課件：神經變性與遺傳疾病.ppt

神經遺傳與變性疾病的規(guī)范化診治和研究進展 商慧芳四川大學華西醫(yī)院神經內科 神經遺傳與變性疾病的分類 進行性癡呆 其他神經系統(tǒng)表現無或不顯著 進行性癡呆 伴其他神經系統(tǒng)表現 以姿勢維持和運動障礙為主 以進行性共濟失調為主 以緩慢進展的肌肉無力和萎縮為主 感覺和感覺運動異常 進行性失明或眼肌麻痹 無其他神經系統(tǒng)表現 以感音神經性耳聾為主 進行性癡呆 其他神經系統(tǒng)表現無或不顯著 A彌漫性大腦萎縮1 阿爾茨海默病2 彌漫大腦皮質萎縮 非阿爾茨海默型3 部分路易體癡呆B局限性大腦萎縮1 Pick病 腦葉硬化萎縮 2 額顳葉癡呆 進行性癡呆 伴其他神經系統(tǒng)表現 A亨廷頓舞蹈病B路易體病C部分帕金森病D皮質基底節(jié)變性E皮質 紋狀體 脊髓變性 Jakob 和癡呆 帕金森 肌萎縮側索硬化綜合征 Guamanian及其他 F大腦小腦變性G伴痙攣性截癱 肌萎縮或肌強直的家族型癡呆H葡聚糖體病I伴帕金森綜合征或肌萎縮側索硬化的額顳葉癡呆J原發(fā)性進行性失語 以姿勢維持和運動異常為主 A帕金森病B黑質 紋狀體變性伴或不伴Shy Drager綜合征及橄欖 腦橋 小腦萎縮 多系統(tǒng)萎縮 C進行性核上性麻痹D扭轉痙攣EHallervorden Spatz病F亨廷頓舞蹈病G其他遺傳性舞蹈病H皮質 基底節(jié)變性I路易體病 以進行性共濟失調為主 A脊髓小腦共濟失調 早發(fā) 1 Friedreich共濟失調2 非Friedreich早發(fā)型共濟失調 伴性腺功能低下 反射保留 肌陣攣和其他 B小腦皮質共濟失調1 家族型單純小腦 橄欖萎縮Holmes型2 Marie Foix和Alajouanine小腦萎縮晚發(fā)型 以進行性共濟失調為主 C復雜小腦共濟失調 晚發(fā)型共濟失調伴腦干或其他神經系統(tǒng)表現 1 橄欖 腦橋 小腦變性a 單純性 DeJerine Thomas型 b 伴椎體外系和自主神經系統(tǒng)變性 多系統(tǒng)萎縮 c 合并脊髓小腦變性 Menzel型 2 齒狀核 紅核變性 RamsayHunt型 3 齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮4 Machado Joseph Azorean病5 其他 以緩慢進展的肌肉無力和萎縮為主 A伴肌萎縮的運動障礙 運動系統(tǒng)疾病1 肌萎縮側索硬化2 進行性脊肌萎縮3 進行性延髓麻痹4 遺傳性進行性肌肉萎縮和痙攣性截癱5 伴額顳葉癡呆的運動神經元病B不伴肌萎縮的痙攣性截癱1 原發(fā)性側索硬化2 遺傳性痙攣性截癱 感覺和感覺運動異常 A遺傳性感覺運動神經病 腓腸肌萎縮 間質增生性多發(fā)性神經病 其他 進行性失明或眼肌麻痹 無其他神經系統(tǒng)表現A視網膜色素變性B少年黃斑變性C線粒體病偶歸入變性疾病 以感音神經性耳聾為主A單純感音神經性耳聾B伴視網膜病變的遺傳性聽力受損C伴神經系統(tǒng)萎縮的遺傳性聽力受損 阿爾茨海默病的診治 研究進展 AD的病程通?？梢苑譃槿齻€階段 第一階段 早期 1 3年以近記憶障礙 學習功能下降 視空間定向障礙和缺乏主動性為主要表現 生活可以自理或部分自理 第二階段 中期 2 10年病程繼續(xù)發(fā)展 病人智能和人格改變日益明顯 出現皮層受損癥狀 如失語 失用和失認 也可以出現幻覺和妄想 神經系統(tǒng)有肌張力增高等錐體外系癥狀 生活部分或基本不能自理 第三階段 后期 8 12年呈明顯的癡呆狀態(tài) 生活完全不能自理 有明顯肌強直 震顫和強握 摸索和吸吮反射 大小便失禁 可出現癲癇樣發(fā)作 美國精神病學會 精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊 DSM R 診斷標準 1 認知功能障礙表現在以下兩個方面 1 記憶力障礙 包括近和遠記憶力障礙 1 近記憶障礙 表現為基礎記憶障礙 通過數字廣度測驗至少三位數字表現為輔助記憶障礙 間隔5分鐘后不能復述三個詞或三件物品名稱2 遠記憶障礙 表現可以是不能回憶本人的經歷或一些常識 2 認知功能損害至少具備下列一項1 失語 除經典的各類失語癥外 還包括找詞困難 表現為缺乏名詞和動詞的空洞語言 類比性命名困難表現在一分鐘內能說出動物的名稱數 癡呆病人常少于十個 且常有重復2 失用 包括觀念運動性失用及運動性失用3 失認 包括視覺和觸覺性失認4 抽象思維或判斷力損害 包括計劃 組織 程序及思維能力損害2 上述兩類認知功能障礙 1和2 明顯干擾了其職業(yè)和社交活動 或與個人以往相比明顯減退3 不只是發(fā)生在譫妄病程之中4 上述損害不能用其他的精神及情感性疾病來解釋 如 抑郁癥 精神分裂癥等 2007年最新修訂的AD的NINDS ADRDA 標準 很可能的ADA B C D或E中至少一項 核心癥狀 A 早期 顯著的情景記憶障礙 包括以下特點 1 逐漸出現的進行性的記憶功能下降 超過6個月 2 客觀檢查發(fā)現顯著的情景記憶損害 主要為回憶障礙 在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常 3 情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現 或與其它認知改變一起出現 支持特征 B 存在內顳葉萎縮 MRI定性或定量測量發(fā)現海馬結構 內嗅皮層 杏仁核體積縮小 參考同年齡人群的常模 C 腦脊液生物標記異常 A 1 42降低 總tau t tau 或磷酸化tau p tau 增高 或三者同時存在 D PET的特殊表現 1 雙側顳葉糖代謝減低 2 其它有效的配體 如FDDNP預見AD病理的改變 E 直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD 診斷 86 94 的AD患者具有 進行性遺忘 核心癥狀 情景記憶障礙 主要表現 ArchNeurol 2006 Neurology 2000 Brain 2000 對AD表型認識的提高 情景記憶 episodicmemory 對個人親身經歷的 發(fā)生在一定時間和地點的事件 情景 的記憶 屬于長時記憶中外顯記憶的一種 AD記憶受損順序 情景記憶語義記憶程序性記憶 情景記憶 情景記憶與內顳葉 Neuron 2004 AD的情景記憶障礙與內顳葉 MTL 的NFT分布量以及MRI顯示的海馬體積縮小程度成正比 ArchNeurol 2003 內顳葉的解剖結構 內嗅皮層 海馬結構 海馬 齒狀回 海馬旁回內顳葉的功能 意識到曾經發(fā)生的事情 該圖顯示正常對照 患者的海馬 可以看出體積依次變小 正常對照 MCI和AD患者MRI和PET葡萄糖代謝顯像比較 NEJM 2006 內顳葉萎縮 糖代謝減低 PET 葡萄糖代謝顯像 淀粉樣蛋白PET檢查作為AD的一種生物學標記物 Shoghi JadidK etal AmJGeriatrPsychiatry2002 10 24 35 腦脊液的生物標記物 敏感性 85 94 特異性83 100 三者結合 LancetNeurol 2003 排除標準 1 病史 突然起病 早期出現步態(tài)不穩(wěn) 癲癇 行為異常等癥狀 2 臨床特點 局灶性神經系統(tǒng)癥狀體征 偏癱 感覺缺失 視野損害 早期的錐體外系體征 其它疾病狀態(tài)嚴重到足以解釋記憶和相關癥狀 如非AD癡呆 嚴重的抑郁 腦血管病 中毒或代謝異常 要求特殊檢查證實 MRI的FLAIR或T2加權相內顳葉信號異常與感染或血管損害一致 AD治療 對癥治療為主 藥物治療改善認知功能及記憶障礙 對癥治療改善精神癥狀 良好的護理延緩病情進展 藥物治療 改善腦內膽堿能神經系統(tǒng)功能 乙酰膽堿酯酶 AChE 抑制劑抑制ACh降解并提高活性 改善神經遞質傳遞和提高認知功能Tacrine 他克林 多奈哌齊 donepezil 或稱安理申 Aricept 艾斯能 Exelon 重酒石酸卡巴拉汀 rivastigmine 加蘭他敏 Reminyl 4 12mg口服 2次 d 副作用有惡心 嘔吐 腹瀉 厭食等 藥物治療 NMDA受體拮抗劑 美金剛胺 memantine 非競爭性N 甲基 D 門冬氨酸受體拮抗劑 2003年FDA批準的第一個用于治療中 重度AD的藥物 開始劑量為5mg 天 以后按照5mg 天遞增 直至20mg 天 美金剛的耐受性和安全性均較好不良反應主要有中等強度的幻覺 1 3 意識錯亂 1 3 頭暈 1 7 頭痛 1 7 疲勞 1 0 等 無嚴重不良反應發(fā)生 藥物治療 抗炎治療 臨床試驗無效A 免疫治療 疫苗AN1792腦炎抗tau藥物 CDK5andGSK 3 臨床前期實驗神經保護治療 Dimebon第一個III期單藥試驗完成第二個III期單藥試驗正在進行III期添加治療試驗即將開始 抗淀粉樣蛋白的治療 JLCummings 2008 疫苗 免疫接種 分泌酶抑制劑 分泌酶抑制劑抑制聚集反應金屬蛋白衰減因子晚期糖基化終產物受體抑制劑 PPAR因子 心理社會治療 鼓勵早期患者參加各種社會活動和日常活動對晚期患者提供必要的照顧 以防意外和走失 帕金森病 是一種因黑質變性引起多巴胺含量顯著減少 從而以運動遲緩 活動減少 肌強直 震顫和姿勢障礙等運動癥狀為主要臨床表現的神經系統(tǒng)變性疾病 病理 基因突變 輔助檢查 治療 帕金森病的病理基礎 典型病理 黑質變性 以黑質致密部和紋狀體為甚 顯著的黑質多巴胺能神經元丟失使黑質致密部的神經色素顯著減少 神經細胞胞漿包涵體 又稱 路易體 正常人 帕金森病人 路易體 Boskaetal JNeurosci 2005 25 1691 1700 Olanowetal Neurology 2009 72 21suppl4 S1 S136 ImagesreprintedwithpermissionfromOlanowCW SternMB SethiK ThescientificandclinicalbasisforthetreatmentofParkinsondisease 2009 Neurology 2009 72 21suppl4 S1 S136 潛伏期 起病 診斷 早期非運動性癥狀 特征性表現 運動癥狀 帕金森病程圖 顯著的病理改變發(fā)生于運動癥狀之前 帕金森病多巴胺能神經元的丟失 剩余多巴胺能神經元 時間 年 非運動癥狀 AdaptedimagereprintedfromNeurotherapeutics Vol 6 HalperinI MorelliM KorczynAD YoudimMB MandelSA BiomarkersforevaluationofclinicalefficacyofmultipotentialneuroprotectivedrugsforAlzheimer sandParkinson sdiseases pages128 140 Copyright2009 withpermissionfromElsevier 嗅覺減退至少比帕金森病臨床癥狀早4年出現 Halperinetal Neurotherapeutics 2009 6 128 140 Lang Neurology 2007 68 948 952 Rossetal AnnNeurol 2008 63 167 173 睡眠嗅覺情緒自主神經系統(tǒng) 時間 年 嗅覺障礙便秘膀胱功能障礙 睡眠障礙抑郁 新皮質 第二 第一 新皮質聯絡 端腦 單側震顫肌強直少動雙側癥狀平衡障礙 跌倒無自理能力認知障礙活動受限癡呆1 黑質 藍斑 IX X背側核嗅球 1 Hawkesetal 61stAmericanAcademyofNeurologyMeeting April28 2009 Seattle WA P02 066 2 Braaketal JNeurol 2002 249 suppl3 III 1 5 Braak假說 疾病進展與時間的最新觀念 AdaptationoffigurereprintedwithkindpermissionfromSpringerScience BusinessMedia JNeurol StagingoftheintracerebralinclusionbodypathologyassociatedwithidiopathicParkinson sdisease preclinicalandclinicalstages 249 suppl3 2002 pageIII 4 byBraakH DelTrediciK BratzkeH Hamm ClementJ Sandmann KeilD R bU Figure3 癥狀前期 癥狀期 治療1 中華醫(yī)學會神經病學分會原發(fā)性PD治療的建議 1998年 中華神經科雜志 1999 32 237 2382 中華醫(yī)學會神經病學分會運動障礙與帕金森病學組帕金森病治療指南中華神經科雜志 2006 39 409 4523 中華醫(yī)學會神經病學分會運動障礙與帕金森病學組中國帕金森病治療指南 第二版 中華神經科雜志 2009 39 352 355 治療原則 綜合治療 藥物治療 手術治療 康復治療 心理治療 護理藥物治療 首選手術治療 藥物治療的有效補充 對癥治療 用藥原則 有效改善癥狀 提高生活質量 劑量滴定 以最小劑量達到滿意效果 個體化 年齡 職業(yè)狀況 經濟承受能力 早期PD治療中期PD治療晚期PD治療 癥狀波動 異動癥 堅持CDS理念 NEnglJMed 2009 361 13 1268 78 保護性治療 MAO BI 早期PD治療 Hoehn YahrI II級 中期PD治療 Hoehn YahrIII級 早期首選受體激動劑 MAO B抑制劑或金剛烷胺 抗膽堿能抑制劑 添加復方左旋多巴治療早期首選低劑量復方左旋多巴 加大劑量或添加受體激動劑 MAO B抑制劑 金剛烷胺或COMT抑制劑如出現運動并發(fā)癥 詳見晚期PD治療 改善運動癥狀治療運動并發(fā)癥治療非運動癥狀 晚期PD Hoehn Yahr 級 的治療 晚期PD治療 Hoehn YahrIV V級 癥狀波動的處理原則 晚期PD治療 Hoehn YahrIV V級 異動癥的處理原則 劑峰異動癥 在左旋多巴劑峰效應期出現減少每次左旋多巴劑量減少左旋多巴劑量 單藥治療時 加用DR激動劑或COMT抑制劑加用金剛烷胺改復方左旋多巴控釋片為標準片 避免控釋片的累積作用 異動癥的處理 雙相異動癥 在左旋多巴劑初和劑末出現改復方左旋多巴控釋片為標準片或水溶劑 緩解劑初異動癥加用長半衰期DR激動劑或COMT抑制劑 緩解劑末異動癥 也可能緩解劑初異動微泵持續(xù)輸注DR激動劑或L dopa甲酯 乙酯 改善異動癥和癥狀波動腺苷A2A受體拮抗劑 臨床試驗中 異動癥的處理 肌張力障礙 早晨的痛性痙攣性足肌張力不全睡前服復方左旋多巴控釋劑或長效多巴胺受體激動劑起床前服用復方左旋多巴標準片或水溶片肌張力障礙 開 期處理同劑峰異動癥 異動癥的處理 典型的帕金森病 曾對左旋多巴制劑有效經完整的藥物治療后 癥狀再無法控制或出現運動障礙并發(fā)癥 調整藥物亦無法改善病史至少5年以上沒有嚴重的認知和精神障礙以及腦萎縮 外科手術的適應癥 禁忌癥 帕金森疊加綜合征 非運動癥狀的治療 自主神經功能障礙睡眠障礙神經精神癥狀其他少見癥狀 如不寧腿 疲乏感覺異常 疼痛 嗅覺障礙 自主神經功能障礙 早在1817年 JamesParkinson首次描述帕金森病時就認識到了帕金森病的自主神經功能障礙 便秘小便失禁體位相關性或餐后輕微頭昏冷或熱的耐受不良體位性低血壓性功能障礙出汗異常 少汗或多汗 睡眠障礙 睡眠障礙 日間思睡是帕金森病患者中較為普遍的現象 在JamesParkinson最早描述該病時就有報道 近2 3的帕金森病患者訴有睡眠障礙 其表現形式多樣 入睡困難 或更常見的 夜間睡眠不連續(xù) 伴頻繁的驚醒和醒后長時間再入睡困難 可將帕金森病患者的夜間睡眠癥狀人為地分為以下幾種類型 失眠運動相關泌尿相關神經精神與日間嗜睡狀態(tài)相關 情感障礙 由于其診斷標準和選擇納入的研究人群不同 帕金森病患者抑郁的發(fā)病率波動于4 70 之間 總的估計值約為40 焦慮障礙 包括廣泛焦慮障礙 廣場恐怖癥 驚恐發(fā)作和社交恐怖癥 已在20 40 帕金森患者報道 且常合并有抑郁 據文獻報道 閾下抑郁存在于21 的帕金森病患者中 沖動控制障礙 ICD DSM IV將沖動控制障礙 ICD 描述為一種精神障礙 其主要表現為對沖動 渴望 誘惑等難以抵制 而采取一些對自身或他人有害的行為 在帕金森病中已越來越多的為人們所認識 病理性賭博 MSA的診治進展 關于多系統(tǒng)萎縮 MSA 多系統(tǒng)萎縮是一種散發(fā)進展性神經系統(tǒng)變性疾病 根據其臨床表現可分為兩種亞型 1 MSA P型黑質紋狀體變性 以帕金森癥狀為主 2 MSA C型橄欖 腦橋 小腦變性 以小腦性共濟失調為主而自主神經功能障礙 過去又稱Shy Drager綜合征 是在各亞型中都常見的表現形式 其組織學標記物的主要成分是 共核蛋白 因此MSA和帕金森病 路易體癡呆等被稱為 共核蛋白腦病 MSA診斷標準JNeurol 2009 256 1791 1808 極可能MSA起病時散發(fā) 進展 年齡 30歲伴以下特點自主功能障礙如小便失禁 即難以控制小便自膀胱的排除 在男性伴勃起障礙 或體位性低血壓 3min內立臥位收縮壓差 30mmHg 舒張壓 15mmHg 存在帕金森樣癥狀 對左旋多巴反應差存在小腦表現如步態(tài)異常 小腦性構音障礙 肢體共濟失調 MSA診斷標準JNeurol 2009 256 1791 1808 可能MSA起病時散發(fā) 進展性 年齡 30歲 伴有如下特點 帕金森樣癥狀小腦癥狀至少有一個支持自主功能障礙的特征 自主神經功能障礙 排尿 排便和性功能障礙體位性低血壓呼吸 循環(huán)系統(tǒng)皮膚系統(tǒng) 自主神經功能系統(tǒng) 皮膚系統(tǒng) 可用于鑒別MSA和PAF 單純性自主神經衰竭 MSA交感汗腺反射功能下降血管舒縮反射保持正常PAF均下降 MSA的輔助檢查之一 MRI 十字征 近年來發(fā)現的 十字征 對MSA 尤其是MSA C的診斷有重要意義 MSA C組陽性率為80 MSA P組為37 由Savoiardo等于1990年首次報道 在23例散發(fā)性OPCA患者MRI的T2wI上發(fā)現橋腦十字形高信號影 而在其他小腦變性疾病中未見類似改變 據此 他們認為 十字征 是OPCA的特征性改變 但之后文獻報道不僅在OPCA 且在MSA其他亞型也可出現類似征像 此外 Adachi等 Burk等報道少數脊髓小腦共濟失調患者也可出現 十字征 從而否認 十字征 是MSA特征性影像學改變一說 十字征 形成的機制 腦橋核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達小腦的纖維變性 腦橋神經元 橋橫纖維 小腦中腳因變性而嚴重減少 膠質增生致含水量增加 而由齒狀核發(fā)出構成小腦上腳的纖維和椎體束未受損害 鑒別診斷之一 進行性核上性麻痹 蜂鳥征 Kato等2003年應用正中失狀面的MRI平掃檢測發(fā)現PSP的中腦頂端萎縮 認為這種萎縮形似 蜂鳥的嘴 古稱之 蜂鳥征 hummingbirdsign 而在PD和健康對照中卻無類似發(fā)現 Righini等研究發(fā)現 PSP患者T1加權像的中腦上緣表現平坦或凹陷的特征在PSP與PD的鑒別診斷中有68 的敏感度和89 的特異度 Groschel等研究發(fā)現PSP是以中腦頂蓋部為主的特征性萎縮 形成機制 橄欖 腦橋 小腦萎縮 在擴大的腳間池 交叉池的襯托下 呈蜂鳥嘴改變 MSA的輔助檢查之一 MRI MRI在MSA各種現象的敏感性和特異性分析 MSA功能影像學檢查 diffusiontensormap A為MSA PB為PDC為正常對照 治療 MSA現無有效的神經保護治療 癥狀性治療主要針對的是帕金森樣癥狀和自主神經功能障礙 其他的如小腦性共濟失調 對藥物反應差 運動神經元病 motorneurondisease MND 運動神經元病 MND 是一組病因未明 選擇性侵犯脊髓前角細胞 腦干運動神經元 皮質錐體細胞和錐體束的慢性進行性變性疾病 可分為進行性脊肌萎縮 進行性延髓麻痹 原發(fā)性側索硬化 肌萎縮側索硬化癥 Amyotrophiclateralsclerosis ALS 2005EFNSEuropeanJournalofNeurology12 921 938 納入標準符合ElEscorial診斷標準 1994 1 1必須有下列神經癥狀和體征 1 下運動神經元病損特征 包括目前臨床表現正常 肌肉的肌電圖異常 2 上運動神經元病損特征 3 病情逐步進展1 2根據上述3個特征 可作以下3個程度的診斷 1 肯定ALS DefiniteALS 全身4個區(qū)域 腦 頸 胸 腰骶神經支配區(qū) 的肌群中 3個區(qū)域有上 下運動神經元病損的癥狀和體征 2 擬診ALS ProbableALS 在2個區(qū)域有上 下運動神經元病損的癥狀和體征 3 可能ALS PossibleALS 在1個區(qū)域有上 下運動神經元病損的體征 或在2 3個區(qū)域有上運動神經元病損的體征 1 3ALS不應有下列癥狀和體征 1 感覺障礙體征 2 明顯括約肌功能障礙 3 視覺和眼肌運動障礙 4 自主神經功能障礙 5 錐體外系疾病的癥狀和體征 6 Alzheimer病的癥狀和體征 7 可由其他疾病解釋的類ALS綜合征癥狀和體征 診斷 下級性受損體征肌肉無力肌束震顫呼吸困難萎縮言語不清肌強直乏力吞咽困難 上級性受損體征肌肉無力巴氏征假性球麻痹肌強直關節(jié)痛 SwallowingdifficultyHyperactivereflexesPathologiclaughingandcryingFatigue 鑒別診斷 脊肌萎縮癥 spinalmuscularatrophy SMA 脊髓型頸椎病 多灶性運動神經病 MMN X 連鎖脊髓球部肌萎縮 Kennedy 病 脊髓空洞癥 良性肌束震顫 治療 Multidisciplinarycare延緩病程營養(yǎng)治療呼吸治療癥狀治療 改善患者和其照料者的生活質量姑息和臨終關懷 Multidisciplinarycare aconsultantinneurology pulmonologist gastroenterologist Rehabilitationmedicinephysician socialcounselor occupationaltherapist speechtherapist specializednurse physicaltherapist dietitian psychologist dentist every2 3months SpecializedmultidisciplinaryclinicreferralshouldbeconsideredforpatientswithALStooptimizehealthcaredelivery LevelB andprolongsurvival LevelB Maybeconsideredtoenhancequalityoflife LevelC Neurology 2009 73 1227 1233 Riluzole是唯一經FoodandDrugAdministration FDA 批準治療ALS的藥物 缺點是只能延緩病情的發(fā)展 不能治愈 大量與ALS發(fā)病機制相關的藥物進行篩選 如氧化應激 線粒體功能失常 興奮毒 炎癥 膠質細胞激活等 延緩病程的藥物治療 Neurology 2009 73 1218 1226 1小樣本的3級臨床試驗 4個2級臨床試驗 營養(yǎng)治療 EnteralnutritioninALSpatients percutaneousendoscopicgastrostomy PEG percutaneousradiologicgastrostomy PRGorRIGradiologicallyinsertedgastrostomy nasogastrictube NGT feeding Neurology 2009 73 1218 1226 2個2級試驗 7個3級試驗 減少因球部受累導致誤吸危險保障不因球部受累而攝入減少保障各種口服藥物的攝入通道保持正常的消化生理功能 呼吸治療 早期使用BI PAP 有足夠的證據表明使用無創(chuàng)通氣可提高患者的生活質量并延長生存期 2級證據 對于ALS患者伴有因夜間低通氣和嚴重的延髓麻痹所導致的白日癥狀應及時予以無創(chuàng)通氣治療 對于咳嗽無力的患者 如果可能應采用無創(chuàng)咳嗽輔助裝置以減少呼吸道感染的發(fā)生 3級證據 現在比較公認的無創(chuàng)呼吸機給患者帶來的益處有 提高生活質量 延長生存期 避免氣管內插管相關感染及其并發(fā)癥的發(fā)生 減輕呼吸肌疲勞 減少呼吸肌做功 增加供氧并利于二氧化碳的清除 不影響患者的交流和飲食 癥狀治療 Neurology 2009 73 1218 1226 1個1級試驗 1個3級試驗 1個1級試驗 3個3級試驗 Neurology 2009 73 1218 1226 高頻胸部振動器 流涎 口服阿托品 阿米替林家庭用便攜式吸引器不主張外科治療 癥狀治療 1個1級試驗 2個3級試驗 7 7 5Gy 癥狀治療 1個1級試驗 右美沙芬 30mgqd或奎尼丁 30mgbid 副作用 頭暈 惡心 嗜睡 強哭強笑 2個3級試驗 抽筋 疲乏 物理治療 鍛煉和水療 硫酸奎尼丁 Mg2 卡馬西平 苯妥英鈉 加巴噴丁 痙攣 癥狀治療 抑郁 癥狀治療 焦慮 失眠 認知和行為受累 癥狀治療 2個2級試驗 41 和多個3級試驗 15 行為障礙 3級試驗 39 1個2級試驗和1個3級試驗 癥狀治療 StrategiesforcommunicationwithpatientswithALSincludeanalphabetboard computerizedsystems Morsecode utilizationoftheanalsphincter andinfraredeyemovements 癥狀治療 遺傳性共濟失調 具有世代相傳的遺傳背景 共濟失調的臨床表現及小腦損害為主的病理改變三大特征 分類常染色體隱性遺傳常染色體顯性遺傳性聯遺傳 脊髓小腦性共濟失調Autosomaldominantcerebellarataxias ADCA 常染色體顯性的小腦性共濟失調 arehereditaryneurodegenerativedisordersthatareknownasspinocerebellarataxiasorSCAsingeneticnomenclature Thisgroupofdisordersischaracterizedbyslowlyprogressivecerebellarataxiathataffectsgaitearlyandseverely andmayeventuallyconfinethepatienttobed Classification SCAswerecurrentlynumberedaccordingtotheorderofgenedescription 27autodominantataxias SCA1 SCA8 SCA10 SCA23 SCA25 SCA26 SCA28 anddentatorubral pallidoluysianatrophy DRPLA havebeenidentified 臨床表現1 年齡與起病形式 30 40歲隱襲起病 緩慢進展 2 1 癥狀體征 首發(fā)癥狀多為下肢共濟失調 發(fā)音困難 雙手笨拙 意向性震顫 眼震 癡呆 遠端肌萎縮 臨床表現2 檢查 肌張力障礙 腱反射亢進 病理反射陽性 深感覺喪失 3 遺傳早現現象 頭顱MRI 小腦 腦干萎縮 肌電圖檢查呈周圍神經損害的表現 遺傳學檢查 SCA3基因中CAG重復次數 66次 SCA但由于各基因亞型的臨床表型相互重疊 但是各亞型還是有一定的特點 如SCA1具有眼肌麻痹 尤其是上視困難明顯 SCA2的上肢腱反射減弱或消失 SCA3的肌萎縮 肌陣攣 面肌和舌肌纖顫 眼瞼退縮形成突眼 SCA5病情進展緩慢 以單純的小腦共濟失調為表現 SCA6早期出現大腿肌肉痙攣 下視震顫 復視和位置性眩暈 SCA7視力減退或喪失 視網膜色素變性 心臟損害 SCA10以單純小腦癥狀和癲癇發(fā)作為表現等 實驗室檢查1 影像學檢查 CT或MRI示小腦和腦干萎縮2 電生理檢查 肌電圖示周圍神經損害3 腦脊液檢查 正常4 基因檢測 確診及區(qū)分亞型可用外周血白細胞進行PCR分析 診斷 陽性家族史 以共濟失調為主 病情逐漸加重 遺傳早現 MRI檢查的小腦 腦干萎縮 排除其他累及小腦和腦干的變性病 基因診斷 病因及發(fā)病機制 SixSCAsubtypes SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 SCA7 andSCA17 andDRPLAarecausedbytrinucleotiderepeatexpansionsintherespectivegenes CAGrepeatexpansionhasbeenfoundinthe5 regionofthePPP2R2BgeneinfamilieswithSCA12 Apentanucleotide repeatexpansionATTCTinintron9oftheSCA10gene pointmutationsoftheFGF14geneintheSCA27 mutationsofthegene PKC encodingproteinkinaseC intheSCA14 Friedreich共濟失調 AR FRDA characterizedbysymptomsandsignsincludingprogressiveataxia absenttendonreflexesinthelegs distalimpairmentofpositionandsenseofvibration Babinskireflexes anddysarthria prevalenceofbetween1and2per100 000 NikolausFriedreich1863 臨床表現1 年齡 通常8 15歲起病2 癥狀 多為雙下肢共濟失調 步態(tài)蹣跚 左右搖晃 發(fā)展到雙上肢共濟失調 意向性震顫 爆發(fā)性語言 3 體征 水平眼震 雙下肢肌無力 肌張力低 跟膝脛試驗和閉目難立征陽性 下肢振動覺和關節(jié)位置覺減退 脊柱畸形 弓形足 心律紊亂 4 預后 起