抵抗素與胰島素抵抗PPT課件.pptVIP

抵抗素與胰島素抵抗 1 內(nèi)容 脂肪組織的內(nèi)分泌功能瘦素脂聯(lián)素抵抗素與胰島素抵抗 2 脂肪組織的內(nèi)分泌功能 長(zhǎng)期以來(lái) 脂肪組織一直被認(rèn)為是脂肪儲(chǔ)存庫(kù) 僅供能量?jī)?chǔ)備的終末分化器官 然而 自1994年發(fā)現(xiàn)脂肪組織中有瘦素mRNA的表達(dá)后 激起了對(duì)脂肪細(xì)胞因子研究的熱潮 3 脂肪組織 內(nèi)分泌的新器官 隨著眾多脂肪細(xì)胞因子如瘦素 leptin 脂聯(lián)素 adiponectin 抵抗素 resistin 白細(xì)胞介素 IL 6 內(nèi)臟脂肪素 visfatin 等的發(fā)現(xiàn) 脂肪組織活躍的內(nèi)分泌功能亦逐漸為人們所認(rèn)識(shí) 脂肪組織作為一個(gè)內(nèi)分泌器官已成為學(xué)術(shù)界的共識(shí) 脂肪內(nèi)分泌學(xué)已成為內(nèi)分泌學(xué)的一個(gè)新的領(lǐng)域 4 2005年第65屆ADA年會(huì)中 脂肪組織源性因子的研究成為一個(gè)亮點(diǎn) Scherer博士在會(huì)上作了題為 脂肪組織 從脂肪儲(chǔ)存庫(kù)到內(nèi)分泌器官 的精彩報(bào)告 著重介紹了脂肪組織及其分泌的脂聯(lián)素在胰島素抵抗 心血管疾病 代謝綜合癥等發(fā)病機(jī)制中所起的重要作用 并通過(guò)對(duì)最新建立的轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究結(jié)果對(duì)脂肪組織的功能作了進(jìn)一步探討 5 脂肪組織的分類一 根據(jù)分布 形態(tài)和功能的不同 可分為棕色脂肪組織白色脂肪組織 6 脂肪組織的分類 一 棕色脂肪組織 brownadipositissue 脂肪細(xì)胞內(nèi)含有大量的細(xì)胞色素C和線粒體而呈棕色 其含量較低 僅占正常人體重的1 不同體重成人含量為肥胖人 正常人 瘦人 其分布有限 僅見(jiàn)于頸 肩 腋窩 肩胛區(qū)部位及皮下 甲狀腺 腎門 自主神經(jīng) 嗜鉻細(xì)胞 其形態(tài)呈多邊形 直徑約60um 內(nèi)含多個(gè)小脂滴 其主要功能是產(chǎn)生熱量 7 脂肪組織的分類 二 白色脂肪組織 whiteadipositissue 其血管供應(yīng)少 因而呈白色 在體內(nèi)含量高占體重的20 肥胖人 正常人 瘦人 其廣泛分布于全身皮下組織及腹腔內(nèi) 其形態(tài)呈圓形 直徑約67 98um 每個(gè)細(xì)胞含0 6ug脂質(zhì) 單個(gè)大脂滴 其功能較多 除了儲(chǔ)存能量外 還具有廣泛而復(fù)雜的內(nèi)分泌功能 8 脂肪組織的分類 二 多點(diǎn)取樣計(jì)數(shù)計(jì)量資料表明 每一正常成人有 26 6 1 8 109個(gè)白色脂肪細(xì)胞 肥胖者為正常人的3 5倍 細(xì)胞直徑及脂質(zhì)含量較正常人增加2 3倍 9 脂肪組織分泌的激素及脂肪細(xì)胞因子 目前已知脂肪組織分泌的激素有瘦素 脂聯(lián)素 抵抗素 脂肪素 性激素 血管緊張素 前列腺素E2及I2等 脂肪細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子 纖溶酶原激活物抑制物 PAI 1 白介素6和8 胰島素樣生長(zhǎng)因子1 IGF 1 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3 視黃醇結(jié)合蛋白 RBP ?；碳さ鞍?ASP 補(bǔ)體D 固醇脂轉(zhuǎn)化蛋白 磷酰化轉(zhuǎn)化蛋白 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等 10 瘦素 leptin 瘦素是1994年發(fā)現(xiàn)的肥胖基因的表達(dá)產(chǎn)物 人類的肥胖基因位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂31帶的7亞帶 瘦素是由146個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的親水性蛋白質(zhì)激素 瘦素mRNA主要在白色脂肪組織表達(dá) 與脂肪細(xì)胞的數(shù)目及大小呈正相關(guān) 11 影響瘦素mRNA表達(dá)的因素 促進(jìn)因素 糖皮質(zhì)激素 雌激素 胰島素 泌乳素 IL 1 TNE及進(jìn)食等 抑制因素 瘦素 環(huán)磷酸腺苷 曲格列同 睪酮及寒冷 長(zhǎng)期饑餓等 12 正常人瘦素分泌有明顯的晝夜節(jié)律 分泌高峰在夜間 60 以上的瘦素與蛋白結(jié)合 但只有游離瘦素才能發(fā)揮其生物學(xué)作用 13 瘦素主要生物學(xué)作用 降低食欲 減少脂肪的堆積 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能及其它許多目前正在進(jìn)行更深入研究的眾多方面 瘦素有5種不同的受體 Ra Rb Rc Rd Re 廣泛分布在許多不同的組織中 因此 瘦素在人體中發(fā)揮不同的生物學(xué)作用 14 瘦素與肥胖的關(guān)系 因瘦素缺乏或瘦素受體異常等缺陷所至的人類肥胖實(shí)屬罕見(jiàn) 絕大多數(shù)肥胖并非是血清瘦素水平下降而是升高 即瘦素抵抗和高瘦素血癥 臨床上試用重組人瘦素治療肥胖的療效顯著 15 瘦素與下丘腦 垂體 性腺軸關(guān)系 下丘腦 垂體 性腺軸細(xì)胞存在瘦素受體 有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí) 血清瘦素水平降低 生育力下降 性早熟患兒血清瘦素水平提前增高 肥胖小鼠腹腔注射瘦素可恢復(fù)生育力 16 瘦素與下丘腦 垂體 腎上腺軸關(guān)系 下丘腦 垂體 腎上腺軸功能的高低與血清瘦素相反 瘦素 糖皮質(zhì)激素構(gòu)成負(fù)反饋回路 柯興病患者血清瘦素高于正常 術(shù)后降至正常 阿狄森病等糖皮質(zhì)激素缺乏患者的瘦素水平下降 17 脂聯(lián)素 人類脂聯(lián)素于1995年 由Scherer等發(fā)現(xiàn) 其基因位于3號(hào)染色體長(zhǎng)臂的27帶 主要在白色脂肪組織中表達(dá) 噻唑烷二酮類藥物可促進(jìn)其表達(dá) 而兒茶酚胺 腫瘤壞死因子a 糖皮質(zhì)激素 胰島素等抑制其表達(dá) 18 脂聯(lián)素 血清中脂聯(lián)素水平個(gè)體差異很大 范圍為3 17mg L 性別差異明顯 女性高于男性 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明 血清脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性顯著正相關(guān) 與血糖 肥胖負(fù)相關(guān) 是2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的保護(hù)因子 19 肥胖 脂肪營(yíng)養(yǎng)障礙 炎癥個(gè)體 2型糖尿病患者等血清抵抗素水平降低 合并冠心病的2型糖尿病患者更低 脂聯(lián)素是至今發(fā)現(xiàn)的唯一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞特異性蛋白 當(dāng)肥胖患者減肥后脂聯(lián)素水平可升高 TZD也增加脂聯(lián)素水平 20 總之 脂聯(lián)素在肥胖 2型糖尿病 心血管疾病和代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制中起重要作用 另外 脂聯(lián)素也可與傷口愈合 癌癥等有關(guān) 脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)為胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制的研究開辟了另一條途徑 由于脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性呈正相關(guān) 將來(lái)脂聯(lián)素可能成為糖尿病的臨床診斷標(biāo)志物 并且有可能應(yīng)用于心血管疾病和代謝綜合征 但脂聯(lián)素的治療作用有待于進(jìn)一步研究 21 抵抗素與胰島素抵抗 2001年Steppan等發(fā)現(xiàn)一種脂肪細(xì)胞來(lái)源的多肽激素 稱抵抗素 resistin 研究顯示抵抗素可能是肥胖與胰島素抵抗 IR 聯(lián)系的中介 參與IR的發(fā)生 影響糖代謝 給小鼠注射抵抗素在不降低胰島素濃度的情況下 降低了糖耐量及組織對(duì)胰島素的敏感性 脂肪組織抵抗素基因的表達(dá)及蛋白質(zhì)的分泌可被降糖藥噻唑烷二酮類 TZDS 抑制 22 胰島素抵抗 胰島素敏感性胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力刺激葡萄糖的利用 肌肉與脂肪抑制葡萄糖生成 肝臟胰島素抵抗胰島素敏感性降低 23 胰島素敏感性的臨床評(píng)估 一 復(fù)雜方法1 正常血糖胰島素鉗夾技術(shù) clamp 金標(biāo)準(zhǔn) 但難推行 僅科研用 2 微小模型技術(shù) MinimalModel 二 簡(jiǎn)便方法1 FINS 不適用于糖尿病人群 2 FPG FINS比值 6提示IR 不適用于糖尿病人群 24 3 穩(wěn)態(tài)模式 HomaModel HomaIR FPG FINS 22 5 不推薦臨床個(gè)體胰島素敏感性評(píng)價(jià) 可用于群體 4 1 FPG FING 25 臨床評(píng)分有T2DM HBP或者心梗的家族史2分WHR 0 851分BP 140 901分TG 1 91分尿酸 386 81分脂肪肝1分 26 3分可能有抵抗 3分 IGT T2DM或者FING 15ui ml肯定有抵抗 27 以胰島素抵抗為特征的2型糖尿病正成為全球關(guān)注的健康問(wèn)題 而疾病流行調(diào)查表明 2型糖尿病肥胖患者的比例超過(guò)80 這說(shuō)明胰島素抵抗與肥胖即脂肪細(xì)胞之間具有密切的關(guān)系 與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗不僅表現(xiàn)為2型糖尿病 還有脂質(zhì)代謝紊亂 異常高血凝狀態(tài)及心血管疾病等 28 一 Resistin的結(jié)構(gòu)與基因特征 Resistin是一種富含半胱氨酸的多肽物質(zhì) 94個(gè)氨基酸中含有11個(gè)半胱氨酸 只特異地由脂肪細(xì)胞合成與分泌 Resistin分泌時(shí)是二硫鍵相連的二聚體 肽鏈第26位的半胱氨酸是形成二硫鍵必須的結(jié)構(gòu) 人類Resistin由108個(gè)氨基酸殘基組成 其基因位于第19號(hào)染色體上 1 分子量為12 5ku 29 對(duì)小鼠Resistin的研究提示 大約750個(gè)堿基對(duì)的Resistin單鏈mRNA只在脂肪細(xì)胞中表達(dá) 而且白色脂肪細(xì)胞中Resistin表達(dá)量多于棕色脂肪 后者的Resistin水平僅僅可測(cè)出 1 Resistin的mRNA水平高低與白色脂肪組織的功能和性別有關(guān) 雌性生殖部位脂肪細(xì)胞中Resistin的mRNA含量最高 30 二 Resistin的生物學(xué)作用與調(diào)控 脂肪細(xì)胞Resistin水平下降與胰島素敏感性增高有關(guān) Resistin可能作為一個(gè)信號(hào)分子發(fā)揮作用 在先天性或飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血循環(huán)中Resistin水平升高 若使用Resistin抗體中和2型糖尿病模型動(dòng)物的Resistin多肽 可以增強(qiáng)胰島素作用 降低升高的血糖 與此相反 若給正常小鼠注射Resistin將引起胰島素作用降低 葡萄糖耐量異常 31 肥胖小鼠脂肪細(xì)胞數(shù)量增加 而每個(gè)脂肪細(xì)胞分泌Resistin的量減少 但Resistin總分泌量仍然增加 每個(gè)脂肪細(xì)胞分泌Resistin的量減少可能是一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制 32 脂肪細(xì)胞Resistin水平下降與胰島素敏感性增高有關(guān) 在先天性或飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血循環(huán)中Resistin水平升高 若使用Resistin抗體中和2型糖尿病模型動(dòng)物的Resistin多肽 可以增強(qiáng)胰島素作用 降低升高的血糖 與此相反 若給正常小鼠注射Resistin將引起胰島素作用降低 葡萄糖耐量異常 1 33 正常大鼠和小鼠的血漿中均可以測(cè)出Resistin 但含量甚低 禁食48h后小鼠血漿中的Resistin水平進(jìn)一步下降 而在喂食后升高恢復(fù) 與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致 TZD藥物可以顯著降低動(dòng)物血漿Resistin水平 34 分析高脂飲食誘發(fā)肥胖和胰島素抵抗小鼠的血漿Resistin情況發(fā)現(xiàn) 當(dāng)小鼠連續(xù)給予4周高脂飲食后血漿中的Resistin水平上升并伴有胰島素抵抗和肥胖發(fā)生 8周后更加顯著 與飲食誘發(fā)肥胖及胰島素抵抗小鼠類似 肥胖小鼠脂肪細(xì)胞數(shù)量增加 而每個(gè)脂肪細(xì)胞分泌Resistin的量減少 但Resistin總分泌量仍然增加 每個(gè)脂肪細(xì)胞分泌Resistin的量減少可能是一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制 35 三 Resistin在胰島素抵抗發(fā)病中的作用 在2型糖尿病患者中 肌肉 脂肪和肝臟的胰島素敏感性降低 表現(xiàn)為肌肉和脂肪在胰島素誘導(dǎo)下攝取葡萄糖能力下降 而肝臟表現(xiàn)為抑制葡萄糖生成作用減弱 雖然已經(jīng)有許多分子機(jī)制來(lái)解釋胰島素抵抗 伹仍不能令人滿意 肥胖的突出表現(xiàn)是脂肪組織中甘油三酯儲(chǔ)存量增加和胰島素抵抗 36 但是脂肪組織過(guò)多的能量貯存是如何引起肌肉 肝臟以及其他部位的胰島素抵抗 多年來(lái)人們一直用游離脂肪酸 FFA 來(lái)作為上述兩者的聯(lián)系 FFA是能量從倉(cāng)庫(kù) 脂肪組織轉(zhuǎn)移到車間 肌肉等部位的主要形式 FFA在肥胖者血漿中的濃度高于正常人 而且它可以引起其他組織的胰島素抵抗 但FFA并不是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的唯一一種物質(zhì) 37 總之 Resistin可以抑制胰島素刺激脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖的活性 但脂肪細(xì)胞對(duì)肌肉 肝臟或大腦的直接作用尚不明了 而且Resistin的受體和Resistin如何通過(guò)其受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)也尚未得到充分了解 另外對(duì)于動(dòng)物和人類實(shí)驗(yàn)的不同結(jié)果也需要進(jìn)一步證實(shí) 這些問(wèn)題的答案需要基因敲除實(shí)驗(yàn)等更多的研究和探討 38 甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血抵抗素與胰島素抵抗的關(guān)系 39 甲亢患者常伴有糖耐量異常或者血糖升高 目前認(rèn)為甲亢患者的糖代謝紊亂除了與甲狀腺激素直接作用有關(guān)外 尚存在胰島素抵抗因素 本研究旨在探討甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血抵抗素與胰島素抵抗的關(guān)系 40 結(jié)果 一 甲亢組與正常對(duì)照組一般資料比較甲亢組抵抗素 FPG FINS及HOMA IR高于正常對(duì)照組 HDL C低于正常對(duì)照組 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 SBG DPG TC TG LDL C二組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 表1 41 表1甲亢組 正常對(duì)照組各項(xiàng)檢查結(jié)果比較 x s Tab1Clinicalandlaboratorydatain2groups x s 42 二 血清抵抗素水平影響因素的相關(guān)分析甲亢組血清抵抗素影響因素的直線相關(guān)分析顯示 抵抗素與FT3 FT4 HOMA IR呈正相關(guān) 與sTSH呈負(fù)相關(guān) 表2 與年齡 BMI SBP DBP TC TG HDL C LDL C等無(wú)相關(guān) P均 0 05 以血清抵抗素為應(yīng)變量 年齡 BMI SBP DBP TC TG HDL C LDL C HOMA IR為自變量 對(duì)甲亢組進(jìn)行多元逐步回歸分析 進(jìn)入回歸方程的因素有BMI