第三章藥物制劑穩(wěn)定性.doc

第三章 藥物制劑穩(wěn)定性目的:一、控制藥物制劑的質(zhì)量以保障病人用藥安全和療效的可靠性。二、保證藥物制劑質(zhì)量的恒定。要求：掌握藥物制劑穩(wěn)定性的意義、影響藥物制劑穩(wěn)定性因素及解決方法。 熟悉藥物制劑穩(wěn)定性的實驗方法內(nèi)容：介紹引起藥物制劑降解的化學(xué)和微生物的因素以及用化學(xué)動力學(xué)原理進行加速制劑穩(wěn)定性的研究和穩(wěn)定性測定方法的研究。第一節(jié) 概 述一、反應(yīng)速度反應(yīng)速度是指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量，或產(chǎn)物生成量(即反應(yīng)物成產(chǎn)物濃度的變化)。 假設(shè)反應(yīng)物的初濃度為a(克分子升)，經(jīng)歷t時間后，反應(yīng)了x(克分子升)，其反應(yīng)速度可用反應(yīng)物濃度或生成物濃度表示： 或根據(jù)質(zhì)量作用定律，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度之間有下列關(guān)系， （1）其中，k是反應(yīng)速度常數(shù)，C是t時間反應(yīng)物的濃度，n是反應(yīng)級數(shù)。從上式可以看出，以反應(yīng)物表示反應(yīng)速度時，反應(yīng)速度隨著反應(yīng)物濃度的減少而減小。如果以降解產(chǎn)物表示反應(yīng)速度，則有下式成立： （2）二、零級反應(yīng)和假零級反應(yīng) 零級反應(yīng)的反應(yīng)速度與參加反應(yīng)物的濃度無關(guān)，而與其它一些因素有關(guān)，例如光化反應(yīng)，其反應(yīng)速度與光強度，表面狀態(tài)及通過的電量等因素有關(guān)。其反應(yīng)速度方程為：dc/dt=k 或 Dx/dt=k其積分式為：C-C0=-kt （3）或 x=kt （4）式(3)和(4)中C是反應(yīng)物在t時間的濃度，C。為開始時(to)反應(yīng)物的濃度；k是反應(yīng)速度常數(shù)；x是t時間已反應(yīng)了的藥物量，或生成了的降解產(chǎn)物量。零級反應(yīng)的特征之一是以Ct作圖，呈線性關(guān)系，零級反應(yīng)的半衰期為： T1/2=C0/2K三、一級反應(yīng)和假一級反應(yīng)一級反應(yīng)其反應(yīng)速度僅與一個反應(yīng)物濃度有關(guān)。(vKC)。這種類型的反應(yīng)，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。其數(shù)學(xué)表達式為：40 50 60 70 80dCa/dtkCaLgCaKt/2.303lgC0 -(lnC2-C1)=k(t1-t2)或 一級反應(yīng)的半衰期為：一般情況下，制劑規(guī)定降解l0的時間為有效期。降解l0的量可用t：，s，t。或t0.9表示，例如一級反應(yīng)，其t10%為：在藥物制劑的降解過程中，有些情況下，可能有二種(甚至二種以上)組份參加反應(yīng)，如果其中一種參加反應(yīng)的組份的量，遠遠超過反應(yīng)所需要的量，或者是在反應(yīng)中維持較恒定的濃度，在這樣情況下，反應(yīng)速度可寫成： V=KCaCb但是由于存在上述的情況，雖然反應(yīng)過程中有二種組份參加，由于有一種組份在反應(yīng)過程中其濃度無顯著變化，因而所測出的反應(yīng)速度表現(xiàn)上僅與一種組份有關(guān)。例如酸類受OH催化水解： 酯OH降解產(chǎn)物如果其中0H的濃度遠遠超過酯類藥物的濃度，例如OH的含量為55.5mol/l，而酯的含量為0.2mol/l，當反應(yīng)完全后，酯濃度趨于0，而OH-趨于55.3M。因此OH的濃度可以近似的看作為常數(shù)，故上式可以寫成：V=KCaCb=KKCaV=KCaK=KK從形式上者，上式為一級反應(yīng)，但實際上卻有二種反應(yīng)物參加降解過程。對于這種類型的反應(yīng)稱為假一級反應(yīng)，或稱為表觀一級反應(yīng)，有時也稱為擬一級反應(yīng)。例如在某些制劑中，為了調(diào)節(jié)pH常應(yīng)用緩沖液，在有緩沖液存在下的降解反應(yīng)，往往是假一級反應(yīng)。假一級反應(yīng)的處理過程與一級反應(yīng)完全相同。例如后馬托品水溶液內(nèi)含0.226mol.l-1HCl，90下水解，得出試驗數(shù)據(jù)如下 后馬托品剩余含量(%)93.4 85.275.963.152.541.8時間(小時)1.38 3.06.08.61217對數(shù)濃度1.97 1.931.881.801.721.62斜率=(1.96-1.55)/(20-2)=2.27810-2=k/2.303K=5.2510-2小時-1T1/2=0.693/k=13.2小時四、二級反應(yīng)二級反應(yīng)中藥物降解速度與反應(yīng)物濃度的二次方成正比。2A-降解產(chǎn)物或 A+B-降解產(chǎn)物因此，其速度方程為：當初濃度ab時第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素除了濃度之外，對降解速度的影響因素尚有溫度，pH，溶劑等。這些因素均對穩(wěn)定性有顯著的影響?，F(xiàn)分別討論如下： 一、溫度(一)Vanft Hoff規(guī)則VanPt Hoff規(guī)則是一個經(jīng)驗規(guī)則。它指出：溫度每升高10，反應(yīng)速度增加2倍。其數(shù)學(xué)式為：=2-4（二） Arrhenius指數(shù)定律KAeEa/RTK=降解速率常數(shù)；A=頻率因子；Ea=活化能；R=氣體常數(shù)（1.987cal.1mol1T=絕對溫度公式(23)表明，以1gk-T作圖時可得出直線，直線的斜率為Ea2.303R，截距為lgA。見圖118.這一圖形稱為Arrhenius圖。圖上得出直線關(guān)系后，根據(jù)直線的斜率可以求出活化能?；罨艿拇笮”硎窘到膺^程中，藥物降解所需要的熱能的大小。活化能越大，表示該藥物受溫度的影響而導(dǎo)致的降解越小。Aprhenius圖的直線除可求出活化能以外，如將直線外推后，可以求出直線的截距，從而求得頻率因子A，以及低溫(如室溫)和其他指定溫度下的降解速度常數(shù)，進而應(yīng)用上式求出在25時降解10所需時間t。得出：Lgk2/k1=Ea/2.303R(T2-T1)/T2T1制劑中藥物的降解反應(yīng)，其活化能一般為10一30千卡克分子(KcalmoI)?；罨茉谶@一范圍之內(nèi)，當升高溫度時，反應(yīng)速度適度增加，適用于借升高溫度進行加速試驗。因為溫度T在Arrhenius方程的指數(shù)項上，所以溫度的變化對于降解速度的影響十分顯著。Arrhenius定律中的活化能亦在指數(shù)頂上，且為負值，因而活化能越大，降解速度越小，反之，則降解速度越大。1gk1/T的圖形中可以看出，活化能越大，則直線斜率越大，直線斜率越大，說明在溫度升高時，對降解速度的影響也較大。如果直線斜率小，即0值小，那么升高溫度，K值增加就不明顯。例如擴散過程或光解反應(yīng)其活化能一般在23KcaImol，在活化能低于10千卡克分子以下時，溫度變化對這些反應(yīng)的影響很小，故用加熱方法進行加速試驗就沒有實際意義。某些多羥基化臺物的熱解反應(yīng)，其活化能常高至50一70千卡克分子，細微的溫度變化對這類藥物的降解速度可引起急劇變化，因此這種反應(yīng)也不適合用升溫進行加速試驗。在應(yīng)用Arrhenius方程時，在反應(yīng)的溫度下，反應(yīng)機理必須不變，即E0與溫度無關(guān)。因此有很多情況下不能應(yīng)用Arrhenius方程，例如(1)在高溫時，制劑或容器中的水分蒸發(fā)或重新分配，這時，制劑中水分的量與溫度有關(guān)；(2)超過某溫度以上時，可能同時出現(xiàn)其他降解途徑，(3)在降解過程中，參加反應(yīng)的組分與溫度有關(guān)，(4)某些制劑，如乳膏劑、軟膏、乳劑等在升溫后可能改變物理狀態(tài)，因而影響到反應(yīng)機理。二、PHpH對制劑穩(wěn)定性的影響十分顯著，特別對液體型制劑，各國藥典對這類制劑多另定有pH值為檢查的法定項目之一。(一) 非解離型的藥物非解離型藥物的專屬酸、堿催化降解途徑有三，（）專屬酸催化；（）未解離的水分子的直接催化；(3)專屬堿催化。因而其降解速度可寫成：K表觀=K1H+K2+K3OH-1.當K1H+K2+K3OH-時則 K表觀=K1H+或 lgK表觀=lgK1-pH表現(xiàn)為專屬酸類型。2.當K2K1H+K3OH-時則 K表觀=K2或 lgK表觀=lgK2降解反應(yīng)速度與pH無關(guān)的類型。3. 當K3OH-K1H+ K2時則 K表觀= K3OH-或 lgK表觀=lgK3Kw+pH表現(xiàn)為專屬堿催化類型。(二) 解離型藥物當藥物是一元酸或一元堿，藥物解離后以HA表示分子型藥物，A表示離子型藥物，同樣可寫出速度常數(shù)，k表觀的方程如下：K表觀=K1H+fHA+K2fHA+K3OH-fHA+K4H+K5fA+K6OH-fAfHA=fA=其中ka為H+對HA的催化系數(shù)，k2為H2O對HA的催化系數(shù)，k3為OH對HA的催化系數(shù)，k4為H+對A的催化系數(shù)，k5為H20對A的催化系數(shù)，k6為OH對A的催化系數(shù)，Ka為酸解離常數(shù)。pH對藥物降解的影響比較復(fù)雜，其圖形可有多種常見的有如下幾種類型，三、溶 劑溶劑對制劑穩(wěn)定性的影響十分復(fù)雜，它不象溫度的影響能夠得出普通規(guī)律。大多數(shù)情況由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。(一)介電解數(shù)介電常數(shù)的大小能影響離子與離子間的引力，從而影響降解速度。大多數(shù)降解反應(yīng)屬于離子反應(yīng)，因而溶劑的介電常數(shù)對制劑的穩(wěn)定性有顯著的影響。(二)極性 溶劑極性對穩(wěn)定性的影響以下例說明：SASB）極性溶劑與極性大的反應(yīng)物，易于溶劑化，溶劑化后則放熱，由于放熱使反應(yīng)物的能量減小，因而反應(yīng)物要達到活化態(tài)，就需要較大的活化能，所以致使分解速度減慢。相反當生成物的極性大于反應(yīng)物的極性時，則極性溶劑會加速反應(yīng)。在這種情況下，如果加入有機溶劑，降低溶劑的極性，結(jié)果就有利于降低分解速度，所以對于這類降解反應(yīng)就應(yīng)選用有機溶劑代替部分水做溶媒。相反，如果活化絡(luò)合物或產(chǎn)物的極性小于反應(yīng)物時，則極性溶劑就能降低反應(yīng)速度。四、離子強度在離子反應(yīng)中，可因為一些中性介質(zhì)組份如NaCl存在的濃度不同而使降解速度改變，這種現(xiàn)象屬于離子強度的影響。又稱一級鹽效應(yīng)，或原鹽效應(yīng)。Brosted-Bjerrum方程描述了25時離子強度對藥物降解速度影響的關(guān)系式：LgKlgK01.018ZAZB五、水 分這里討論水分的影響主要針對固體制劑而言。對于一些化學(xué)穩(wěn)定性差的藥物，由于在固體表面吸附了一層液膜，這一層液膜的存在，使固體藥物產(chǎn)生了降解反應(yīng)。例如，青霉素鹽類粉針劑，維生素C片，乙酰水楊酸片等藥物相互作用乙酰水楊酸-非那西丁-可待因；乙酰水楊酸-乙酰氨基酚-可待因；乙酰水楊酸-乙酰氨基酚-可待因-滑石粉；乙酰水楊酸-乙酰氨基酚-可待因-滑石粉-硬脂酸鎂； 第三節(jié) 藥物制劑的水解途徑與穩(wěn)定方法制劑中所含藥物的化學(xué)降解途徑有水解、氧化、異構(gòu)化、脫羧、分子重排等一、 水解和延緩水解的方法(一)酯類藥物藥物類型化學(xué)結(jié)構(gòu)實例酯類酯類RCOOR乙酰水楊酸生物堿類ROPO3Mx磷酸鈉地塞米松ROSO3Mx硫酸雌酮RONO2硝酸甘油毛果蕓香堿安替舒通酰胺類酰胺RCONR2氯霉素內(nèi)酰胺青霉素先鋒霉素丙二酰胺巴比妥類亞胺乙琥胺1普魯卡因 普魯卡因水解速度較慢。在堿性條件下水解后生成對氦基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去藥效。在偏酸性條件下較穩(wěn)定。在pH 3.43.6時最穩(wěn)定。pH二乙胺基乙醇，即失去藥效。在偏酸性條件下較穩(wěn)定。在pH 3.43.6時最穩(wěn)定。pH4.34.35的普魯卡因注射液，經(jīng)七年留樣觀察后，測定含量(在自然條件下貯存只下降2.2。按照加速試驗法，在20pH 4.5，七年含量下降為2.9。當pH過高時不僅使水解速度加快，且促使對氫基苯甲酸進一步氧化，變?yōu)辄S色。表11-7 鹽酸普魯卡因水溶液的pH與t0.9的關(guān)系（20）pHt0.9（天）pHt0.95.028006.5905.59007.0286.0280乙酰水楊酸屬于芳香酯類，很易受專屬酸、破催化水解。極少量水份或堿性物質(zhì)即可促使水解反應(yīng)進行。其水溶液在不同pH下的緩沖液中降解為假一級反應(yīng)。其降解過程如表 不同pH下乙酰水楊酸的降解速度常數(shù)pHK（天-1）pHK（天-1）0.530.5786.00.1201.330.08356.980.101.800.0458.000.132.480.02679.480.3212.990.034310.51.974.040.08811.2913.75.030.13012.77530表 片劑潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響潤滑劑pH初速度無2.60.123硬脂酸2.620.133氫化植物油2.680.123滑石粉2.710.133硬脂酸鉬3.160.281硬脂酸鈣3.750.986硬脂酸鎂4.140.314表11-10 附加劑對乙酰水楊酸片穩(wěn)定性的影響，40附加劑反應(yīng)速度附加劑反應(yīng)速度無0.795%硬脂酸鎂5.9310%氫氧化鋁2.0310%三矽酸鎂38.45%硬脂酸鈣4.73附注：片劑含水量1%毛果云香堿 毛果云香堿具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其水溶液的水解，亦受H+，0H-催化，其中包括有開環(huán)和平衡過程。毛果云香堿的水解過程如下：(二)酰胺類藥物酰胺類藥物的水解情況與酯類相似。但一般來說，酞胺的穩(wěn)定性較酯類為好。1.青霉素類藥物 這類藥物分子結(jié)構(gòu)中的卜內(nèi)酰胺環(huán)是四節(jié)環(huán)，分子內(nèi)部存在張力，在H和OH影響下，易于開環(huán)而失效。以青霉素為例，其降解過程如下：表11-11 青霉素G和其他青霉素類耐酸性品名RpH2，半衰期，分鐘，35簡注青霉素G8.6青霉素V210用鉀鹽或鈣鹽或青霉素V酸耐胃酸，可口服，吸收較完全苯氧乙基青霉素162耐胃酸，口服有效，常用鉀鹽苯唑青霉素72稍耐胃酸，口服有效耐青霉素酶氨芐青霉素1300已被胃酸破壞，不可口服，不耐青霉素酶甲氧苯青霉素5.3已被胃酸破壞，不可口服，耐青霉素酶其水混懸液在室溫下可穩(wěn)定兩年2巴比妥類 巴比妥類是六節(jié)環(huán)的酰胺類藥物，相比之下不易水解。由于溶解度小，故常用其鈉鹽制備注射濃，但由于分子結(jié)構(gòu)中的亞酰胺基的酸性比磺酸還弱，故其鈉鹽的水溶液可與空氣中的C02作用生成巴比妥酸的沉淀在制成粉針時，亦要用無CO的注射用水溶解。其鈉鹽的水溶液(淄封于安氟中，無C02)，在室溫貯藏較久或加溫時間較長，使會分解。pH較高時，分解速度顯著增加，其降解過程如下： 苯巴比妥鈉(10)水溶液在室溫下貯存(安朗中)有效期為47天，用80%丙二醇為溶劑制成水溶液有效期可達三年；60有效期為一年3.氯霉素表11-12 含硼酸鹽與不含硼酸鹽的氯霉素溶液降解速度溫度一級反應(yīng)速度常數(shù)（分鐘-1）氯霉素滴眼液 pH7（BPC 1973）1001157.7410-43.0310-3氯霉素水溶液 無附加劑1001157.7410-42.013.0310-3氰氯噻嗪二、延緩水解的方法1.調(diào)節(jié)pH2適當控制水含量3控制溫度 4降低藥物的溶解度制成固體制劑三、氧化和延緩氧化的方法（一）各種氧化藥物舉例1.酚類藥物2.維生素3.維生素A1-表11-16 維生素A的濃度對穩(wěn)定性的影響*（96）維生素A醋酸酯初濃度（I.U./g）T1/2（小時）維生素A醋酸酯初濃度（I.U./g）T1/2（小時）2,00015.550,0000.65,0007.85100,0000.510,0004.25250,0002.525,0001.75*溶劑為Squalene （角鯊烯）表11-18 抗氧劑對維生素A棕櫚酸酯生物剩余含量%（含吐溫-80）抗氧劑30天后維生素A棕櫚酸酯生物剩余含量%無16.00.1%抗壞血酸16.70.5%抗壞血酸50.01.0%抗壞血酸57.01.0%抗壞血酸+依地酸鹽66.70.05%去甲二氫愈瘡木酸+0.01%抗壞血酸棕櫚酸酯77.90.2%Tennox(20%BHA,4%枸櫞酸，70%丙二醇，6%沒食子酸丙酯79.20.04%叔丁對甲氧酚67.60.04%沒食子酸乙酯+0.02%枸櫞酸23.94.芳胺類藥物SA經(jīng)氧化后生成有色溶液，反應(yīng)十分復(fù)雜，尚未完全清楚。上面所表示的是一個簡單的過程(二)影響氧化的因素和防止方法氧的含量新鮮蒸餾出的蒸餾水，冷卻至20，含氧且為4.6m1L，如果將蒸餾水煮沸，隨后通入惰性氣體C02或N2，直至室溫，以此水作為溶媒配制藥液，是驅(qū)氧的有效措施。表11-19 氧在水中的溶解度溫度1005025201040溶解度ml/L03.855.756.357.879.1410.19表11-20 用于以水為溶媒的抗氧劑*亞硫酸鈉 異抗壞血酸硫代硫酸鈉 硫代乙酸亞硫酸氫鈉 硫代甘油甲醛次硫酸鈉 鹽酸半胱氨酸焦亞硫酸鈉 硫代山梨醇丙酮偏亞硫酸鈉 蛋氨酸偏亞硫酸氫鈉 硫脲抗壞血酸用量一般為溶液量的0.10.2，其中蛋氨酸和半胱氨酸可用0.5表11-20用于以油為溶媒的抗氧劑二叔丁對甲酚（BHT）二叔丁對甲酯抗壞血酸棕櫚酸酯叔丁對甲氧酚（BHA）氫醌苯基-苯基胺沒食子丙酸卵磷脂去甲二氫愈創(chuàng)木酸維生素E2PH上式表明，當氫離子濃度增加時，還原態(tài)不易變成氧化態(tài)，故使藥物穩(wěn)定。因此對于易氧化降解的藥物p最好調(diào)節(jié)pH在酸性范圍內(nèi)。圖 腎上腺素溶液的pH與氧化-還原電勢的關(guān)系3.重金屬 由于金屬和全屬離子能促進氧化反應(yīng)的進行，因此在制劑中所用的原、輔材料均應(yīng)控制金屬和金屬離子的含量，必要時加入鰲合劑，例如枸櫞酸，酒石酸，二羥乙基甘氨酸，四醋酸乙二胺及其鹽等。4.光5溫度第四節(jié) 固體制劑化學(xué)降解動力學(xué)一、液膜層理論一般有機化臺物的晶體比較穩(wěn)定，但當溫度低于熔點時，目液膜，由于這一液膜層的存在，可加速藥物降解的反應(yīng)速度，系降解速度與熔點之間的關(guān)系式為：其中k-溶解速度常數(shù)；H摩爾熔融熱；R氣體常數(shù)；Tm純固體熔點；Td低于熔點的任意溫度圖 六種維生素A衍生物的降解速度（50）二、圓柱體和球體模型理論（一） 圓柱體模型理論（二） 球體模型理論第五節(jié)穩(wěn)定性試驗方法 一、留樣觀察法留樣觀察法是把樣品貯存在自然條件下，如室溫下，室溫下進光或室溫下日照等，并間隔一定時間取樣，觀察外觀，如色澤，澄明度等以及測定含量，pH值等的變化，然后根據(jù)測得結(jié)果，定出樣品的使用期或有效期。這種方法簡單、易行，能反映出貯存條件下的其實情況，但是其最大不足是費時，同時對出現(xiàn)的問題不易找出原因和規(guī)律性。二、加速試驗法對于熱敏感的藥協(xié)可以根據(jù)溫度對反應(yīng)速度影響的規(guī)律進行加速試驗， (一)恒溫法將樣品置于不同溫度的恒溫器(如恒溫水浴、烘箱等)中，間隔一定時間取樣，測定含量，根據(jù)含量測定結(jié)果，確定反應(yīng)級數(shù)，然后求出不同溫度下的反應(yīng)進度常數(shù)，將反應(yīng)速度常數(shù)的對數(shù)對反應(yīng)溫度的例數(shù)，作ArThenlus圖， 從Arrhenius圖中得出直線后，將宣線外推到室溫，求出室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)，計算出有效期?；蛴胻。d一可得出圖ll45的結(jié)果。圖中二條虛線是回歸直線(實線)高和低限的范圍。圖1145表明，離開試驗點越遠，則外推的誤差將越大。這就強調(diào)說明了，當外推的溫度范圍過大時所造成的不準確性的趨勢。(三) 升溫法(變溫法)Rosers氏提出溫度的倒數(shù)與時間的對數(shù)的關(guān)系式如下：1/T0-1/Tt=2.303blg(1+t)Lgf=lgK0-lg(1+Eb/R)+(1+Eb/R)lg(1+t)+lg1-(K0/Kt)2+R/Eb其中函數(shù)f，當降解為零級時，函數(shù)f(C。C) 當降解為一級時，函數(shù)f2303lg(C。Ct) 當降解為二級時，函數(shù)f(1Cl)(1Co)G。和Ct初濃度和t時間的濃度k。開始時的反應(yīng)速度常數(shù)k，時間t時的反應(yīng)速度常數(shù)B活化能R氣體常數(shù) 上式表明以1gf對1g(1+t)作圖為一直線，直線斜率為(1+EbR)，從斜率求出E，截距為lgk。一1g(1+EbR)，求出直線斜率與截距后，就可以求出k。值，并進一步運用Arrhenius公式，將k。值和Eb值代入，算出室溫下或其它溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)kt。(四)簡便法(活化能估算法)室溫(T1=25十273.2)時，要求t0.924個月。當采用加速溫度T2=45C +273.2時，若活化能用10千卡克分子代入則得29個月。其他溫度下依法計算，這樣就能估算出室溫2年內(nèi)藥物降解10加速溫度所需最小與最大的時間，結(jié)果見下表：表5-7 室溫兩年標示量90%加速所需最大與最小時間加速溫度最大時間最小時間3752周（12月）28周（6.4月）4536周（8.3月）12.5周（2.9月）605周（1.1月）3周856周2.5天從表中數(shù)據(jù)可以看出，如果藥物制劑在45加速實驗2.9或3個月，含量在標示量90以上，則此制劑在室溫有效期很可能為2年。若在同樣溫度加速8.3個月，含量還在標示量90以上，那么此制劑在室溫有效期一定可達2年。若本知某藥物的活化能，用這方法是比較簡便的。另外還有一些預(yù)測穩(wěn)定性的簡便方法，如Q10估算法，也可用于藥物剖劑的穩(wěn)定性估計。(四)關(guān)于加速實驗幾個問題的討論1以Arrnienius指數(shù)規(guī)律為基礎(chǔ)的加速實驗法，只有熱分解反應(yīng)而且活化能在l0-30kcalmol時才適用。對于光化反應(yīng)活化能只有2-3kcalmol，溫度對反應(yīng)速度影響不大，用熱加速實驗顯然是不妥當?shù)?。某些多羥基藥物，活化能高至50-70kcalmol，溫度升高反應(yīng)速度急劇增加，用熱加速實驗預(yù)測室溫的穩(wěn)定性也沒有實際意義。2經(jīng)典恒溫法、線性變溫法等應(yīng)用于均相系統(tǒng)(如溶液)一般能得出比較滿意的結(jié)果，而對非均相系統(tǒng)(如混懸液、乳狀液等)通常不適用3穩(wěn)定性加速實驗，必須考慮到加速過程中反應(yīng)級數(shù)或反應(yīng)機制是否改變，如果有變化，則不能用經(jīng)典恒溫法、線性變溫法進行預(yù)測。Afrhenius指數(shù)定律是假設(shè)活化能不隨溫度而變化提出的，只考慮溫度對反應(yīng)速度的影響，因此其他條件(如溶液的pH)應(yīng)保持恒定，才能得出準確的結(jié)果，并且加速實驗預(yù)測只能用于所研究的處方不能隨意推廣到同一藥物的其他處方。4固體劑型穩(wěn)定性預(yù)測存在一些特殊的問題，需要采取一些特殊的措施，詳見下節(jié)。5.加速實驗測定的有效期為暫時有效期，應(yīng)與留樣觀察的結(jié)果對照，品實際的有效期，并且實驗樣品的容器、封口與包裝，應(yīng)與出廠產(chǎn)品相同，檢測項目選擇最不穩(wěn)定而又能定量測定的藥物性質(zhì)，如含量、色澤等，才能確定產(chǎn)檢測項目。三、固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求及特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性實驗的特殊要求 (）由于水份對固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個樣品必須測定水份，加速實驗過程中也要測定。（2）樣品必須采用密封容器。但為了考察包裝材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時進行，以便比較。（3）測定含量和水份的樣品，都要分別單次包裝。（4）固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測定結(jié)果的分