綜述--宮頸癌病因.doc

。 綜述 宮頸癌病因收集了 1928名健康女性作為對照組,發(fā)現(xiàn)病例組HPV感染率為90.7%(1739例),對照組僅為13.4%(259例);HPV感染患者發(fā)生宮頸癌的相對危險度為158.2(95%可信區(qū)間113.4?220.6),而高危型HPV感染者相對于低危型HPV感染者發(fā)生宮頸癌的相對風險增高45倍。己經(jīng)有非常明確的證據(jù)支持HPV在宮頸癌變中所起的作用8,HPV感染是宮頸損害發(fā)生的一個非常關(guān)鍵的因素,并且病毒轉(zhuǎn)化基因的持續(xù)表達引發(fā)了損傷向癌變發(fā)展。特定HPV基因型引起的持續(xù)感染已經(jīng)被認為是宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)展、保持和進展的一個必要的步驟9。盡管如此,HPV感染很可能并不是宮頸癌發(fā)生的一個充分原因,因為一些前瞻性的研究一致表明只有小部分受感染的婦女最終發(fā)展成為宮頸癌1。除了HPV感染之外,必定存在一些其他因素(如生育狀況、營養(yǎng)因素等)與HPV相互作用,影響HPV感染的風險并導致宮頸損害向癌變方向發(fā)展。對于一些其它的與宮頸癌相關(guān)的危險因素,國內(nèi)外已經(jīng)做過許多研究結(jié)果表明初次性生活年齡過早、初次生育年齡過早、多次生育、終生性伴侶數(shù)量多、長時間服用口服避孕藥和吸煙等均增加宮頸癌的患病危險,另外缺乏一些營養(yǎng)物質(zhì)16也會增加宮頸癌的發(fā)病風險。同時,遺傳因素也是一個不容忽視的方面。到目前為止,對于宮頸癌基因的研究還沒有做過GWAS,對于可能的基因關(guān)聯(lián)的研究還只是應(yīng)用最普遍的調(diào)查來確定常見的宮頸癌敏感性基因或者基因位點。在過去20年間,已經(jīng)有超過200個基因與宮頸癌的關(guān)聯(lián)的研究被發(fā)表,其中包括500個變異被評估。盡管其中一些基因變異確實與宮頸癌的發(fā)病風險存在關(guān)聯(lián),但是也存在一些假陽性的關(guān)聯(lián),不能在另外的研究人群中驗證。Meta分析法(Meta-analysis)是匯總多個具有相同研究目的的研究結(jié)果并通過定量化的綜合.效應(yīng)來判斷因果關(guān)聯(lián)的強度和特異性的一種方法17。大量實踐證明,Meta分析法匯集已發(fā)表文獻的病例-對照、隊列研究等進行大樣本再分析,能減少抽樣誤差所產(chǎn)生的偏倚,修正小樣本研究所產(chǎn)生的結(jié)果偏差,從而得出更為準確的結(jié)論,己成為流行病學疾病危險因素分析和其它疾病相關(guān)因素分析的重要研究手段。以前發(fā)表的關(guān)于基因變異與疾病關(guān)聯(lián)的Meta分析主要關(guān)注一個變異或者一個基因的幾個變異,然而最近的Meta分析開始增加了研究的基因的數(shù)量和范圍對于宮頸癌的基因變異,國內(nèi)外的學者也己經(jīng)做了很多研究也提供了很多有價值的信息。我們在本次研究中,對可能與宮頸癌有關(guān)的所有基因變異13關(guān)于宮頸癌的病因,這方面的研究一直為國內(nèi)外學者所重視。20世紀70年代末ZurHansen首先提出人乳頭瘤病毒(HPV)與宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假設(shè)后,許多學者就HPV感染與宮頸癌的關(guān)系進行了大量研究并獲取了許多證據(jù),國際癌癥協(xié)會(IARC)于1995年確認HPV是宮頸癌的主要致病因素。大量的研究資料表明,宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤病毒(HPV)的感染密切相關(guān),特別是高危型HPV。迄今已確定基因組全序列的HPV基因型有85種,已證明其中30種HP V基因型與包括子宮頸在內(nèi)的生殖系統(tǒng)疾病相關(guān),20余種已證實與子宮頸腫瘤相關(guān)2。尤其是HPV16型和HPV18型是子宮頸癌中最常見感染型別,其次是HPV45和HPV313。不同種類HPV與子宮頸癌的組織學分型有關(guān),HPV16型多見于子宮頸鱗癌,HPV18型以子宮頸腺癌為主4。國際癌癥研究協(xié)會對已發(fā)表的85份研究中的10058例子宮頸癌病例進行分析,發(fā)現(xiàn)超過2/3的子宮頸癌病例與HPV16型(51.0%)或HPV18型(16.2 %)感染有關(guān)5。Warlboomers等6用敏感的共有引物PCR系統(tǒng)對22個國家39所醫(yī)院的1035例宮頸癌標本進行檢測,發(fā)現(xiàn)HPV的檢出率為99.7%。Munoz等7統(tǒng)計了9個國家的11項研究中組織學診斷為宮頸鱗狀細胞癌的患者1918例,并12山東大學碩士學位論文進行評價,通過足夠有效的數(shù)據(jù)來進行此次Meta分析,提供一個對于宮頸癌基因變異的最新理解一個概要。山東大學碩士學位論文潤性宮頸癌的分子研究顯示,幾乎所有自發(fā)的浸潤性宮頸癌組織中均有高危型HPV的感染?；加袑m頸癌的女性和同年齡組未患癌的女性進行病例一對照研究顯示,高危型HPV感染的女性患癌癥的風險顯著增高。前瞻性隨訪研究,清楚地顯示了HPV感染與宮頸病變發(fā)生具備時序性。大量實驗證據(jù)顯示,HPV能夠使組織培養(yǎng)體系中的細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,并延續(xù)了保持轉(zhuǎn)化后表型所需的HPV癌蛋白的表達。目前己經(jīng)確定的即V亞型大約有110余種,其中約有35種亞型為勃膜型,可造成生殖道感染,可分為高危型(致癌型)與低危型(非致癌型)兩類。低危型包括HPV6,HPVll,HPV53,HPV40,HPV42,HPV44等,以HPv6和HPVll最為常見,主要導致疵類病變和低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINI):高危型包括HPv16,HPV18,HPV31,HPV33,HPV39,HPV45,HPV52,HPV58等,以HPV16和HPV18最為常見,多導致CINlll及宮頸癌。宮頸鱗狀細胞癌中HPV16型最常見,其次為18型;而宮頸腺癌中HPV18型最常見,其次為16型。生殖道HPV感染主要通過性傳播,感染高峰年齡為性行為活躍的18一30歲。80%的HPV感染屬于一過性,多在68個月內(nèi)自發(fā)清除。只有20%的患者感染持續(xù)存在。其中又有80%患者病毒被細胞毒性T細胞清除消失,只有20%的CIN持續(xù)存在或進展。低危型HPV多導致CINI/CINll,從不或很少進展成為CINlll和宮頸癌。同樣,宮頸癌和CINlll中也從未發(fā)現(xiàn)單獨低危HPV感染,而無高危HPV感染存在的情況。早期癌前病變的出現(xiàn)到宮頸癌發(fā)生的間期大約12.7年,從初次感染HPV病毒到浸潤性宮頸癌的平均時間大約為15年【3。高危型HPV通過致癌蛋白E6和E7分別與腫瘤抑制基因產(chǎn)物P53和Rb結(jié)合,發(fā)揮致癌活性。HPV16的E6和E7基因轉(zhuǎn)染培養(yǎng)可使人宮頸癌細胞永生化4。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(Internationa一AgeneyforResearehonCaneer,IARC)2005年會議結(jié)論,有13種高危HPV型別與宮頸癌及CIN密切相關(guān),包括:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66。大量研究結(jié)果顯示,高危型HPV的持續(xù)感染,是CIN發(fā)生和發(fā)展的必要條件。有研究甚至認為99.7%的宮頸癌都存在HPV感染【51。少數(shù)宮頸癌標本初次檢測提示HPVDNA陰性。IARC的研究組用PCR方法對樣本進行再次檢驗,99.9%的宮頸癌中都發(fā)現(xiàn)了高危型HPV。Monsonego等6也認為在宮頸癌中初次檢測為陰性的結(jié)果,可能是假陰性。HPV是預測婦女患宮頸不典型增生風險的標志物。大量研究證實,一HpV與CIN及宮頸癌宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌的第二位常見惡性腫瘤,中國每年有13萬新發(fā)病例,約占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的五分之一。近年來對宮頸癌的病因?qū)W研究中,有大量證據(jù)顯示HPV與宮頸癌的密切關(guān)系。1995年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(InternationalAgeneyforResear。honCaneer,IARC)將其定為宮頸癌致病關(guān)鍵因素1。宮頸癌是目前最可靠的已知為病毒起源的惡性腫瘤,通過對癌前病變的篩查進行預防和早期診斷,將使得宮頸癌有很高的治愈率。目前人們已經(jīng)把對宮頸癌的防治研究重點放在癌前病變的篩查與對HPV疫苗的研制。HpV的結(jié)構(gòu)HPV屬乳多空病毒科,病毒顆粒直徑50一55nm,衣殼為無被膜的正20面體,內(nèi)含約8000堿基對的環(huán)狀雙鏈DNA。HPV基因分為早期區(qū)和晚期區(qū)。早期區(qū)在病毒復制周期的早期表達,編碼病毒復制的重要基因,晚期區(qū)在病毒復制周期的晚期表達,編碼病毒衣殼蛋白。早期區(qū)共編碼七個開放讀碼框架(El一E7ORF)。其中,E6和E7編碼兩種導致高危型HPV具有轉(zhuǎn)化能力的癌蛋白;其他五個開放讀碼框架(E1、EZ、E3、E4、ES),均為病毒復制所需。晚期區(qū)含有兩個開放讀碼框架(L1和LZORF)編碼兩種病毒衣殼蛋白。大衣殼蛋白由L1區(qū)編碼,預防性HPV疫苗即用此種蛋白制備。小衣殼蛋白由L2區(qū)編碼,上游調(diào)節(jié)區(qū)含控制病毒基因轉(zhuǎn)錄的基因序列。HPV各型之間有共同性抗原,即屬特異性抗原,存在于Ll蛋白。L2蛋白具有型特異性抗原,各型之間不發(fā)生交叉反應(yīng)。核酸雜交顯示同源性小于50%的定為新型別,其中限制性內(nèi)切酶片斷不同的稱為亞型。HPV具有嗜上皮性,并具備宿主和組織特異性,只能感染人的皮膚和勃膜。HPV感染后在細胞核內(nèi)復制,鏡下細胞核著色深,核周圍有一不著色空暈,稱為空泡細胞【2。2HpV與宮頸病變的關(guān)系宮頸HPV感染是導致尖銳濕慶、CIN和宮頸癌的直接病因。生殖道高危型HPV持續(xù)感染是導致CIN和宮頸癌的主要病因。這一說法基于多條獨立的依據(jù)。浸山東大學碩士學位論文預防高危型HPV感染可以預防宮頸癌。3HpV感染發(fā)展的步驟HPV感染發(fā)展的第一步是細胞暴露于病毒。生殖道粘膜暴露于自由的、有感染力的病毒體,即有可能感染。HPV經(jīng)由上皮破損部位進入基底細胞后,病毒衣殼松解,環(huán)狀DNA進入細胞核,并將相對低的拷貝數(shù)量的游離病毒基因留在核中。病毒游離DNA在基底細胞中的復制受到相對緊密的調(diào)控,與細胞復制周期關(guān)聯(lián)。該期為潛伏感染,是指沒有產(chǎn)生任何能被檢測到的病變的HPV感染,可持續(xù)存在很長時間。當感染了HPV的細胞開始分化并在上皮層內(nèi)向上移動,即出現(xiàn)顯性感染。當病毒感染的細胞到達上皮的中間層時,HPVDNA開始獨立的復制,不再依賴細胞。這產(chǎn)生了大量的HPV基因拷貝。隨著上皮細胞的進一步分化,病毒基因的晚期區(qū)開始表達并產(chǎn)生了衣殼蛋白。病毒開始自我聚集,從細胞中釋放。有傳染性的病毒產(chǎn)物與多種鱗狀上皮細胞病理現(xiàn)象有關(guān)。這些現(xiàn)象包括細胞肥大、多核化、以及核周暈環(huán)的形成即挖空細胞。一些發(fā)生顯性HPV感染的上皮病灶面積比較大,在陰道鏡下進行醋白試驗可以在宮頸上看到增厚的白色上皮。HPV顯性感染者的宮頸涂片可見挖空細胞,并被診斷為低度鱗狀上皮內(nèi)病變。顯性HPV感染具備特征性的細胞病理效應(yīng)。脫落細胞增大,核增大深染,形狀不規(guī)則,可有多個核。另一個顯著特征是核周圍的暈環(huán),稱為挖空細胞。出現(xiàn)這些特點的抹片歸類為低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)。瘤樣病變這個名詞用于這樣的病變是有高度的誤導性的,因為這樣的良性病變僅提示了存在顯性HPV感染。多數(shù)HPv感染的女性僅有短暫的感染,可被自發(fā)清除。