第一章_藥物合成設(shè)計(jì).ppt

藥物合成設(shè)計(jì)TheDesignofDrugSynthesis 藥物合成設(shè)計(jì) 最富有挑戰(zhàn)性與創(chuàng)新性 挑戰(zhàn)性 化學(xué)反應(yīng)理論高深莫測化學(xué)合成難題無窮無盡已攻克的難題有待優(yōu)化完善要求研究人員理論功底要深知識面要廣 思維要敏捷 經(jīng)驗(yàn)要豐富 富有創(chuàng)造性 創(chuàng)新性 化合物的創(chuàng)新 合成路線創(chuàng)新化學(xué)反應(yīng)創(chuàng)新 工藝條件創(chuàng)新 藥物合成設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 有機(jī)合成反應(yīng)有機(jī)合成反應(yīng)分為 classicalorganicreaction 500多個(gè) 學(xué)習(xí)的目標(biāo)要求學(xué)會(huì)運(yùn)用已有的知識化學(xué)反應(yīng) 合成策略 合成經(jīng)驗(yàn)最科學(xué) 最巧妙地設(shè)計(jì)目標(biāo)化合物的最佳合成路線 合成設(shè)計(jì)發(fā)展史 1828年以前生命力學(xué)說嚴(yán)重束縛了人類的化學(xué)創(chuàng)造力1828 1917年經(jīng)典合成時(shí)期1917 1972年合成藝術(shù)時(shí)期1972以后進(jìn)入科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期 經(jīng)典合成時(shí)期 1828年Wohler偶然使氰銨酸轉(zhuǎn)化成尿素打破了 生命力 學(xué)說開創(chuàng)了人工合成新紀(jì)元1859年Kekule建立了化學(xué)結(jié)構(gòu)理論奠定了人工合成的理論基礎(chǔ) 1902年Willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇天然產(chǎn)物人工合成第一個(gè)里程碑 托品經(jīng)典合成法 20步反應(yīng) 1917年Robinson發(fā)明了托品酮合成法合成反應(yīng)與技術(shù)研究的突破 托品三步合成法 合成藝術(shù)時(shí)期 1951年Robinson設(shè)計(jì)合成了甾體多環(huán)分子 1962年Woodward領(lǐng)導(dǎo)100多位化學(xué)家合成出VB12 Woodward將有機(jī)合成藝術(shù)最完美地展現(xiàn)在世人面前 著名的化學(xué)家Woodward說 有機(jī)合成是一種藝術(shù) 科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期 1972年Corey創(chuàng)造了反合成分析法綜合運(yùn)用 各類合成反應(yīng)合成設(shè)計(jì)原則合成設(shè)計(jì)策略CAD設(shè)計(jì)技術(shù)進(jìn)行復(fù)雜反應(yīng)的創(chuàng)造性合成設(shè)計(jì) 現(xiàn)階段有機(jī)合成的發(fā)展趨勢高選擇性合成反應(yīng)高難度化合物合成高生物活性化合物現(xiàn)階段有機(jī)合成幾大新技術(shù)手性合成技術(shù)仿生合成技術(shù)組合化學(xué)技術(shù)CAD設(shè)計(jì)技術(shù)反向合成分析縱向合成分析 1987年Kishi等合成出含64個(gè)手性碳的海葵毒素 2000年Schreiber等合成的FK1012基因開關(guān)研究 合成設(shè)計(jì)主要任務(wù) 探索合成路線設(shè)計(jì)的理論與策略研究合成設(shè)計(jì)的技術(shù)手段尋找化合物合成的最佳路線 合成設(shè)計(jì)四大步驟 第一步目標(biāo)分子考察 結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)對稱性 重復(fù)性 穩(wěn)定性 戰(zhàn)地偵察 第二步逆向合成分析 設(shè)計(jì)各種路線 尋找可得原料 構(gòu)建合成樹 戰(zhàn)略設(shè)計(jì) 第三步反應(yīng)選擇性控制 選擇性活化與保護(hù) 化學(xué)選擇 立體選擇 區(qū)域選擇 戰(zhàn)術(shù)方案 第四步合成路線評價(jià) 確定最佳合成路線路線短 產(chǎn)率高 原料易得 分離容易 反應(yīng)條件易控 反應(yīng) 轉(zhuǎn)換 第一部分 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 目標(biāo)分子 TargetMolecule 合成目標(biāo)物合成子 Synthons 逆向合成分析時(shí) 目標(biāo)分子切割成的片段 Piece 叫合成子 反應(yīng) 轉(zhuǎn)換 合成等價(jià)物 Equivalent 與合成子相對應(yīng)的化合物 合成子的分類離子合成子 a 合成子 正離子 d 合成子 負(fù)離子 自由基合成子 r 合成子 自由基 R周環(huán)反應(yīng)合成子 e 合成子 分子 a 合成子 正離子 親電性Raa0a1a2a3 合成子等價(jià)物官能團(tuán) d 合成子 負(fù)離子 親核性Rdd0d1 2d1d2d3 合成子等價(jià)物官能團(tuán) r 合成子 自由基 e 合成子 分子 合成子名稱合成子等價(jià)物 逆向合成子 retrons 逆向合成分析時(shí) 目標(biāo)分子中宜轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)單元 經(jīng)典反應(yīng)為依據(jù)的逆向合成子 Diels Alder反應(yīng)逆向合成子 Claisen重排反應(yīng)逆向合成子 Robinson增環(huán)反應(yīng)逆向合成子 Mannich反應(yīng)逆向合成子 Claisen反應(yīng)的逆向合成子 Dieckmann反應(yīng)的逆向合成子 Cope重排反應(yīng)的逆向合成子 Wittig反應(yīng)的逆向合成子 實(shí)例練習(xí) 切割 Disconnection 簡稱dis 連接 Connection 簡稱con 重排 Rearrangement 簡稱rearr 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換 FGI FGA FGR 逆向合成分析主要手段 切割 Disconnection 簡稱dis 找出逆向合成子 按相應(yīng)規(guī)律進(jìn)行切割 主要依據(jù)單元反應(yīng) 逆向合成分析手段 一 Mannich反應(yīng)逆向合成子 dis 以 策略性 鍵為目標(biāo)進(jìn)行切割1 C X鄰近的C C鍵2 C Z鍵 酰胺鍵 酯鍵 醚鍵等3 C C雙鍵 dis 逆向合成分析手段 二 連接 Connection 簡稱con 條件 連接鍵能夠反應(yīng)斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團(tuán) 必須條件 連接后能生成一種理想的逆向合成子 優(yōu)先選擇 逆向合成分析手段 三 重排 Rearrangement 簡稱rearr 找出分子中重排反應(yīng)可生成的結(jié)構(gòu) Beckmann重排 逆向合成分析手段 四 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換 FGI FGA FGR 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換三種方式官能團(tuán)互換 FGI FunctionalGroupInterconversion官能團(tuán)添加 FGA FunctionalGroupAddition官能團(tuán)除去 FGR FunctionalGroupRemoval 1 官能團(tuán)互換 FGI FunctionalGroupInterconversion FGI FGI FGI 2 官能團(tuán)添加 FGA FunctionalGroupAddition 3 官能團(tuán)去除 FGR 甾體D環(huán)的反合成分析 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換主要目的1 將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物 替代目標(biāo)分子 Alternativetargetmolecule 2 將目標(biāo)分子中不適用的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成所需形式 或添加可去除的必需官能團(tuán) 3 添加活化基 保護(hù)基 阻斷基 或誘導(dǎo)基 提高反應(yīng)的選擇性 用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列合成反應(yīng)路線 練習(xí)題 用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列合成反應(yīng)路線 練習(xí)題 逆向合成分析基本原則 對稱切割可簡化合成路線不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割 或先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化C X鍵相鄰的C C鍵優(yōu)先切割C Z鍵優(yōu)先切割 酰胺 酯 醚 切割點(diǎn)靠近中部可提高合成匯聚性C C鍵優(yōu)先切割多分叉點(diǎn)多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割C C優(yōu)先切割飽和碳鏈添加致活基 多分支優(yōu)先添加 醇的合成設(shè)計(jì)醇衍生物的合成設(shè)計(jì)烯烴的合成設(shè)計(jì)芳香酮的合成設(shè)計(jì)羧酸的合成設(shè)計(jì)飽和烴的合成設(shè)計(jì) 第二部分 一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì) 醇的合成設(shè)計(jì) 切斷原則 1 最佳反應(yīng)機(jī)理 生成穩(wěn)定的離子 叔醇含有兩個(gè)相同基團(tuán)可同時(shí)切斷 a b c 最佳 試劑簡化反應(yīng)更易 六環(huán)中有一個(gè)雙鍵可采用Diels Alder反應(yīng)切斷 H負(fù)離子等價(jià)試劑 NaBH4還原醛酮不還原酯LiAlH4還原所有羰基化合物兩個(gè)試劑均不還原孤立雙鍵 練習(xí)一 a b 醇衍生物的合成設(shè)計(jì) 醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷 練習(xí)題 用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物合成路線 烯烴的合成設(shè)計(jì) 醇脫水生成烯烴 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦 Wittig試劑 反應(yīng) 切斷原則 4 多分支點(diǎn)添加 練習(xí)七 芳香酮的合成設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)原理 Friedel Crafts反應(yīng) 羧酸的合成設(shè)計(jì) 羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷 飽和烴的合成設(shè)計(jì) 小結(jié) 分子切斷標(biāo)準(zhǔn) 1 最佳反應(yīng)機(jī)理 2 最大步驟簡化 3 最適反應(yīng)試劑 綜合練習(xí)題 用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線 第三部分 二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì) 羥基羰基化合物 不飽和羰基化合物1 3 二羰基化合物1 5 二羰基化合物 羥基羰基化合物 不飽和羰基化合物 切割 切割 能生成1 3 二羰基化合物的反應(yīng) 羧酸酯與含 活潑氫酮 腈 酯化合物反應(yīng)Claisen反應(yīng) 分子間酯縮合反應(yīng) 必需一個(gè)酯的 位有活潑氫 Dieckmann反應(yīng) 分子內(nèi)酯縮合反應(yīng) 必需一個(gè)酯的 位有活潑氫 1 3 二羰基化合物的合成 Claissen縮合 b路線的對稱性強(qiáng) 1 5 二羰基化合物 1 5 二羰基化合物生成反應(yīng)Michael反應(yīng) 活潑亞甲基化合物和 不飽和羰基化合物堿催化加成活潑亞甲基化合物 丙二酸酯 氰乙酸酯 乙酰乙酸酯 乙酰丙酮 硝基烷類 不飽和羰基化合物 烯醛 烯 炔 酮 烯 炔 酯 烯腈 烯酰胺 不飽和硝基化合物 對醌類 雜環(huán) 不飽和烴類 1 5 二羰基化合物 a b切斷的選擇原則 生成穩(wěn)定的碳負(fù)離子 不選擇b切斷的原因 1 中間體B的合成較A的合成難2 中間體A引入一個(gè)控制基COOEt 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反應(yīng) Mannich反應(yīng) 具活潑氫原子化合物 酮 醛 酸 酯 氰 硝基烷 炔 酚類及某些雜環(huán) 與甲醛 其它活性大的醛 及氨 仲氨 伯胺縮合反應(yīng) 又稱 氨甲基化反應(yīng) 課堂練習(xí) 練習(xí)一 練習(xí)二 練習(xí)三 練習(xí)四 非邏輯切斷合成設(shè)計(jì) 1 2 二氧化合物 羥基羰基化合物1 2 二醇1 4 二氧化合物1 4 二羰基化合物 羥基羰基化合物1 6 二羰化合物 1 2 二氧化合物 羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì) 羥基酸類化合物 羥基羰基化合物 氨基酸合成設(shè)計(jì)1 2 二醇化合物合成設(shè)計(jì) 羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì) 羥基酸類化合物 COOH先轉(zhuǎn)換成為等價(jià)合成子 CN 羥基羰基化合物 單取代炔 雙取代炔 方法2 苯偶姻縮合反應(yīng) 方法3 酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng)AcyloinCondensation 羧酸酯在醚 甲苯等惰性溶劑中經(jīng)金屬鈉還原偶聯(lián)生成 羥基酮 方法4 羰基 鹵代后親核變親電 引入 OR 親核 親電 1 2 二醇化合物合成設(shè)計(jì)方法1 先轉(zhuǎn)化成烯 再按烯進(jìn)行反合成分析 方法2 利用酮還原成對稱鄰叔二醇 重排進(jìn)行設(shè)計(jì) 方法3 雙鍵過氧化成環(huán)氧化物 增加親電性 引進(jìn) OR 1 4 二羰基化合物合成設(shè)計(jì) 極性反轉(zhuǎn)方法 Darzens反應(yīng) 酮應(yīng)先轉(zhuǎn)變成烯胺 再與 鹵代酸反應(yīng) 羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì) 環(huán)氧乙基 親電取代反應(yīng) 利用官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換可推演出多種方案 1 6 二羰基化合物合成設(shè)計(jì) 二羰基連接 小結(jié) 羥基酸類化合物 COOH轉(zhuǎn)換為 CN 氨基酸類化合物 CHO NH3 CN 羥基羰基化合物 RCO變RCCH苯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng)酯