「低分子肝素在婦產科、生殖及復發(fā)性流產中的應用」.doc

低分子肝素在婦產科、生殖及復發(fā)性流產中的應用近年來，低分子肝素（LMWH）在婦產科疾病、生殖及復發(fā)性流產中的應用日益增多，尤其是在復發(fā)性流產保胎中使用頻繁。低分子肝素的抗凝功能讓很多未曾使用過該藥的同行甚為憂慮，擔心用藥后造成母體和/或胚胎出血。為了讓更多的同行學會正確使用低分子肝素，我將低分子肝素在婦產科、生殖及復發(fā)性流產中的使用做了簡述，每種病癥都注明具體用藥方法和療程。希望本文能起到拋磚引玉、融會貫通的效果。一血栓前狀態(tài)因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導致的血栓形成風險增加稱為血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS），又稱為易栓癥。這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可能選擇性影響子宮胎盤循環(huán)而導致胎盤發(fā)生微血栓，形成胎盤纖維沉著、胎盤梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終導致胚胎發(fā)育不良或流產。妊娠期發(fā)生血栓前狀態(tài)的患者復發(fā)性流產（RSA）發(fā)生率很高。PTS不是一種疾病，不能預示血栓栓塞性疾病或病理過程即將發(fā)生、何時發(fā)生或必然發(fā)生，但在一定條件或誘因下有利于血栓栓塞性疾病的發(fā)生，導致深靜脈血栓形成，血栓脫落可引起肺動脈栓塞，嚴重者造成孕產婦死亡。易栓癥分為獲得性易栓癥和遺傳性易栓癥。前者主要指抗磷脂綜合征（APS）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。后者主要包括蛋白S（PS）缺陷癥、蛋白C（PC）缺陷癥、抗凝血酶（AT-）缺陷、FV Leiden突變、凝血酶原G20210A變異、高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氧葉酸還原酶基因突變等。1、抗血小板藥物阿司匹林0.05-0.1/d；或波立維75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或雙嘧達莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。以上藥物單獨使用或與阿司匹林聯(lián)合使用。2、低分子肝素預防性用藥：排卵后即開始低分子肝素治療，幫助定植、胎盤形成，每天注射低分子肝素1支，如依諾肝素4000U或速碧林4100U或達肝素5000U。根據文獻報道有多種方法。持續(xù)用到產后6周；D-二聚體（DD）降至正常后繼續(xù)用藥2周停藥；妊娠12周停用；孕23周評估胎兒體重正?？赏Ｓ酶嗡?。根據D-二聚體水平選擇藥物劑量：早孕時DD0.75-1.5mg，每天注射低分子肝素1支；DD1.5-3.0mg每天注射低分子肝素2支；3-6mg每天注射低分子肝素3支；孕12周以上DD1.5倍時每天注射LMWH1支?？鼓委煟涸陟o脈血栓栓塞初發(fā)作后通常需要6個月的抗凝治療，每天注射LMWH2支。既往有血栓史，在妊娠前就開始用LMWH抗凝治療，產后繼續(xù)抗凝治療6-12周。LMWH可在陰道分娩后46小時或剖宮產后612小時重新開始，或可改為口服華法令；二者均不影響哺乳。監(jiān)測肝素治療的指標主要為APTT，使肝素劑量控制在健康對照的1.5-2.0倍為宜。超過2倍減量或停藥。3、D-二聚體全孕期參考值未孕 0-0.55mg孕35周 0-3.5mg二抗磷脂綜合征抗磷脂綜合征（APS）是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠（妊娠早期流產和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為表現，血清中存在抗磷脂抗體（APA），上述癥狀可以單獨或多個共同存在。APA陽性如不予治療，70%以上將發(fā)生自然流產或胎死宮內。低濃度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高濃度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接結合2-GP-1，其結合位點正是APA與2-GP-1的結合位點，因此肝素能競爭性抑制2-GP-1與APA的結合，可恢復因APA作用而受損的滋養(yǎng)細胞侵蝕能力，也可升高因APA作用而下降的胎盤分泌HCG的水平。肝素還可抑制補體激活，因此可以防止母體子宮胎盤循環(huán)中補體激活所導致的流產發(fā)生。LMWH具有與肝素類似的作用機制，但由于分子量的減小，LMWH對a因子的作用相對較弱，對Xa因子選擇性更高?？筙a因子的比例高則抗栓作用強、副反應小，抗a因子的比例高則抗凝作用強、出血等副反應多。因此，由于減小了對凝血酶a因子的抑制作用，LMWH在達到有效的抗血栓作用的同時可以減少出血等不良反應，在臨床應用上很有價值。1、抗血小板藥物：用法同血栓前狀態(tài)。2、低分子肝素確定妊娠后，根據D-二聚體水平每天皮下注射低分子肝素1-2支，直至分娩結束前停用。既往有血栓史，在妊娠前就開始用肝素或低分子肝素抗凝治療，在妊娠期不用華法令。由于產后3個月內發(fā)生血栓的風險極大，故產后應繼續(xù)抗凝治療6-12周；如果可能，在產后2-3周內可以把肝素改為華法令。LMWH可在陰道分娩后46小時或剖宮產后612小時重新開始，或可改為口服華法令；二者均不影響哺乳。肝素不能從乳汁中分泌；華法令與蛋白結合，也很少從乳汁中分泌，因此產后用肝素、華法林抗凝，可以繼續(xù)哺乳。3、華法令華法令初期2.5-5mg/d，維持量因人而異，一般3.0出血風險加大，INR5出血風險極大，一般控制在2-3之間。4、抗免疫：紛樂（羥氯喹）每天0.2-0.4，根據病情可以全孕期口服；酌情口服美卓樂（甲潑尼龍）每天4-16mg。5、免疫球蛋白：0.2-0.5g/kg/d，每療程連用5-7天，每月一療程，直至孕28-32周或足月?；虼_定妊娠后每周靜脈滴注10g/次，妊娠1012周后每23周靜脈滴注10g/次，至孕2630周。三深靜脈栓塞深靜脈血栓形成（DVT）是血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢；血栓脫落可引起肺動脈栓塞（PE），兩者合稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE）。DVT常導致PE和血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），嚴重者顯著影響生活質量甚至導致患者死亡。D-二聚體（DD）水平增高可作為體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物。DD檢測對深靜脈血栓形成（DVT）的診斷具有高度的敏感性（99%），對慢性期仍有新血栓正在形成的患者同樣有高度的敏感性，而且還可根據DD含量的高低變化監(jiān)測和指導抗凝及溶栓治療。DD0.50mg有重要參考價值，可用于急性靜脈血栓栓塞癥（VTE）的篩查、特殊情況下DVT的診斷、療效評估和VTE復發(fā)的危險程度評價。妊娠期血栓前狀態(tài)未及時治療或治療不恰當，則可能發(fā)展為血管栓塞，導致流產、早產。靜脈血栓栓塞癥的預防首先要注意原發(fā)疾病的抗凝治療。對于可能導致血栓前狀態(tài)和/或深靜脈栓塞的病癥，即使DD在正常范圍內，積極的抗凝治療也非常重要。1、推薦藥物抗凝是DVT的基本治療，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，從而減輕癥狀，降低PE發(fā)生率和病死率。但是單純抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后綜合征發(fā)生率。急性期DVT，建議使用維生素K拮抗劑聯(lián)合低分子肝素或普通肝素；在INR達標且穩(wěn)定24h后，停用低分子肝素或普通肝素。也可以選用直接或間接Xa因子抑制劑。抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑如華法林、直接a因子抑制劑如阿加曲班；a因子抑制劑：間接a因子抑制劑如磺達肝癸鈉，直接a因子抑制劑如利伐沙班。2、抗凝療程對于繼發(fā)于一過性危險因素的初發(fā)DVT患者，使用維生素K拮抗劑3個月。危險因素不明的初發(fā)DVT患者，使用維生素K拮抗劑612個月或更長。伴有癌癥并首次發(fā)生的DVT，應用低分予肝素3-6個月后.長期使用維生素K拮抗劑。對于反復發(fā)病的DVT患者和易栓癥患者，建議長期抗凝.但需定期進行風險效益評估。3、低分子肝素預防性應用：對有血栓傾向、OHSS等高?；颊咭约耙寻l(fā)生中重度OHSS患者，均可每天注射低分子肝素1-2支以及口服阿司匹林，至少用至OHSS緩解后23周，甚至可以長達整個孕期。對于新鮮周期高?；颊呖刹捎美鋬雠咛ィ傩袃鋈谂咛ヒ浦?。抗凝療法：低分子肝素每天2-3支，持續(xù)至產后；同時擴充血容量、稀釋血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。雖然低分子肝素抗凝治療不能完全避免血栓的發(fā)生，但是對于已經發(fā)生的血栓治療效果較好。持續(xù)用藥至產后，最長至產后6周。對于發(fā)生肺栓塞后腎功能不全者需謹慎使用低分子肝素，有條件時應根據a因子活性來調整劑量。當抗a因子活性在0.6-1.0IU/ml范圍內，推薦每日皮下注射2次；當抗a因子活性在1.0-2.0IU/ml范圍內，推薦每日皮下注射1次。達肝素對于腎功能的影響要小于其它低分子肝素。4、磺達肝葵鈉磺達肝葵鈉（安卓）是人工合成的活化因子選擇性抑制劑，其抗血栓活性是抗凝血酶（AT-）介導的對因子a選擇性抑制的結果。通過選擇性結合于AT-，磺達肝葵鈉增強了約300倍AT-對因子a原來的中和活性，而對因子a的中和作用打斷了凝血級聯(lián)反應，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_肝葵鈉不會滅活凝血酶（活化因子），并對血小板沒有作用?；沁_肝葵鈉在2.5mg劑量時，不影響常規(guī)凝血試驗如APTT、PT/INR，也不影響出血時間或纖溶活性?；沁_肝葵鈉不會與來自肝素誘導血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應。磺達肝葵鈉治療劑量個體差異小，每日皮下注射1支（2.5mg），無需監(jiān)測凝血功能。對腎功能影響小于低分子肝素?；沁_肝葵鈉首次用藥因不早于手術結束后的6小時內。該時間內不應注射該藥，除非已經確定止血。如果后續(xù)治療將使用肝素或低分子肝素，應在末次注射磺達肝葵鈉1天后給予低分子肝素注射。如果需要使用維生素K拮抗劑華法令進行后續(xù)治療，應繼續(xù)使用磺達肝葵鈉治療直至達到INR目標值。任何能增加出血風險的藥物不應與磺達肝葵鈉合并使用。包括低分子肝素、肝素、溶栓藥物、GP b/a受體拮抗劑、地西盧定等?；沁_肝葵鈉不通過肝臟的P450酶代謝，因此較少存在藥物的相互作用，與華法令、阿司匹林、地高辛和和吡羅昔康無藥物間相互作用。大鼠和家兔皮下注射磺達肝葵鈉約為人用劑量的5倍和12倍時，未見生育力損傷或對胚胎-胎仔生長發(fā)育損害的證據。孕婦使用磺達肝葵鈉的臨床數據有限，只有當用藥的收益大于風險時，可用于孕婦（臨床上已用于孕婦抗凝）。哺乳期不推薦使用?；沁_肝葵鈉抗凝效果優(yōu)于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（無統(tǒng)計學意義），獲益-危險凈收益優(yōu)于低分子肝素。對嚴重肝功能受損者使用磺達肝葵鈉時不需要進行劑量調整，但嚴重肝功受損時凝血酶原時間異常升高的患者應謹慎使用磺達肝葵鈉。5、華法令華法令是維生素K拮抗劑，是長期抗凝的主要藥物。治療首日常與低分子肝素或普通肝素聯(lián)合使用，建議劑量2.5-6mg/d，2.-3d后開始測量INR，當INR穩(wěn)定在2.0-3.0并持續(xù)24h后停低分子肝素或普通肝素，繼續(xù)華法林治療。6、溶栓治療溶栓藥物以尿激酶最為常用；溶栓方法有導管接觸性溶栓和系統(tǒng)溶栓；手術取栓可迅速解除靜脈梗阻。下肢靜脈濾器置入可以預防和減少PE的發(fā)生。四卵巢過度刺激綜合征卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是注射促性腺激素促排卵助孕過程中出現的一種常見并發(fā)癥；血栓栓塞是OHSS中最嚴重的并發(fā)癥；而促性腺激素是誘發(fā)血栓栓塞的最主要原因。OHSS主要特點是雙側卵巢體積增大、多卵泡生長和卵泡膜黃素化囊腫。由于毛細血管通透性增加導致的大量高蛋白液體（尤其是白蛋白）從血液進入第三間隙，引起血液濃縮，血容量減少，少尿、腹水、胸水、電解質紊亂、高凝狀態(tài)、肝腎功能損害、血栓形成、成人呼吸窘迫綜合征，甚至死亡。應用促性腺激素（Gn）進行卵巢刺激的OHSS的發(fā)生率輕度為8.4%23%，中度0.5%7%，重度0.8%7.1%。若未采取任何風險預防措施，中重度OHSS發(fā)病率在體外受精（IVF）周期中可達到5%以上。血栓是輔助生殖技術（ART）中極其罕見卻致命的并發(fā)癥，其在IVF周期中的發(fā)病率為0.11%，致死率為1/45000-1/500000。血栓通常發(fā)生在靜脈，多為頭頸部；動脈血栓多發(fā)生于腦部。雖然OHSS并發(fā)血栓極其罕見，但一旦發(fā)生血栓栓塞，其后果極其嚴重。一旦血栓栓塞被早期確診，使用抗凝劑肝素進行預防就顯得尤為關鍵。重度OHSS治療目的主要是補充血容量、防止血液濃縮、糾正水電解質平衡紊亂、抗凝，防治其他并發(fā)癥。抗凝方法如下：1、抗血小板藥物：用法同血栓前狀態(tài)。2、低分子肝素預防性應用：當有多個卵泡成熟且E2大于2000-3000pg/ml時，有發(fā)生OHSS風險的可能；在注射GnRH-a或HCG誘發(fā)排卵的同時，根據D-二聚體水平每天注射低分子肝素1-2支，直至來月經或OHSS風險消失。如妊娠繼續(xù)注射至孕8-12周，或根據凝血功能等注射更長時間。OHSS治療：如未妊娠，每天注射低分子肝素1-3支，至OHSS緩解后23周或至少3-6個月；對妊娠者全孕期需要經常注射低分子肝素，甚可整個孕期持續(xù)注射低分子肝素。其他藥物：白蛋白、羥乙基淀粉、低分子右旋糖酐、溴隱亭、來曲唑、消炎痛、撲爾敏、強的松等。五多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征（PCOS）以月經異常、稀發(fā)排卵/無排卵、多毛、肥胖、不孕、胰島素抵抗、雄激素分泌過多及卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鞯母叨犬愘|性的綜合癥候群。PCOS的確切病因尚不清楚，由于其臨床表現的復雜性和高度異質性，PCOS病因學研究一直是該病研究的熱點和難點。目前人們較普遍接受關于PCOS是遺傳和環(huán)境共同作用的多基因遺傳性疾病的觀點。PCOS常引起一系列代謝紊亂和遠期并發(fā)癥，如胰島素抵抗、糖耐量異常、血壓升高、血脂譜異常、代謝綜合征（MetS）等，因此，這些女性即使受孕，流產、早產和中晚期妊娠并發(fā)癥如妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病等的風險亦增加。Yilmaz研究發(fā)現，PCOS患者普遍同型半胱氨酸（HCY）水平增高；HCY能通過增加血管內皮的氧化應激，激活血小板，減少血流量，刺激血管平滑肌細胞增殖，還可能作為誘發(fā)血管內皮細胞凋亡的信號之一。增高的HCY在子宮母胎界面局部干擾子宮內膜血流和血管完整性，使子宮內膜環(huán)境不利于胚胎種植或使早期自然流產的可能性增加。PCOS患者血纖溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）濃度升高，纖溶活性降低，對子宮內膜的血液供應不足，損害子宮內膜的容受性。妊娠后PAI-1誘發(fā)胎盤血栓形成，從而影響胎盤血循環(huán)，限制滋養(yǎng)層發(fā)育，導致胎兒血供不足而發(fā)生流產。低分子肝素妊娠早期每天注射低分子肝素1-2支至少至孕8-12周，可預防和抑制血栓形成，促進滋養(yǎng)葉細胞增生，提高HCG數量，明顯改善妊娠結局。妊娠中晚期注射低分子肝素可預防或減少妊娠期高血壓、子癇前期、胎兒宮內發(fā)育遲緩等疾病發(fā)病率。六HCG上升緩慢早孕初期，HCG水平約3648小時增長一倍；當HCG水平達到 6 00010 000IU/L時，HCG上升速度開始減慢，約3-7天翻倍。HCG于妊娠810周達到高峰，約為100 000200 000 IU/L，持續(xù)10日后（約12周）迅速下降，約在妊娠20周下降到最低值，持續(xù)至分娩。LMWH對于滋養(yǎng)細胞的分化、侵襲具有促進作用，還具有抗凝、抗栓、抗炎和免疫調節(jié)的功能；對于早期妊娠自然流產的絨毛進行培養(yǎng)，肝素可以通過增加其金屬基質蛋白酶的表達活性進而促進其侵襲。這一基礎研究也支持了抗凝治療在安胎治療中的應用。LMWH促進滋養(yǎng)細胞增殖和分化，通過抗氧化作用調節(jié)細胞凋亡，增加早孕期絨毛外滋養(yǎng)層細胞的侵襲能力，影響滋養(yǎng)細胞分泌HCG的水平，體外試驗治療劑量的LMWH可以促進滋養(yǎng)細胞增長。目前臨床上對RSA患者早孕時血-HCG上升緩慢的患者注射LMWH保胎，獲得滿意效果。低分子肝素早孕時HCG上升緩慢或孕囊/胚胎發(fā)育不良時，每天注射低分子肝素1-2支，HCG上升速度正常和胚胎發(fā)育正常后再注射1-2周。七重度子癇前期重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病病情發(fā)展較為嚴重的階段，此時患者呈高凝狀態(tài)，血管痙攣，各器官缺血缺氧，血管內皮受損，紅細胞大量破壞，凝血物質進人血液導致凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失去動態(tài)平衡，造成子宮微循環(huán)障礙，引起胎盤缺血缺氧，出現高血壓、蛋白尿和水腫等臨床表現，嚴重時并發(fā)子癇、胎盤早剝，甚至彌漫性血管內凝血(DIC)，嚴重威脅孕婦和胎兒的安危。近年研究認為重度子癇前期發(fā)病機制之一是血液高凝狀態(tài)，即血管內微血栓形成。低分子肝素具有抗凝、抗血栓、免疫調節(jié)、抗炎、降壓、降血脂、利尿消腫等作用，能抑制凝血活酶形成、降低凝血酶活性、抑制纖維蛋白形成并抑制血小板凝聚和釋放等多種功能。低分子肝素用于子癇前期的治療以改善全身臟器血液循環(huán)而達到恢復各受累臟器功能的目的，并能降低重度子癇前期孕婦血漿中DD水平，阻斷DIC。阿司匹林為抗血小板藥物，具有阻止血小板黏附聚集、改善血液高凝狀態(tài)的作用。增加胎盤血運，利尿降壓，改善母兒預后，特別是早期使用更可有效預防子癇前期與胎兒宮內遲緩。低分子肝素在孕10-11周甚至更早使用，直至分娩前1-3天，可以預防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生及胎兒宮內發(fā)育遲緩的風險。妊娠12周之前，阿司匹林75mg、低分子肝素1-2支皮下注射，可以降低既往有子癇前期、溶血、肝酶升高及HELLP綜合征、宮內發(fā)育遲緩、低體重出生兒、無APS遺傳性血栓形成傾向孕婦早發(fā)型高血壓疾病的發(fā)生。八胎兒生長受限胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）是指經超聲評估的胎兒體重低于相應孕周應有胎兒體重的第10百分位數，低于第3百分位數屬于嚴重FGR。FGR可致死胎、早產、低出生體重、胎兒缺氧、新生兒窒息、胎糞吸入綜合征、新生兒紅細胞增多癥等，遠期將影響神經行為發(fā)育，并增加代謝綜合征的發(fā)生風險。胎兒生長受限（FGR）是嚴重危害胎兒生存質量的產科并發(fā)癥之一。影響胎兒的生長因素包括母親營養(yǎng)供應、胎盤轉運和胎兒遺傳潛能。目前臨床上常用補充營養(yǎng)物質如氨基酸、脂肪乳及右旋糖酐加丹參等促進細胞代謝，改善微循環(huán)的方法治療FGR，雖在一定程度上有利于維持胎盤功能，但部分患者治療后并無改善。近年研究表明，FGR患者血液的高凝狀態(tài)及胎盤局部梗死與FGR的發(fā)生密切相關；而LMWH能改善血液高凝狀態(tài)、降低血液粘滯度，減少血管阻力，改善胎盤血供，促進胎兒生長發(fā)育。臨床研究發(fā)現，用LMWH治療FGR患兒，其平均每周宮高、雙頂徑、頭圍、腹圍增長明顯，臍血流收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）值、搏動指數（PI）、阻力指數（RI）值顯著下降，血流阻力降低，胎盤血流灌注增加，供給胎兒的營養(yǎng)物質增加，促進了胎兒的生長，降低了新生兒窒息率，胎齡、羊水量、生物物理評分也明顯升高，支持了LMWH可改善胎盤血液供應的學說。低分子肝素1、LMWH治療FGR時間越早越好，最好在孕30-32周時開始，每天皮下注射低分子肝素1支，術前或產前4-6h停藥，產后12-24h方可繼續(xù)用藥。孕36周后開始治療效果差。2、從證實有生機兒起開始用，每天皮下注射LMWH1支，直至產后3周停藥。阿司匹林對于有胎盤血流灌注不足疾病史（如FGR、子癇前期、抗磷脂綜合征）的孕婦，可以從妊娠1216周開始服用小劑量阿司匹林至36周。存在以下1項高危因素的孕婦，也建議于妊娠早期開始服用小劑量阿司匹林進行預防。高危因素包括：肥胖、年齡40歲、孕前高血壓、孕前糖尿?。?型或2型）、輔助生殖技術受孕病史、胎盤早剝病史、胎盤梗死病史等。九胎兒生長受限著床障礙：是指胚胎與子宮內膜在建立這種緊密聯(lián)系過程之前的某個環(huán)節(jié)發(fā)生異常，導致胚胎不能著床。反復著床障礙（RIF）指在數個IVF周期中，移植胚胎而未能著床。反復著床障礙病因主要有胚胎與配子因素、子宮因素、免疫因素、血栓形成傾向、其他因素（移植技術、肥胖、吸煙）所致。治療原則1、配子與胚胎因素：染色體異常運用PGS；透明帶過厚者人工削薄透明帶；移植囊胚。2、子宮因素：宮腔鏡檢查、分離粘連，清除子宮內膜息肉；腹腔鏡下輸卵管積水造口和/或近端結扎；EMT注射GnRH-a三周期；子宮內膜薄口服阿司匹林、戊酸雌二醇，或陰道放芬嗎通17-雌二醇片、或陰道放西地那非片；宮腔灌注粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和/或HCG；子宮搔刮；盆腔物理治療等。3、免疫因素：甲潑尼龍（美卓樂）和/或羥氯喹（紛樂）；淋巴細胞主動免疫治；免疫球蛋白；脂肪乳。4、抗凝治療：低分子肝素、阿司匹林。5、其他因素：改進移植技術；減重；戒煙等。低分子肝素排卵前后注射低分子肝素可促進子宮內膜下血液循環(huán)、增加子宮內膜厚度，改善胚胎植入環(huán)境，提高妊娠率。反復種植失敗的患者可以從LMWH獲益，可能是由于LMWH抗凝的作用。LMWH通過硫酸肝素蛋白聚糖或肝素相關上皮生長因子，直接或間接作用于囊胚黏附子宮內膜上皮的過程，起到促進作用。1、卵泡成熟日或取卵日開始皮下注射低分子肝素每天1支，排卵后14天確定未妊娠即停藥；妊娠者注射至孕12周停藥。2、超促排卵前一天開始注射低分子肝素每天1支，直至驗孕或取卵后12周。免疫球蛋白妊娠前開始使用IVIG治療，降低卵泡液中腫瘤壞死因子-a（TNF-a）水平，改善Th1/Th2水平，提高卵子質量及卵子數量。此外，IVIG可能通過IgG與調節(jié)性T細胞表面CD200受體相結合，介導CD200免疫耐受信號，增強調節(jié)性T細胞數量，降低Th1/Th2比值。1、受精卵移植前27天靜脈滴注IVIG10g，以后每周靜脈滴注10g，未妊娠者停藥；確定妊娠后每周靜脈滴注10g，妊娠1012周后每23周1次，至孕2630周。2、取卵前靜脈滴注免疫球蛋白30g，待超聲測到胎心后再次注射30g。3、從移植日到移植后3天每天靜脈滴注免疫球蛋白0.5g/kg，4天后若發(fā)現臨床妊娠再補注1次。脂肪乳在超促排卵的第4天起，每天靜脈滴注脂肪乳250ml，連續(xù)7天，在測到尿HCG陽性時再輸注7天。十早孕期子宮動脈血流指數升高子宮-胎兒-胎盤循環(huán)灌注對胎兒生長發(fā)育起著重要作用，直接影響胎兒出生。胎兒妊娠早期雙側子宮動脈阻力指數（RI）平均值與胎兒出生體重呈負相關。同時還發(fā)現，存在妊娠早期子宮動脈舒張早期切跡，低出生體重兒發(fā)病率7.1%，較無切跡組（3.1%）高，這可能是由于子宮動脈頻譜異常直接反映子宮-胎盤-胎兒循環(huán)灌注量降低，胎兒供氧及營養(yǎng)相對減少，可導致胎兒出生體重下降。子宮動脈頻譜可用于預測早發(fā)子癇前期的發(fā)生，而對晚發(fā)子癇前期無預測作用。妊娠早期子宮動脈存在舒張早期切跡、血流阻力參數值增高，將會造成胎盤慢性供血不足，導致子癇前期等不良妊娠結局。在妊娠期高血壓疾病患者中雙側子宮動脈僅搏動指數（PI）最低值高