抗結(jié)核藥物所致肝損傷.pptVIP

抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理 瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院敖素華 病例1 郭某 女 38歲因右側(cè)胸痛1周余 于2014年1月22日因 胸腔積液原因待診 由門診收入肺病科 入院診斷 右肺繼發(fā)型肺結(jié)核 右側(cè)結(jié)核性滲出性胸膜炎 入院檢查 肝功能 乙肝兩對(duì)半 丙肝抗體 自身抗體譜 肝臟B超未見異常2014年1月28日抗結(jié)核治療 2HRZE 4HR保肝 肌苷片2片tid 2014年1月30日出院出院醫(yī)囑 1 院外繼續(xù)治療 2 慎起居 避風(fēng)寒 建議到當(dāng)?shù)丶部刂行闹委?3 定期復(fù)查血常規(guī) 肝腎功 每2周一次 出院后2月復(fù)查胸部CT 出院后多次復(fù)查肝功能正常 2月19日肝功能正常 2014年2月25日門診肝功 AST893U L ALT709U L2014年2月25日入住肝膽科治療 停用抗結(jié)核藥物還原型谷胱甘肽 復(fù)方甘草酸苷保肝2014年2月27日復(fù)查肝功 AST690U L ALT917U L 2014年2月28日復(fù)查肝功 DBIL10 5umol l AST424u l ALT982u l GGT67u l治療 加用多烯磷脂膽堿保肝降酶 病例2 盤某 男 43歲因咳嗽 胸悶 胸痛 心累10余天 于2014年1月2日因 胸腔積液原因待診 由門診收入肺病科 入院診斷 左肺繼發(fā)型肺結(jié)核 左側(cè)結(jié)核性滲出性胸膜炎 2014年1月4日肝功 ALT60U L乙肝兩對(duì)半 HBsAg 165 00ng mL HBeAb 26 40NCU mL HBcAb 13 20NCU m丙肝抗體 陰性自身抗體譜 陰性腹部B超 肝臟小囊腫追問(wèn)病史 患者有大量飲酒史 2014年1月8日復(fù)方甘草酸苷 肌苷片保肝2014年1月10日復(fù)查肝功 ALT67U L凝血 Fib5 74g L DD11 9mg L FDP40 5 g mL 2014年1月12日抗結(jié)核治療 2HRZE 4HR保肝 復(fù)方甘草酸苷 肌苷片 愈肝顆粒 2014年1月15日復(fù)查肝功能未見異常 HBV DNA 2 05 105拷貝 毫升肝膽內(nèi)科會(huì)診 慢性乙肝病毒感染明確 有大量飲酒史 現(xiàn)抗結(jié)核治療 鑒于既往無(wú)明確肝炎病史 暫不用抗乙肝病毒藥物 建議戒酒 定期監(jiān)測(cè)肝功情況 2014年1月15日出院出院醫(yī)囑 1 門診隨訪 多飲水 2 避風(fēng)寒 防外感 加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng) 注意休息 3 出院后從服藥開始前2月每周復(fù)查血常規(guī) 肝腎功能 以后每隔一個(gè)月復(fù)查血常規(guī) 肝腎功能 定期復(fù)查肺CT 到當(dāng)?shù)丶部刂行睦^續(xù)抗結(jié)核治療 出院后復(fù)查肝功兩次 未見異常 未見檢查資料 2014年2月5日身目小便黃染 納差 無(wú)惡心嘔吐 無(wú)腹痛腹瀉 無(wú)嘔血便血 肝功能 ALB34g L TBIL67 7umol L AST1327U L ALT1232U L保肝治療 藥物不詳 2014年2月13日入住肝膽科 身目黃 小便黃 納眠欠佳 腹脹不適 大便干結(jié) 肝功能 ALB30g L TBIL267umol L AST158U L ALT593U L凝血功能 PT20 9sec PT 32 3 INR1 81 APTT51 8secHBV DNA 1 103拷貝 毫升血AMY116U L 尿淀粉酶正常腹部彩超 胰腺增大 建議結(jié)合淀粉酶 腹腔積液 3 9cm 膽壁局限性增厚 肝囊腫 診斷 1 慢性乙型病毒性肝炎重型 2 脂肪性肝炎 3 藥物性肝損傷 治療 多烯磷脂酰膽堿注射液 還原型谷胱甘肽 復(fù)方甘草酸苷注射液 維生素K1 問(wèn)題 1 抗結(jié)核藥所致肝損傷的發(fā)生機(jī)制 2 如何預(yù)防抗結(jié)核藥所致肝損傷 3 如何治療抗結(jié)核藥所致肝損傷 4 肝病合并結(jié)核病患者如何進(jìn)行抗結(jié)核治療 5 肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后抗結(jié)核藥物應(yīng)用 定義 在使用抗結(jié)核藥過(guò)程中 由于藥物或代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過(guò)程 定義 DILI drug inducedliverinjury 可表現(xiàn)為無(wú)癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 ALT 升高 也可呈急性肝炎表現(xiàn) 甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死 少數(shù)可表現(xiàn)為慢性肝炎 血液生化 ALT 2倍正常值上限 ULN 或結(jié)合膽紅素 2倍ULN 或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 AST 堿性磷酸酶 ALP 和總膽紅素同時(shí)升高 且至少1項(xiàng) 2倍ULN 發(fā)生率 國(guó)外 印度8 10 美國(guó) 1 英國(guó)4 國(guó)內(nèi) 2 55 頻率較高藥物 異煙肼 利福平 吡嗪酰胺 利福布汀 利福噴汀 丙硫異煙胺 對(duì)氨基水楊酸鈉頻率較低 氟喹諾酮類 乙胺丁醇 氯法齊明 克拉霉素 阿莫西林 克拉維酸鉀鮮見 氨基糖苷類 卷曲霉素 環(huán)絲胺酸 利奈唑胺 相關(guān)危險(xiǎn)因素 老年人酗酒合并肝炎營(yíng)養(yǎng)不良HIV感染遺傳易感性因素 發(fā)生機(jī)制 機(jī)制一 藥物所產(chǎn)生的代謝物對(duì)肝臟的直接毒性作用機(jī)制二 特異質(zhì)性肝損傷 臨床分型 1 肝細(xì)胞損傷型 2 膽汁淤積型 3 混合型 肝細(xì)胞損傷型 ALT顯著升高 通常先于總膽紅素和ALP升高 臨床表現(xiàn)不典型 可伴有過(guò)敏癥狀 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為 血清ALT 2倍ULN 且ALP正?；駻LT ALP升高倍數(shù)比值 5 膽汁淤積型 血清ALP水平升高 且先于ALT升高 或者ALP升高幅度較ALT升高更明顯 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 血清ALP 2倍ULN 血清ALT正常 或血清ALT ALP升高倍數(shù)比值 2 混合型 血清ALT和ALP水平同時(shí)升高 且ALT 2倍ULN ALT ALP升高倍數(shù)比值為2 5 臨床表現(xiàn) 時(shí)間 多發(fā)生在用藥1周至3月內(nèi) 分別在1 2周和2個(gè)月左右出現(xiàn)高峰期 臨床表現(xiàn) 1 肝適應(yīng)性反應(yīng)2 急性肝炎或肝細(xì)胞損傷3 急性膽汁淤積表現(xiàn)4 超敏反應(yīng)性肝損傷5 急性和亞急性肝功能衰竭 診斷 診斷依據(jù)1 了解所使用的抗結(jié)核藥 既往用藥肝損傷史 藥物過(guò)敏史 過(guò)敏性疾病史 相關(guān)危險(xiǎn)因素 2 掌握血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序性特征 3 熟悉肝損傷的臨床表現(xiàn) 4 了解有無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病 5 輔助檢查指標(biāo) 生化指標(biāo)檢查 影像學(xué)檢查 病毒學(xué)檢查 自身抗體 其他 診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1 確診病例 2 疑似病例 確診病例 1 發(fā)生時(shí)間 與DILI發(fā)病規(guī)律一致 2 臨床過(guò)程 ALT峰值水平在8d內(nèi)下降 50 高度提示 30d內(nèi)下降 50 重要提示 ALP或總膽紅素峰值在180d內(nèi)下降 50 重要提示 3 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷 4 再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性符合上述標(biāo)準(zhǔn)中的第 1 2 和 3 項(xiàng) 或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合 加上第 4 項(xiàng) 均可確診 疑似病例 1 用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系 但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病 2 用藥與肝損傷時(shí)序關(guān)系未達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的水平 但也缺少導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù) 鑒別診斷 1 病毒性肝炎 2 巨細(xì)胞病毒感染 3 EB病毒感染 4 自身免疫性肝炎 5 酒精性肝病 6 血吸蟲性肝病 處理 處理原則預(yù)防治療肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后抗結(jié)核藥物應(yīng)用 處理原則 1 治療前應(yīng)綜合評(píng)價(jià) 2 僅ALT 3倍ULN 無(wú)明顯癥狀 無(wú)黃疸 可在密切觀察下保肝治療 并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的藥物 3 ALT 3倍ULN 或總膽紅素 2倍ULN 應(yīng)停用肝損傷發(fā)生頻率高的藥物 保肝治療 密切觀察 4 ALT 5倍ULN 或ALT 3倍ULN伴有黃疸 惡心 嘔吐 乏力等癥狀 或總膽紅素 3倍ULN 應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物 積極保肝治療 預(yù)防 1 治療前綜合評(píng)價(jià)2 高危患者謹(jǐn)慎用藥3 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能4 盡可能避免并用其他損傷肝臟的藥物5 合并慢性乙肝 丙肝患者的處理6 預(yù)防性保肝治療 如何監(jiān)測(cè)肝功能 1 有高危因素者 前2個(gè)月每1 2周監(jiān)測(cè)肝功能 以后若肝功能正常每月監(jiān)測(cè)1 2次 2 無(wú)高危因素者 每月監(jiān)測(cè)1次 3 出現(xiàn)肝損害可疑癥狀時(shí) 及時(shí)監(jiān)測(cè) 4 發(fā)生DILI后 根據(jù)肝功能損害程度 每周監(jiān)測(cè)1 2次 合并病毒性肝炎患者的處理 1 合并乙肝 如具有抗病毒治療指征 盡快采用抗病毒治療 同時(shí)或稍后抗結(jié)核治療 2 合并丙肝 根據(jù)肝功能 決定時(shí)序 預(yù)防性保肝治療 1 高危因素者 2 無(wú)高危因素者 治療 1 一般處理2 保肝治療3 降低膽紅素4 降酶治療5 改善肝細(xì)胞能量代謝6 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)和肝功能替代療法7 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用8 中草藥 保肝治療 1 還原型谷胱甘肽 2 甘草酸制劑 3 水飛薊素制劑 4 雙環(huán)醇 5 硫普羅寧 6 必需磷脂 7 葡醛內(nèi)酯 降低膽紅素 1 腺苷蛋氨酸 2 熊去氧膽酸 3 茴三硫 降酶治療 1 聯(lián)苯雙酯 2 雙環(huán)醇 改善肝細(xì)胞能量代謝 1 腺苷三磷酸 2 輔酶A 3 肌苷 4 維生素類 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)和肝功能替代療法 1 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素 2 人工肝 糖皮質(zhì)激素 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 中草藥 肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用 ATS建議 當(dāng)ALT降至2倍ULN以下時(shí) 可考慮重新加用利福平 合用或不合用乙胺丁醇 3 7天后加用異煙肼 英國(guó)胸科學(xué)會(huì)指南 肝功能完全恢復(fù)正常后 可先試用異煙肼 開始為100mg d 4天內(nèi)逐漸加至足量 第8天加用利福平 開始為150mg d 至第11天加至足量 第15天加用吡嗪酰胺 開始為500mg d 至第18天加至足量 中國(guó)建議 1 僅表現(xiàn)為單純ALT升高者 ALT降至 3倍ULN 可加用鏈霉素或阿米卡星 異煙肼和乙胺丁醇 每周復(fù)查肝功能 若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用利福平或利福噴丁 待肝功能恢復(fù)正常后 視其基礎(chǔ)肝臟情況考慮是否加用吡嗪酰胺 2 ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸癥狀者 ALT降至 3倍ULN及總膽紅素 2倍ULN 可加用鏈霉素或阿米卡星 乙胺丁醇和氟喹諾酮類 若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用異煙肼 待肝功能恢復(fù)正常后 視其結(jié)核病嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)肝臟情