課件：神經(jīng)變性與遺傳疾病.ppt

神經(jīng)遺傳與變性疾病的規(guī)范化診治和研究進(jìn)展 商慧芳四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)遺傳與變性疾病的分類 進(jìn)行性癡呆 其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無或不顯著 進(jìn)行性癡呆 伴其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 以姿勢(shì)維持和運(yùn)動(dòng)障礙為主 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主 以緩慢進(jìn)展的肌肉無力和萎縮為主 感覺和感覺運(yùn)動(dòng)異常 進(jìn)行性失明或眼肌麻痹 無其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 以感音神經(jīng)性耳聾為主 進(jìn)行性癡呆 其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無或不顯著 A彌漫性大腦萎縮1 阿爾茨海默病2 彌漫大腦皮質(zhì)萎縮 非阿爾茨海默型3 部分路易體癡呆B局限性大腦萎縮1 Pick病 腦葉硬化萎縮 2 額顳葉癡呆 進(jìn)行性癡呆 伴其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) A亨廷頓舞蹈病B路易體病C部分帕金森病D皮質(zhì)基底節(jié)變性E皮質(zhì) 紋狀體 脊髓變性 Jakob 和癡呆 帕金森 肌萎縮側(cè)索硬化綜合征 Guamanian及其他 F大腦小腦變性G伴痙攣性截癱 肌萎縮或肌強(qiáng)直的家族型癡呆H葡聚糖體病I伴帕金森綜合征或肌萎縮側(cè)索硬化的額顳葉癡呆J原發(fā)性進(jìn)行性失語 以姿勢(shì)維持和運(yùn)動(dòng)異常為主 A帕金森病B黑質(zhì) 紋狀體變性伴或不伴Shy Drager綜合征及橄欖 腦橋 小腦萎縮 多系統(tǒng)萎縮 C進(jìn)行性核上性麻痹D扭轉(zhuǎn)痙攣EHallervorden Spatz病F亨廷頓舞蹈病G其他遺傳性舞蹈病H皮質(zhì) 基底節(jié)變性I路易體病 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主 A脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 早發(fā) 1 Friedreich共濟(jì)失調(diào)2 非Friedreich早發(fā)型共濟(jì)失調(diào) 伴性腺功能低下 反射保留 肌陣攣和其他 B小腦皮質(zhì)共濟(jì)失調(diào)1 家族型單純小腦 橄欖萎縮Holmes型2 Marie Foix和Alajouanine小腦萎縮晚發(fā)型 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主 C復(fù)雜小腦共濟(jì)失調(diào) 晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)伴腦干或其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 1 橄欖 腦橋 小腦變性a 單純性 DeJerine Thomas型 b 伴椎體外系和自主神經(jīng)系統(tǒng)變性 多系統(tǒng)萎縮 c 合并脊髓小腦變性 Menzel型 2 齒狀核 紅核變性 RamsayHunt型 3 齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮4 Machado Joseph Azorean病5 其他 以緩慢進(jìn)展的肌肉無力和萎縮為主 A伴肌萎縮的運(yùn)動(dòng)障礙 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病1 肌萎縮側(cè)索硬化2 進(jìn)行性脊肌萎縮3 進(jìn)行性延髓麻痹4 遺傳性進(jìn)行性肌肉萎縮和痙攣性截癱5 伴額顳葉癡呆的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病B不伴肌萎縮的痙攣性截癱1 原發(fā)性側(cè)索硬化2 遺傳性痙攣性截癱 感覺和感覺運(yùn)動(dòng)異常 A遺傳性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 腓腸肌萎縮 間質(zhì)增生性多發(fā)性神經(jīng)病 其他 進(jìn)行性失明或眼肌麻痹 無其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)A視網(wǎng)膜色素變性B少年黃斑變性C線粒體病偶?xì)w入變性疾病 以感音神經(jīng)性耳聾為主A單純感音神經(jīng)性耳聾B伴視網(wǎng)膜病變的遺傳性聽力受損C伴神經(jīng)系統(tǒng)萎縮的遺傳性聽力受損 阿爾茨海默病的診治 研究進(jìn)展 AD的病程通?？梢苑譃槿齻€(gè)階段 第一階段 早期 1 3年以近記憶障礙 學(xué)習(xí)功能下降 視空間定向障礙和缺乏主動(dòng)性為主要表現(xiàn) 生活可以自理或部分自理 第二階段 中期 2 10年病程繼續(xù)發(fā)展 病人智能和人格改變?nèi)找婷黠@ 出現(xiàn)皮層受損癥狀 如失語 失用和失認(rèn) 也可以出現(xiàn)幻覺和妄想 神經(jīng)系統(tǒng)有肌張力增高等錐體外系癥狀 生活部分或基本不能自理 第三階段 后期 8 12年呈明顯的癡呆狀態(tài) 生活完全不能自理 有明顯肌強(qiáng)直 震顫和強(qiáng)握 摸索和吸吮反射 大小便失禁 可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 美國精神病學(xué)會(huì) 精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè) DSM R 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1 認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面 1 記憶力障礙 包括近和遠(yuǎn)記憶力障礙 1 近記憶障礙 表現(xiàn)為基礎(chǔ)記憶障礙 通過數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)至少三位數(shù)字表現(xiàn)為輔助記憶障礙 間隔5分鐘后不能復(fù)述三個(gè)詞或三件物品名稱2 遠(yuǎn)記憶障礙 表現(xiàn)可以是不能回憶本人的經(jīng)歷或一些常識(shí) 2 認(rèn)知功能損害至少具備下列一項(xiàng)1 失語 除經(jīng)典的各類失語癥外 還包括找詞困難 表現(xiàn)為缺乏名詞和動(dòng)詞的空洞語言 類比性命名困難表現(xiàn)在一分鐘內(nèi)能說出動(dòng)物的名稱數(shù) 癡呆病人常少于十個(gè) 且常有重復(fù)2 失用 包括觀念運(yùn)動(dòng)性失用及運(yùn)動(dòng)性失用3 失認(rèn) 包括視覺和觸覺性失認(rèn)4 抽象思維或判斷力損害 包括計(jì)劃 組織 程序及思維能力損害2 上述兩類認(rèn)知功能障礙 1和2 明顯干擾了其職業(yè)和社交活動(dòng) 或與個(gè)人以往相比明顯減退3 不只是發(fā)生在譫妄病程之中4 上述損害不能用其他的精神及情感性疾病來解釋 如 抑郁癥 精神分裂癥等 2007年最新修訂的AD的NINDS ADRDA 標(biāo)準(zhǔn) 很可能的ADA B C D或E中至少一項(xiàng) 核心癥狀 A 早期 顯著的情景記憶障礙 包括以下特點(diǎn) 1 逐漸出現(xiàn)的進(jìn)行性的記憶功能下降 超過6個(gè)月 2 客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害 主要為回憶障礙 在提示或再認(rèn)試驗(yàn)中不能顯著改善或恢復(fù)正常 3 情景記憶障礙可在起病或病程中單獨(dú)出現(xiàn) 或與其它認(rèn)知改變一起出現(xiàn) 支持特征 B 存在內(nèi)顳葉萎縮 MRI定性或定量測(cè)量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu) 內(nèi)嗅皮層 杏仁核體積縮小 參考同年齡人群的常模 C 腦脊液生物標(biāo)記異常 A 1 42降低 總tau t tau 或磷酸化tau p tau 增高 或三者同時(shí)存在 D PET的特殊表現(xiàn) 1 雙側(cè)顳葉糖代謝減低 2 其它有效的配體 如FDDNP預(yù)見AD病理的改變 E 直系親屬中有已證實(shí)的常染色體顯性遺傳突變導(dǎo)致的AD 診斷 86 94 的AD患者具有 進(jìn)行性遺忘 核心癥狀 情景記憶障礙 主要表現(xiàn) ArchNeurol 2006 Neurology 2000 Brain 2000 對(duì)AD表型認(rèn)識(shí)的提高 情景記憶 episodicmemory 對(duì)個(gè)人親身經(jīng)歷的 發(fā)生在一定時(shí)間和地點(diǎn)的事件 情景 的記憶 屬于長(zhǎng)時(shí)記憶中外顯記憶的一種 AD記憶受損順序 情景記憶語義記憶程序性記憶 情景記憶 情景記憶與內(nèi)顳葉 Neuron 2004 AD的情景記憶障礙與內(nèi)顳葉 MTL 的NFT分布量以及MRI顯示的海馬體積縮小程度成正比 ArchNeurol 2003 內(nèi)顳葉的解剖結(jié)構(gòu) 內(nèi)嗅皮層 海馬結(jié)構(gòu) 海馬 齒狀回 海馬旁回內(nèi)顳葉的功能 意識(shí)到曾經(jīng)發(fā)生的事情 該圖顯示正常對(duì)照 患者的海馬 可以看出體積依次變小 正常對(duì)照 MCI和AD患者M(jìn)RI和PET葡萄糖代謝顯像比較 NEJM 2006 內(nèi)顳葉萎縮 糖代謝減低 PET 葡萄糖代謝顯像 淀粉樣蛋白PET檢查作為AD的一種生物學(xué)標(biāo)記物 Shoghi JadidK etal AmJGeriatrPsychiatry2002 10 24 35 腦脊液的生物標(biāo)記物 敏感性 85 94 特異性83 100 三者結(jié)合 LancetNeurol 2003 排除標(biāo)準(zhǔn) 1 病史 突然起病 早期出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn) 癲癇 行為異常等癥狀 2 臨床特點(diǎn) 局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征 偏癱 感覺缺失 視野損害 早期的錐體外系體征 其它疾病狀態(tài)嚴(yán)重到足以解釋記憶和相關(guān)癥狀 如非AD癡呆 嚴(yán)重的抑郁 腦血管病 中毒或代謝異常 要求特殊檢查證實(shí) MRI的FLAIR或T2加權(quán)相內(nèi)顳葉信號(hào)異常與感染或血管損害一致 AD治療 對(duì)癥治療為主 藥物治療改善認(rèn)知功能及記憶障礙 對(duì)癥治療改善精神癥狀 良好的護(hù)理延緩病情進(jìn)展 藥物治療 改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能 乙酰膽堿酯酶 AChE 抑制劑抑制ACh降解并提高活性 改善神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和提高認(rèn)知功能Tacrine 他克林 多奈哌齊 donepezil 或稱安理申 Aricept 艾斯能 Exelon 重酒石酸卡巴拉汀 rivastigmine 加蘭他敏 Reminyl 4 12mg口服 2次 d 副作用有惡心 嘔吐 腹瀉 厭食等 藥物治療 NMDA受體拮抗劑 美金剛胺 memantine 非競(jìng)爭(zhēng)性N 甲基 D 門冬氨酸受體拮抗劑 2003年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療中 重度AD的藥物 開始劑量為5mg 天 以后按照5mg 天遞增 直至20mg 天 美金剛的耐受性和安全性均較好不良反應(yīng)主要有中等強(qiáng)度的幻覺 1 3 意識(shí)錯(cuò)亂 1 3 頭暈 1 7 頭痛 1 7 疲勞 1 0 等 無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生 藥物治療 抗炎治療 臨床試驗(yàn)無效A 免疫治療 疫苗AN1792腦炎抗tau藥物 CDK5andGSK 3 臨床前期實(shí)驗(yàn)神經(jīng)保護(hù)治療 Dimebon第一個(gè)III期單藥試驗(yàn)完成第二個(gè)III期單藥試驗(yàn)正在進(jìn)行III期添加治療試驗(yàn)即將開始 抗淀粉樣蛋白的治療 JLCummings 2008 疫苗 免疫接種 分泌酶抑制劑 分泌酶抑制劑抑制聚集反應(yīng)金屬蛋白衰減因子晚期糖基化終產(chǎn)物受體抑制劑 PPAR因子 心理社會(huì)治療 鼓勵(lì)早期患者參加各種社會(huì)活動(dòng)和日常活動(dòng)對(duì)晚期患者提供必要的照顧 以防意外和走失 帕金森病 是一種因黑質(zhì)變性引起多巴胺含量顯著減少 從而以運(yùn)動(dòng)遲緩 活動(dòng)減少 肌強(qiáng)直 震顫和姿勢(shì)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 病理 基因突變 輔助檢查 治療 帕金森病的病理基礎(chǔ) 典型病理 黑質(zhì)變性 以黑質(zhì)致密部和紋狀體為甚 顯著的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失使黑質(zhì)致密部的神經(jīng)色素顯著減少 神經(jīng)細(xì)胞胞漿包涵體 又稱 路易體 正常人 帕金森病人 路易體 Boskaetal JNeurosci 2005 25 1691 1700 Olanowetal Neurology 2009 72 21suppl4 S1 S136 ImagesreprintedwithpermissionfromOlanowCW SternMB SethiK ThescientificandclinicalbasisforthetreatmentofParkinsondisease 2009 Neurology 2009 72 21suppl4 S1 S136 潛伏期 起病 診斷 早期非運(yùn)動(dòng)性癥狀 特征性表現(xiàn) 運(yùn)動(dòng)癥狀 帕金森病程圖 顯著的病理改變發(fā)生于運(yùn)動(dòng)癥狀之前 帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的丟失 剩余多巴胺能神經(jīng)元 時(shí)間 年 非運(yùn)動(dòng)癥狀 AdaptedimagereprintedfromNeurotherapeutics Vol 6 HalperinI MorelliM KorczynAD YoudimMB MandelSA BiomarkersforevaluationofclinicalefficacyofmultipotentialneuroprotectivedrugsforAlzheimer sandParkinson sdiseases pages128 140 Copyright2009 withpermissionfromElsevier 嗅覺減退至少比帕金森病臨床癥狀早4年出現(xiàn) Halperinetal Neurotherapeutics 2009 6 128 140 Lang Neurology 2007 68 948 952 Rossetal AnnNeurol 2008 63 167 173 睡眠嗅覺情緒自主神經(jīng)系統(tǒng) 時(shí)間 年 嗅覺障礙便秘膀胱功能障礙 睡眠障礙抑郁 新皮質(zhì) 第二 第一 新皮質(zhì)聯(lián)絡(luò) 端腦 單側(cè)震顫肌強(qiáng)直少動(dòng)雙側(cè)癥狀平衡障礙 跌倒無自理能力認(rèn)知障礙活動(dòng)受限癡呆1 黑質(zhì) 藍(lán)斑 IX X背側(cè)核嗅球 1 Hawkesetal 61stAmericanAcademyofNeurologyMeeting April28 2009 Seattle WA P02 066 2 Braaketal JNeurol 2002 249 suppl3 III 1 5 Braak假說 疾病進(jìn)展與時(shí)間的最新觀念 AdaptationoffigurereprintedwithkindpermissionfromSpringerScience BusinessMedia JNeurol StagingoftheintracerebralinclusionbodypathologyassociatedwithidiopathicParkinson sdisease preclinicalandclinicalstages 249 suppl3 2002 pageIII 4 byBraakH DelTrediciK BratzkeH Hamm ClementJ Sandmann KeilD R bU Figure3 癥狀前期 癥狀期 治療1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)原發(fā)性PD治療的建議 1998年 中華神經(jīng)科雜志 1999 32 237 2382 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志 2006 39 409 4523 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病學(xué)組中國帕金森病治療指南 第二版 中華神經(jīng)科雜志 2009 39 352 355 治療原則 綜合治療 藥物治療 手術(shù)治療 康復(fù)治療 心理治療 護(hù)理藥物治療 首選手術(shù)治療 藥物治療的有效補(bǔ)充 對(duì)癥治療 用藥原則 有效改善癥狀 提高生活質(zhì)量 劑量滴定 以最小劑量達(dá)到滿意效果 個(gè)體化 年齡 職業(yè)狀況 經(jīng)濟(jì)承受能力 早期PD治療中期PD治療晚期PD治療 癥狀波動(dòng) 異動(dòng)癥 堅(jiān)持CDS理念 NEnglJMed 2009 361 13 1268 78 保護(hù)性治療 MAO BI 早期PD治療 Hoehn YahrI II級(jí) 中期PD治療 Hoehn YahrIII級(jí) 早期首選受體激動(dòng)劑 MAO B抑制劑或金剛烷胺 抗膽堿能抑制劑 添加復(fù)方左旋多巴治療早期首選低劑量復(fù)方左旋多巴 加大劑量或添加受體激動(dòng)劑 MAO B抑制劑 金剛烷胺或COMT抑制劑如出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 詳見晚期PD治療 改善運(yùn)動(dòng)癥狀治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療非運(yùn)動(dòng)癥狀 晚期PD Hoehn Yahr 級(jí) 的治療 晚期PD治療 Hoehn YahrIV V級(jí) 癥狀波動(dòng)的處理原則 晚期PD治療 Hoehn YahrIV V級(jí) 異動(dòng)癥的處理原則 劑峰異動(dòng)癥 在左旋多巴劑峰效應(yīng)期出現(xiàn)減少每次左旋多巴劑量減少左旋多巴劑量 單藥治療時(shí) 加用DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑加用金剛烷胺改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片 避免控釋片的累積作用 異動(dòng)癥的處理 雙相異動(dòng)癥 在左旋多巴劑初和劑末出現(xiàn)改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片或水溶劑 緩解劑初異動(dòng)癥加用長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑或COMT抑制劑 緩解劑末異動(dòng)癥 也可能緩解劑初異動(dòng)微泵持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或L dopa甲酯 乙酯 改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)腺苷A2A受體拮抗劑 臨床試驗(yàn)中 異動(dòng)癥的處理 肌張力障礙 早晨的痛性痙攣性足肌張力不全睡前服復(fù)方左旋多巴控釋劑或長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)劑起床前服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片肌張力障礙 開 期處理同劑峰異動(dòng)癥 異動(dòng)癥的處理 典型的帕金森病 曾對(duì)左旋多巴制劑有效經(jīng)完整的藥物治療后 癥狀再無法控制或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥 調(diào)整藥物亦無法改善病史至少5年以上沒有嚴(yán)重的認(rèn)知和精神障礙以及腦萎縮 外科手術(shù)的適應(yīng)癥 禁忌癥 帕金森疊加綜合征 非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療 自主神經(jīng)功能障礙睡眠障礙神經(jīng)精神癥狀其他少見癥狀 如不寧腿 疲乏感覺異常 疼痛 嗅覺障礙 自主神經(jīng)功能障礙 早在1817年 JamesParkinson首次描述帕金森病時(shí)就認(rèn)識(shí)到了帕金森病的自主神經(jīng)功能障礙 便秘小便失禁體位相關(guān)性或餐后輕微頭昏冷或熱的耐受不良體位性低血壓性功能障礙出汗異常 少汗或多汗 睡眠障礙 睡眠障礙 日間思睡是帕金森病患者中較為普遍的現(xiàn)象 在JamesParkinson最早描述該病時(shí)就有報(bào)道 近2 3的帕金森病患者訴有睡眠障礙 其表現(xiàn)形式多樣 入睡困難 或更常見的 夜間睡眠不連續(xù) 伴頻繁的驚醒和醒后長(zhǎng)時(shí)間再入睡困難 可將帕金森病患者的夜間睡眠癥狀人為地分為以下幾種類型 失眠運(yùn)動(dòng)相關(guān)泌尿相關(guān)神經(jīng)精神與日間嗜睡狀態(tài)相關(guān) 情感障礙 由于其診斷標(biāo)準(zhǔn)和選擇納入的研究人群不同 帕金森病患者抑郁的發(fā)病率波動(dòng)于4 70 之間 總的估計(jì)值約為40 焦慮障礙 包括廣泛焦慮障礙 廣場(chǎng)恐怖癥 驚恐發(fā)作和社交恐怖癥 已在20 40 帕金森患者報(bào)道 且常合并有抑郁 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 閾下抑郁存在于21 的帕金森病患者中 沖動(dòng)控制障礙 ICD DSM IV將沖動(dòng)控制障礙 ICD 描述為一種精神障礙 其主要表現(xiàn)為對(duì)沖動(dòng) 渴望 誘惑等難以抵制 而采取一些對(duì)自身或他人有害的行為 在帕金森病中已越來越多的為人們所認(rèn)識(shí) 病理性賭博 MSA的診治進(jìn)展 關(guān)于多系統(tǒng)萎縮 MSA 多系統(tǒng)萎縮是一種散發(fā)進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為兩種亞型 1 MSA P型黑質(zhì)紋狀體變性 以帕金森癥狀為主 2 MSA C型橄欖 腦橋 小腦變性 以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主而自主神經(jīng)功能障礙 過去又稱Shy Drager綜合征 是在各亞型中都常見的表現(xiàn)形式 其組織學(xué)標(biāo)記物的主要成分是 共核蛋白 因此MSA和帕金森病 路易體癡呆等被稱為 共核蛋白腦病 MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)JNeurol 2009 256 1791 1808 極可能MSA起病時(shí)散發(fā) 進(jìn)展 年齡 30歲伴以下特點(diǎn)自主功能障礙如小便失禁 即難以控制小便自膀胱的排除 在男性伴勃起障礙 或體位性低血壓 3min內(nèi)立臥位收縮壓差 30mmHg 舒張壓 15mmHg 存在帕金森樣癥狀 對(duì)左旋多巴反應(yīng)差存在小腦表現(xiàn)如步態(tài)異常 小腦性構(gòu)音障礙 肢體共濟(jì)失調(diào) MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)JNeurol 2009 256 1791 1808 可能MSA起病時(shí)散發(fā) 進(jìn)展性 年齡 30歲 伴有如下特點(diǎn) 帕金森樣癥狀小腦癥狀至少有一個(gè)支持自主功能障礙的特征 自主神經(jīng)功能障礙 排尿 排便和性功能障礙體位性低血壓呼吸 循環(huán)系統(tǒng)皮膚系統(tǒng) 自主神經(jīng)功能系統(tǒng) 皮膚系統(tǒng) 可用于鑒別MSA和PAF 單純性自主神經(jīng)衰竭 MSA交感汗腺反射功能下降血管舒縮反射保持正常PAF均下降 MSA的輔助檢查之一 MRI 十字征 近年來發(fā)現(xiàn)的 十字征 對(duì)MSA 尤其是MSA C的診斷有重要意義 MSA C組陽性率為80 MSA P組為37 由Savoiardo等于1990年首次報(bào)道 在23例散發(fā)性O(shè)PCA患者M(jìn)RI的T2wI上發(fā)現(xiàn)橋腦十字形高信號(hào)影 而在其他小腦變性疾病中未見類似改變 據(jù)此 他們認(rèn)為 十字征 是OPCA的特征性改變 但之后文獻(xiàn)報(bào)道不僅在OPCA 且在MSA其他亞型也可出現(xiàn)類似征像 此外 Adachi等 Burk等報(bào)道少數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)患者也可出現(xiàn) 十字征 從而否認(rèn) 十字征 是MSA特征性影像學(xué)改變一說 十字征 形成的機(jī)制 腦橋核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達(dá)小腦的纖維變性 腦橋神經(jīng)元 橋橫纖維 小腦中腳因變性而嚴(yán)重減少 膠質(zhì)增生致含水量增加 而由齒狀核發(fā)出構(gòu)成小腦上腳的纖維和椎體束未受損害 鑒別診斷之一 進(jìn)行性核上性麻痹 蜂鳥征 Kato等2003年應(yīng)用正中失狀面的MRI平掃檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PSP的中腦頂端萎縮 認(rèn)為這種萎縮形似 蜂鳥的嘴 古稱之 蜂鳥征 hummingbirdsign 而在PD和健康對(duì)照中卻無類似發(fā)現(xiàn) Righini等研究發(fā)現(xiàn) PSP患者T1加權(quán)像的中腦上緣表現(xiàn)平坦或凹陷的特征在PSP與PD的鑒別診斷中有68 的敏感度和89 的特異度 Groschel等研究發(fā)現(xiàn)PSP是以中腦頂蓋部為主的特征性萎縮 形成機(jī)制 橄欖 腦橋 小腦萎縮 在擴(kuò)大的腳間池 交叉池的襯托下 呈蜂鳥嘴改變 MSA的輔助檢查之一 MRI MRI在MSA各種現(xiàn)象的敏感性和特異性分析 MSA功能影像學(xué)檢查 diffusiontensormap A為MSA PB為PDC為正常對(duì)照 治療 MSA現(xiàn)無有效的神經(jīng)保護(hù)治療 癥狀性治療主要針對(duì)的是帕金森樣癥狀和自主神經(jīng)功能障礙 其他的如小腦性共濟(jì)失調(diào) 對(duì)藥物反應(yīng)差 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 motorneurondisease MND 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 MND 是一組病因未明 選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞 腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 皮質(zhì)錐體細(xì)胞和錐體束的慢性進(jìn)行性變性疾病 可分為進(jìn)行性脊肌萎縮 進(jìn)行性延髓麻痹 原發(fā)性側(cè)索硬化 肌萎縮側(cè)索硬化癥 Amyotrophiclateralsclerosis ALS 2005EFNSEuropeanJournalofNeurology12 921 938 納入標(biāo)準(zhǔn)符合ElEscorial診斷標(biāo)準(zhǔn) 1994 1 1必須有下列神經(jīng)癥狀和體征 1 下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損特征 包括目前臨床表現(xiàn)正常 肌肉的肌電圖異常 2 上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損特征 3 病情逐步進(jìn)展1 2根據(jù)上述3個(gè)特征 可作以下3個(gè)程度的診斷 1 肯定ALS DefiniteALS 全身4個(gè)區(qū)域 腦 頸 胸 腰骶神經(jīng)支配區(qū) 的肌群中 3個(gè)區(qū)域有上 下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損的癥狀和體征 2 擬診ALS ProbableALS 在2個(gè)區(qū)域有上 下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損的癥狀和體征 3 可能ALS PossibleALS 在1個(gè)區(qū)域有上 下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損的體征 或在2 3個(gè)區(qū)域有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損的體征 1 3ALS不應(yīng)有下列癥狀和體征 1 感覺障礙體征 2 明顯括約肌功能障礙 3 視覺和眼肌運(yùn)動(dòng)障礙 4 自主神經(jīng)功能障礙 5 錐體外系疾病的癥狀和體征 6 Alzheimer病的癥狀和體征 7 可由其他疾病解釋的類ALS綜合征癥狀和體征 診斷 下級(jí)性受損體征肌肉無力肌束震顫呼吸困難萎縮言語不清肌強(qiáng)直乏力吞咽困難 上級(jí)性受損體征肌肉無力巴氏征假性球麻痹肌強(qiáng)直關(guān)節(jié)痛 SwallowingdifficultyHyperactivereflexesPathologiclaughingandcryingFatigue 鑒別診斷 脊肌萎縮癥 spinalmuscularatrophy SMA 脊髓型頸椎病 多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 MMN X 連鎖脊髓球部肌萎縮 Kennedy 病 脊髓空洞癥 良性肌束震顫 治療 Multidisciplinarycare延緩病程營養(yǎng)治療呼吸治療癥狀治療 改善患者和其照料者的生活質(zhì)量姑息和臨終關(guān)懷 Multidisciplinarycare aconsultantinneurology pulmonologist gastroenterologist Rehabilitationmedicinephysician socialcounselor occupationaltherapist speechtherapist specializednurse physicaltherapist dietitian psychologist dentist every2 3months SpecializedmultidisciplinaryclinicreferralshouldbeconsideredforpatientswithALStooptimizehealthcaredelivery LevelB andprolongsurvival LevelB Maybeconsideredtoenhancequalityoflife LevelC Neurology 2009 73 1227 1233 Riluzole是唯一經(jīng)FoodandDrugAdministration FDA 批準(zhǔn)治療ALS的藥物 缺點(diǎn)是只能延緩病情的發(fā)展 不能治愈 大量與ALS發(fā)病機(jī)制相關(guān)的藥物進(jìn)行篩選 如氧化應(yīng)激 線粒體功能失常 興奮毒 炎癥 膠質(zhì)細(xì)胞激活等 延緩病程的藥物治療 Neurology 2009 73 1218 1226 1小樣本的3級(jí)臨床試驗(yàn) 4個(gè)2級(jí)臨床試驗(yàn) 營養(yǎng)治療 EnteralnutritioninALSpatients percutaneousendoscopicgastrostomy PEG percutaneousradiologicgastrostomy PRGorRIGradiologicallyinsertedgastrostomy nasogastrictube NGT feeding Neurology 2009 73 1218 1226 2個(gè)2級(jí)試驗(yàn) 7個(gè)3級(jí)試驗(yàn) 減少因球部受累導(dǎo)致誤吸危險(xiǎn)保障不因球部受累而攝入減少保障各種口服藥物的攝入通道保持正常的消化生理功能 呼吸治療 早期使用BI PAP 有足夠的證據(jù)表明使用無創(chuàng)通氣可提高患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期 2級(jí)證據(jù) 對(duì)于ALS患者伴有因夜間低通氣和嚴(yán)重的延髓麻痹所導(dǎo)致的白日癥狀應(yīng)及時(shí)予以無創(chuàng)通氣治療 對(duì)于咳嗽無力的患者 如果可能應(yīng)采用無創(chuàng)咳嗽輔助裝置以減少呼吸道感染的發(fā)生 3級(jí)證據(jù) 現(xiàn)在比較公認(rèn)的無創(chuàng)呼吸機(jī)給患者帶來的益處有 提高生活質(zhì)量 延長(zhǎng)生存期 避免氣管內(nèi)插管相關(guān)感染及其并發(fā)癥的發(fā)生 減輕呼吸肌疲勞 減少呼吸肌做功 增加供氧并利于二氧化碳的清除 不影響患者的交流和飲食 癥狀治療 Neurology 2009 73 1218 1226 1個(gè)1級(jí)試驗(yàn) 1個(gè)3級(jí)試驗(yàn) 1個(gè)1級(jí)試驗(yàn) 3個(gè)3級(jí)試驗(yàn) Neurology 2009 73 1218 1226 高頻胸部振動(dòng)器 流涎 口服阿托品 阿米替林家庭用便攜式吸引器不主張外科治療 癥狀治療 1個(gè)1級(jí)試驗(yàn) 2個(gè)3級(jí)試驗(yàn) 7 7 5Gy 癥狀治療 1個(gè)1級(jí)試驗(yàn) 右美沙芬 30mgqd或奎尼丁 30mgbid 副作用 頭暈 惡心 嗜睡 強(qiáng)哭強(qiáng)笑 2個(gè)3級(jí)試驗(yàn) 抽筋 疲乏 物理治療 鍛煉和水療 硫酸奎尼丁 Mg2 卡馬西平 苯妥英鈉 加巴噴丁 痙攣 癥狀治療 抑郁 癥狀治療 焦慮 失眠 認(rèn)知和行為受累 癥狀治療 2個(gè)2級(jí)試驗(yàn) 41 和多個(gè)3級(jí)試驗(yàn) 15 行為障礙 3級(jí)試驗(yàn) 39 1個(gè)2級(jí)試驗(yàn)和1個(gè)3級(jí)試驗(yàn) 癥狀治療 StrategiesforcommunicationwithpatientswithALSincludeanalphabetboard computerizedsystems Morsecode utilizationoftheanalsphincter andinfraredeyemovements 癥狀治療 遺傳性共濟(jì)失調(diào) 具有世代相傳的遺傳背景 共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)及小腦損害為主的病理改變?nèi)筇卣?分類常染色體隱性遺傳常染色體顯性遺傳性聯(lián)遺傳 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Autosomaldominantcerebellarataxias ADCA 常染色體顯性的小腦性共濟(jì)失調(diào) arehereditaryneurodegenerativedisordersthatareknownasspinocerebellarataxiasorSCAsingeneticnomenclature Thisgroupofdisordersischaracterizedbyslowlyprogressivecerebellarataxiathataffectsgaitearlyandseverely andmayeventuallyconfinethepatienttobed Classification SCAswerecurrentlynumberedaccordingtotheorderofgenedescription 27autodominantataxias SCA1 SCA8 SCA10 SCA23 SCA25 SCA26 SCA28 anddentatorubral pallidoluysianatrophy DRPLA havebeenidentified 臨床表現(xiàn)1 年齡與起病形式 30 40歲隱襲起病 緩慢進(jìn)展 2 1 癥狀體征 首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào) 發(fā)音困難 雙手笨拙 意向性震顫 眼震 癡呆 遠(yuǎn)端肌萎縮 臨床表現(xiàn)2 檢查 肌張力障礙 腱反射亢進(jìn) 病理反射陽性 深感覺喪失 3 遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象 頭顱MRI 小腦 腦干萎縮 肌電圖檢查呈周圍神經(jīng)損害的表現(xiàn) 遺傳學(xué)檢查 SCA3基因中CAG重復(fù)次數(shù) 66次 SCA但由于各基因亞型的臨床表型相互重疊 但是各亞型還是有一定的特點(diǎn) 如SCA1具有眼肌麻痹 尤其是上視困難明顯 SCA2的上肢腱反射減弱或消失 SCA3的肌萎縮 肌陣攣 面肌和舌肌纖顫 眼瞼退縮形成突眼 SCA5病情進(jìn)展緩慢 以單純的小腦共濟(jì)失調(diào)為表現(xiàn) SCA6早期出現(xiàn)大腿肌肉痙攣 下視震顫 復(fù)視和位置性眩暈 SCA7視力減退或喪失 視網(wǎng)膜色素變性 心臟損害 SCA10以單純小腦癥狀和癲癇發(fā)作為表現(xiàn)等 實(shí)驗(yàn)室檢查1 影像學(xué)檢查 CT或MRI示小腦和腦干萎縮2 電生理檢查 肌電圖示周圍神經(jīng)損害3 腦脊液檢查 正常4 基因檢測(cè) 確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞進(jìn)行PCR分析 診斷 陽性家族史 以共濟(jì)失調(diào)為主 病情逐漸加重 遺傳早現(xiàn) MRI檢查的小腦 腦干萎縮 排除其他累及小腦和腦干的變性病 基因診斷 病因及發(fā)病機(jī)制 SixSCAsubtypes SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 SCA7 andSCA17 andDRPLAarecausedbytrinucleotiderepeatexpansionsintherespectivegenes CAGrepeatexpansionhasbeenfoundinthe5 regionofthePPP2R2BgeneinfamilieswithSCA12 Apentanucleotide repeatexpansionATTCTinintron9oftheSCA10gene pointmutationsoftheFGF14geneintheSCA27 mutationsofthegene PKC encodingproteinkinaseC intheSCA14 Friedreich共濟(jì)失調(diào) AR FRDA characterizedbysymptomsandsignsincludingprogressiveataxia absenttendonreflexesinthelegs distalimpairmentofpositionandsenseofvibration Babinskireflexes anddysarthria prevalenceofbetween1and2per100 000 NikolausFriedreich1863 臨床表現(xiàn)1 年齡 通常8 15歲起病2 癥狀 多為雙下肢共濟(jì)失調(diào) 步態(tài)蹣跚 左右搖晃 發(fā)展到雙上肢共濟(jì)失調(diào) 意向性震顫 爆發(fā)性語言 3 體征 水平眼震 雙下肢肌無力 肌張力低 跟膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽性 下肢振動(dòng)覺和關(guān)節(jié)位置覺減退 脊柱畸形 弓形足 心律紊亂 4 預(yù)后 起