gòu)式可以看出，分子中存在著兩個(gè)手性中心（即2位和3位）。最早合成烏苯美司的報(bào)道是通過(guò)生物化學(xué)的細(xì)菌發(fā)酵培養(yǎng)4。近些年來(lái)，隨著不對(duì)稱合成的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的化學(xué)合成方法被報(bào)道出來(lái)5。在眾多的不對(duì)稱合成中，可以分為原料手性誘導(dǎo)不對(duì)稱合成和不對(duì)稱催化合成兩類(lèi)。原料自帶手性元素的不對(duì)稱合成主要是將原料中原有的手性元素帶入最終產(chǎn)物中，中間僅進(jìn)行官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，手性不變。如以(2S,3R)-2,3-環(huán)氧-4-苯基丁酸甲酯為手性源（圖4），通過(guò)環(huán)氧開(kāi)環(huán)，官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到(2S,3R)-2-羥基-3-胺基-4-苯基丁酸，然后與L-亮氨酸(Leu)苯甲酯反應(yīng)得到化合物烏苯美司5c。而不對(duì)稱催化反應(yīng)則是依靠手性催化劑，誘導(dǎo)非手性底物和試劑， 直接向手性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。在烏苯美司的不對(duì)稱催化合成方法中，除了運(yùn)用酶催化實(shí)現(xiàn)之外5j，大部分都與手性催化劑有關(guān)。如利用Shibasaki 不對(duì)稱Henry反應(yīng)（圖5），以1-硝基2-苯基乙烷和乙醛酸乙酯為原料，(R)-聯(lián)萘二酚的金屬鑭配合物(La-(R)-BINOL)為催化劑，反應(yīng)生成(2S,3R)-3-硝基-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成(2S,3R)-2-羥基-3-胺基-4-苯基丁酸，繼而與L-亮氨酸苯甲酯生成烏苯美司5h。隨著“原子經(jīng)濟(jì)性”概念的不斷深入人心，目前合成化學(xué)的研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向探索新型的具有原子經(jīng)濟(jì)性的化學(xué)反應(yīng)，多組分反應(yīng)就是這些新型反應(yīng)的其中之一。多組分反應(yīng)是指三個(gè)或者三個(gè)以上起始反應(yīng)物用一鍋法（one pot）在一起反應(yīng)，并且所有反應(yīng)物的主要原子都存在于最后的產(chǎn)物中，所以這類(lèi)反應(yīng)具有高原子經(jīng)濟(jì)性、高靈活性、高選擇性和易操作性等特點(diǎn)。我們課題組一直致力于以重氮化合物（diazo compounds）為底物的多組分反應(yīng)的研究工作，已經(jīng)成功地通過(guò)三組分反應(yīng)合成了-羥基-氨基酸7、-氨基-氨基酸8、-羥基-羥基羧酸9、-羥基-氨基酸10等一系列化合物，其中-羥基-氨基酸就是烏苯美司的基本骨架。我們以苯基重氮乙酸乙酯、蒽基甲醇、亞胺為底物，醋酸銠（Rh2(OAc)4）和手性磷酸（圖6中cat.）為共同催化劑，一步反應(yīng)生成具有兩個(gè)手性中心的-羥基-氨基酸酯的基本骨架結(jié)構(gòu)，再通過(guò)去保護(hù)基得到-羥基-氨基酸。這個(gè)結(jié)構(gòu)雖然與烏苯美司的結(jié)構(gòu)不是完全相同，但通過(guò)改變反應(yīng)底物的取代基團(tuán)，用這種三組分的方法合成烏苯美司也是可以實(shí)現(xiàn)的。我們課題組目前正在對(duì)這項(xiàng)工作進(jìn)行探索，相信在不久的將來(lái)，就可以通過(guò)一步反應(yīng)達(dá)到合成烏苯美司這種手性藥物的目的。這種多組分反應(yīng)僅用一步反應(yīng)就能合成烏苯美司最重要的骨架結(jié)構(gòu)，具有高選擇性和高原子經(jīng)濟(jì)性，大大節(jié)省了多步反應(yīng)中原料和試劑的消耗，而且原料便宜易得，所用的兩種催化劑在空氣中均可穩(wěn)定存在。這種多組分反應(yīng)為合成烏苯美司提供了一種高效的新方法。當(dāng)今世界常用的化學(xué)藥物約為1850種，而手性藥物占據(jù)了60，此數(shù)據(jù)仍在增長(zhǎng)中，手性藥物的銷(xiāo)售總額也在不斷增加2，手性藥物的合成已經(jīng)成為化學(xué)和醫(yī)藥工作者最迫切的任務(wù)之一。在合成手性藥物的發(fā)展中，不對(duì)稱催化反應(yīng)占的比重也日益變大，其經(jīng)濟(jì)背景是促進(jìn)發(fā)展的動(dòng)力。展望將來(lái)藥物合成的發(fā)展，手性合成，特別不對(duì)稱催化將成為手性技術(shù)的一項(xiàng)高科技產(chǎn)業(yè)，將對(duì)藥物合成領(lǐng)域帶來(lái)巨大的推動(dòng)作用。參考文獻(xiàn)：1尤啟冬，林國(guó)強(qiáng). 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