RNA結(jié)合蛋白LIN28的研究進展.doc

RNA結(jié)合蛋白LIN28的研究進展霍志超09級臨床乙班摘要：RNA結(jié)合蛋白(RBP)是決定細胞分化、活動力和其他過程的調(diào)節(jié)子。LIN28是一種高度保守的RBP，在線蟲和高等物種中有著復(fù)雜的調(diào)節(jié)機制和表達方式。它對微小RNA表達的調(diào)節(jié)、骨髂肌及心肌分化、腫瘤形成、多潛能誘導(dǎo)等多種發(fā)育的重要事件中起關(guān)鍵作用。本文就LIN28的研究進展予以綜述。關(guān)鍵詞：RNA結(jié)合蛋白；LIN28；胚胎干細胞；誘導(dǎo)性多潛能細胞；微小RNAResearch Progress on RNA Binding-protein LIN28 ZHOU Hongmei(Blood Center ofJmngduPeople S Hospital，angdu 225200，China)Abstract：RNAbinding proteins(RBP)ale important regulators which determine the cell differentiation，motility and other processesLin-28，a highly conserved RNAbinding protein with acomplex mechanism of regulation both in nematodes and in higher species，plays key role in regulating miRNA expression，differentiation of skeletal an d cardiac muscle，tumorigenesis and inducingpluripotentThis paper reviewed the advances in the studies of LIN28Key words：RNA bindingprotein；LIN28；Embryonic stem cells； Induced pIuripotentstem；MicroRNARNA結(jié)合蛋白(RNA binding-protein，RBP)在轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)節(jié)中起著重要的作用，可參與RNA剪接、多聚腺苷化作用、序列編輯、RNA轉(zhuǎn)運、維持RNA的穩(wěn)定和降解、細胞內(nèi)定位和翻譯控制等。LIN28是一種高度保守的RBP，帶有一對獨特的RNA聯(lián)結(jié)模體：冷休克結(jié)構(gòu)域(cold shock domain，CSD)和一對反向的CCHC鋅指模體(zinc finger notifs，ZFM)，在哺乳動物中，以多種類型富集于未分化的細胞中，LIN28影響分化中特殊RNA的翻譯和穩(wěn)定性 。1 LIN28在線蟲中的表達LIN28起初發(fā)現(xiàn)于秀麗隱桿線蟲中 ，通常在線蟲的胚胎發(fā)育過程中，基因時空性表達是由一些關(guān)鍵因子控制的 引。調(diào)節(jié)時間性發(fā)育的基因稱為異時性基因 ，異時性基因LIN28在線蟲中控制時間、空間發(fā)育的多樣性，LIN28和LIN4、LIN14組成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，此調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對線蟲幼蟲發(fā)育初期起重要的控制作用 。在秀麗隱桿線蟲中，異時性基因控制著整個發(fā)育過程的時間性，包括細胞的分裂、分化和部分組織中細胞的凋亡 。由于異時性基因的突變會導(dǎo)致基因發(fā)展過程中時間性改變，因此決定了細胞向特定方向分化提早或是推遲發(fā)生 。在正常發(fā)育過程中，LIN28在IJl期幼蟲內(nèi)大量表達，是決定I2期特定細胞的命運所必需的。在LIN28缺失的突變體中，L2期大量細胞的特異性分化消失，IJ3期的細胞和后期細胞的發(fā)育出現(xiàn)成熟。hu等 提出LIN28的階段特異性是由2個遺傳通路所調(diào)節(jié)的。抑制LIN28和LIN14，直至u 的中、晚期LIN4才表達，而此時LIN28和LIN14的轉(zhuǎn)錄水平開始下降。LIN28為編碼細胞質(zhì)蛋白質(zhì)的基因，抑制特異的發(fā)育過程，在Ll期被活化，在隨后的時間受抑制。LIN14和LIN28之間存在著相互抑制的關(guān)系?？傊?，在線蟲中，LIN28在調(diào)控蟲體發(fā)育的空間和時序表達上起重要作用，在控制其發(fā)育的時序性上是必不可少的。在早期的胚胎形成時，LIN28有表達，但在成熟期，則明顯下調(diào) 。在線蟲中，若RNA聯(lián)結(jié)CSD區(qū)域內(nèi)的高度保守氨基酸有4個明顯的錯義突變，LIN28的功能喪失，會引起線蟲發(fā)育的缺陷。在線蟲中LIN28的阻抑發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后，且受LIN4、LIN14的調(diào)控 引。2 LIN28對miRNA Let-的調(diào)節(jié)及意義微小RNA(microRNA，miRNA)是生物體內(nèi)源長度為2023個核苷酸的非編碼小RNA，miRNA對細胞生長和發(fā)育過程的調(diào)節(jié)起多種作用，其失調(diào)常和人類疾病相關(guān)。盡管miRNA的生成和成熟路徑已確立，但是其調(diào)節(jié)和失活的路徑仍未知。miRNA通過與靶mRNA的互補配對而在轉(zhuǎn)錄后水平上對基因的表達進行負調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。到目前為止，已報道有幾千種miRNA存在于動物、植物、真菌等多細胞真核生物中，進化上高度保守。Let-7 miRNA最初發(fā)現(xiàn)于秀麗隱桿線蟲，調(diào)節(jié)增殖和分化，其序列和功能高度保守。在胚胎細胞中，Lin28阻斷l(xiāng)et-家族miRNA的加工處理。在體外，LIN28選擇性結(jié)合let7前體的末端環(huán)區(qū)域，此區(qū)域在體內(nèi)介導(dǎo)抑制miRNA的加工。Piskounova等鑒定了用于此抑制的LIN28必需區(qū)域，此發(fā)現(xiàn)確立了前體的末端環(huán)在miRNA成熟過程中的調(diào)節(jié)作用，提供了LIN28負性調(diào)節(jié)let-7加工的機制。最近的研究結(jié)果顯示，let-7表達的下降可使腫瘤的發(fā)生增加和患者預(yù)后變差 。在正常細胞的發(fā)育中，LIN28醫(yī)學(xué)綜述2009年lO月第l5卷第20期Medical Recapitulate，Oct 2009，Vo115，No20阻止let-7的積聚，基于此發(fā)現(xiàn)，Btissing等 提出在正常細胞和癌細胞中，let-7通過自我更新和促進分化調(diào)節(jié)“干性”細胞，對LIN28、let-7及其功能更全面的了解將對腫瘤的治療提供幫助。miRNA是由大的前體miRNA(premiRNA)經(jīng)RNA聚合酶2轉(zhuǎn)錄裂解而成：第1步，premiRNA(70 80個核苷酸)在Drosha RNase(關(guān)鍵的miRNA加工酶，在一個特殊的步驟中切斷前體miRNA)的作用下從大的premiRNA上切開；第2步，在細胞質(zhì)內(nèi)，在Dicer酶(雙鏈RNA專一性RNA內(nèi)切酶)的作用下premiRNA進一步加工合成為成熟的miRNA。LIN28蛋白連接到let一7 premiRNA上，增強了尿嘧啶核苷酸對3 一末端的吸引力，形成uplet-7(uridylatedprelet-7)，不能被Dicer加工處理而遭受降解，不能合成具有功能的let-7 miRNA。在后生物中，let一7miRNA大多數(shù)是高度保守轉(zhuǎn)錄物，先期的工作表明，線蟲類let一7的靶目標是LIN28，據(jù)此推測】et-7miRNA、LIN28在雙負反饋環(huán)機制下建立了雙穩(wěn)開關(guān)。Heo等 報道，RNA聯(lián)結(jié)蛋白Lin28a和Lin28b作為let一7 miRNA生物合成的轉(zhuǎn)錄后抑制子。并觀察到LIN28主要在細胞質(zhì)對let一7的前體(pre1et-7)3 末端的尿嘧啶核苷酸產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，同時提出了L1N28調(diào)節(jié)miRNA生物合成的轉(zhuǎn)錄后機制，在未分化細胞和特定的腫瘤細胞中高度表達，從而進一步提出了LIN28介導(dǎo)的let7下調(diào)，可能在細胞發(fā)育、干細胞編程和腫瘤形成中發(fā)揮重要作用。3 L1N28在骨髂肌、心肌中的表達及意義脊椎動物中也存在著異時性基因LIN28的同源分子，包括果蠅、爪蛙，在人和小鼠中同樣克隆了LIN28的同源基因。LIN28基因在小鼠胚胎發(fā)育中起一定的作用。在哺乳動物的胚胎干細胞中和胚胎形成早期，LIN28分布廣泛，但在胚胎形成后期和成人中，LIN28在許多組織中的表達受到抑制 。在大多數(shù)哺乳動物細胞培養(yǎng)模型中LIN28的下調(diào)與細胞的分化相關(guān)，LIN28已作為“干性”的標志 。實際上，在鼠胚胎形成過程中，且直到85105 d，所有組織和胚胎層LIN28呈高表達，然而，在此階段，它開始顯示一些組織特異性，在上皮組織、生長中的心肌以及大約在胚胎155 d的體內(nèi)生肌節(jié)中可檢測到LIN28，此后，LIN28在心肌和骨骼肌中的存在是連續(xù)的，持續(xù)至胚胎形成后期甚至存在于成體內(nèi)。在完全成熟組織中也檢測到LIN28，胚胎后期和成熟生命中其表達局限于數(shù)個組織中，例如成人的心肌、骨骼肌中，這表明LIN28蛋白在這些組織和器官中具有特殊的功能。在肌肉組織中，LIN28似乎與分化的狀態(tài)相關(guān)。成人的初級肌細胞中，LIN28在分化中被很強地誘導(dǎo)，體內(nèi)再生的骨骼肌中，新生的纖維在分化和成熟過程中，LIN28是上調(diào)的。新鮮分離的處于增殖和分化過程中的胚胎和胎兒初級肌原細胞，LIN28強表達，在成人初級肌原細胞增殖過程中，LIN28幾乎檢測不到，但在分化末期明顯上調(diào)。總的看來，LIN28蛋白在肌肉分化末期有一個功能，即LIN28在肌細胞中的表達增加了分化的效率。肌肉轉(zhuǎn)錄因子成肌分化抗原低水平穩(wěn)定表達的鼠胚胎干細胞被定為肌原性譜系，在分化過程中它們表達LIN28。然而，處于控制中的胚胎干細胞，當有異種胚胎形成時，LIN28下調(diào)。這些結(jié)果提示，LIN28在肌肉中有著重要的組織特異性功能。Polesskaya等 發(fā)現(xiàn)，LIN28連接到多核糖體層的翻譯起始復(fù)合物上可增強蛋白合成的效率，LIN28在肌細胞中的表達增加了分化的效率，這提示LIN28在胚胎、成熟細胞和組織中起“翻譯增強子”的作用。LIN28的一個重要的靶點是人的胰島素樣生長因子2(insulin1ike growth factor 2，IGF-2)。IGF-2是一種重要的肌肉組織生長和分化因子對于體內(nèi)外有效的肌肉分化是必不可少的 引。LIN28與IGF-2轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)密切相關(guān)，LIN28復(fù)合物包含涉及翻譯起始和延長因子以及5 帽和poly(A)聯(lián)結(jié)蛋白。正在分化的肌原細胞中，LIN28和多聚核糖體層結(jié)合，這種誘導(dǎo)作用導(dǎo)致IGF一2 mRNA上核糖體數(shù)量增加，從而增強蛋白IGF一2翻譯的效率。受RNA干擾使得LIN28衰竭時，IGF-2 mRNA未能移位到核糖體部位，導(dǎo)致IGF一2蛋白的合成率下降。LIN28對IGF-2在培養(yǎng)的肌細胞中翻譯上調(diào)的表達是必要的，且在體外有增強翻譯的能力，因此提出了LIN28作為“翻譯增強子”發(fā)揮功能，當相關(guān)的mRNA不再被轉(zhuǎn)錄且其水平下降時，增強蛋白合成的效率，LIN28與翻譯結(jié)構(gòu)以及諸如IGF一2 mRNAs的聯(lián)合，引起mRNA起始事件的增加，對mRNAs上移至Lin一28翻譯起始復(fù)合物并與之結(jié)合起間接的穩(wěn)定作用。在進行分化的肌原細胞中，LIN28本身似乎在翻譯水平被調(diào)節(jié)。LIN28表達和組織特異性的現(xiàn)有知識很難預(yù)測它的功能。在一些哺乳動物的分化模型中，例如維甲酸(retinoic acid，RA)誘導(dǎo)分化的p19胚胎癌細胞，依賴miR一125b控制LIN28的表達，在其他的體外分化系統(tǒng)中，例如：TERA一2胚胎癌細胞中與分化相關(guān)的LIN28下調(diào)不受miR一125b的調(diào)： ，且受控于轉(zhuǎn)錄水平 。上述結(jié)果表明，不同的組織能被完全不同的機制所調(diào)節(jié)，依賴或不依賴miRNA。分析LIN28在調(diào)節(jié)骨骼肌形成中的相關(guān)的已知醫(yī)學(xué)綜述2009年1O月第15卷第20期Medical R功能區(qū)域，肌原細胞系的結(jié)果分析表明由于保守的氨基酸發(fā)生點突變，缺失在CSD區(qū)，而不在ZFM區(qū)，從而導(dǎo)致了LIN28的亞細胞定位發(fā)生錯誤。這些表明在肌肉分化中LIN28保守的RNA聯(lián)結(jié)CSD區(qū)域是必需的LIN28功能。在肌細胞中LIN28聯(lián)結(jié)在包含翻譯起始復(fù)合物的RNA上。成人骨骼肌纖維的形成通常除了與核染色質(zhì)的改型和濃集相關(guān)外，還與總的轉(zhuǎn)錄活力下降、總mRNA水平低下相關(guān)聯(lián) 。在肌原細胞中已經(jīng)識別了數(shù)個被LIN28聯(lián)結(jié)的mRNA，如：肌原轉(zhuǎn)錄因子成肌分化抗原、核糖體蛋白質(zhì)36B4的mRNA等。骨骼肌的再生依賴于激活、增殖和后續(xù)的成肌于細胞(衛(wèi)星細胞，從新的肌纖維融合而來)的分化 ，這些肌纖維的成熟依賴于復(fù)雜的調(diào)節(jié)機制，特別依賴于IGF-2的存在。IGF-2還參與骨骼肌纖維的再生后的肥大和心肌梗死后體內(nèi)外心肌肥大 2 。在總的轉(zhuǎn)錄活力發(fā)生下降后，完全再生的骨骼肌纖維中IGF-2蛋白保持強表達，表明在此階段IGF-2的表達依賴于轉(zhuǎn)錄后的機制?？傊?，LIN28在肌肉中有著重要的組織特異性功能，在骨骼肌分化過程中，LIN28與多聚核糖體層的翻譯起始復(fù)合物相結(jié)合，在進行分化的肌細胞中LIN28聯(lián)結(jié)IGF-2 mRNA，增強IGF-2蛋白的翻譯效率，LIN28對IGF-2 mRNA和多核糖體的聯(lián)結(jié)具有重要意義，它調(diào)節(jié)IGF-2的表達和骨骼肌細胞的分化效率。4 LIN28在腫瘤中的作用LIN28與正常的骨骼肌形成有關(guān)，但是與肌細胞的惡變無關(guān)，如LIN28與橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)發(fā)展無關(guān)。RMS是一種起源于肌前體細胞的兒科腫瘤，肌肉細胞過表達IGF-2，且為它們的增殖充當一個重要的自分泌因子 引。然而，RMS細胞中LIN28的表達水平不可檢測，且LIN28在這些細胞中的異位表達不引起末期的肌肉分化。RMS中IGF2的上調(diào)不是由于LIN28引起的IGF-2合成的異常調(diào)節(jié)。研究觀察進一步表明，由LIN28調(diào)節(jié)的翻譯可能是正常肌肉組織的特征，而肌起源的變異細胞將首先依賴增加轉(zhuǎn)錄效能產(chǎn)生必需的細胞因子。盡管如此，LIN28途徑的失調(diào)可能與人類其他的腫癌有關(guān)，Guo等 報道了在人類肝癌中LIN28亞型的過表達，他們通過基因芯片和5 一RACE(cDNA末端快速擴增技術(shù)，rapid amplification of cDNA ends，RACE)的方法，從肝癌組織中獲得了一個新的LIN28的同源基因(LIN28 homologB，LIN28 B)：該基因全長5542 bp，編碼250個氨基酸。顯示了LIN28B可作為一個通用的、有價值的肝癌血清標記分子，與肝癌細胞的發(fā)病過程有密切的關(guān)系。國內(nèi)的研究結(jié)果 亦證實了LIN28B基因與肝癌之間存在著密切的相關(guān)性：肝癌的惡性程度越高，則該基因的表達量越高，反之，則越低。LIN28B為肝癌的預(yù)后診斷提供了一個新的標記分子，關(guān)于其在且癌發(fā)病過程中發(fā)揮的功能有待后續(xù)研究。Raf激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitor protein，RKIP)作為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子，可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤細胞的轉(zhuǎn)移，并已成為一個新的前列腺癌診斷標志物。DangiGarimella等 報道，RKIP抑制腫癌轉(zhuǎn)移信號通路的調(diào)節(jié)過程涉及LIN28和let-7，鼠模型中RKIP抑制乳癌細胞轉(zhuǎn)移的侵襲、抑制乳癌細胞進入血管和骨轉(zhuǎn)移，機制涉及促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated proteinkinase，MAPK)，使得LIN28的轉(zhuǎn)錄因Myc而減少，LIN28的抑制能增強乳癌細胞中l(wèi)et-的加工，let-7表達的提高抑制了3-羥基一3一甲基戊二酸(HMGA2，一種染色質(zhì)重塑因子，可激活侵入前和轉(zhuǎn)移前基因)，LIN28的衰竭和let-的表達抑制了骨轉(zhuǎn)移 。5 LIN28的多潛能誘導(dǎo)性及其應(yīng)用前景體細胞核移植允許存在于哺乳動物的卵母細胞反式作用因子編程體細胞核到未分化狀態(tài)。2007年美國湯姆森小組獨自使用LIN28、OCT4、SOX2、NANOG成功誘導(dǎo)分化出誘導(dǎo)性多能干細胞 ，顯現(xiàn)胚胎干細胞的特性。這些誘導(dǎo)的人類多能干細胞有正常核型，表達端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性，表達人類胚胎干細胞特有的表面標志和基因，保持發(fā)育的潛能，可分化為具有3個原胚層的高等衍生物。一旦消除技術(shù)上的限制，這種人誘導(dǎo)性多能干細胞系除了對移植醫(yī)學(xué)有益外，對新疾病模型的產(chǎn)生和藥物的研制應(yīng)當也是有用的。人類誘導(dǎo)性多能干細胞對心血管研究和治療的應(yīng)用有很大的前景，但人類ips分化為功能性心肌細胞仍未得到證實。研究的目的是用OCT4、SOX2、NANOG和LIN28轉(zhuǎn)基因生成的人多能干細胞分化為心肌細胞潛能的特征，與人胚胎干細胞相比，多能干細胞是心肌修復(fù)和心血管研究的自體細胞來源可行的選擇 引。LIN28在人和鼠的胚胎干細胞中高度表達。已證明在鼠的胚胎干細胞中LIN28特異性抑制導(dǎo)致細胞增殖的下降，當LIN28過表達時，加速細胞增殖。LIN28和包含細胞周期蛋白(cyclins A，cyclinsB)、細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶4的mRNA的核蛋白微粒特異地結(jié)合。更重要的是LIN28水平變化導(dǎo)致這些蛋白水平的相關(guān)變化，來自cyclin B和細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶4 mRNAs的3 非編碼區(qū)序列醫(yī)學(xué)綜述2009年1O月第15卷第2O期Medical Recapitulate，Oct 2009，Vo115No20以依賴于LIN28的方式對報道基因進行翻譯。因此推測LIN28對于多潛能細胞的生長和維持、基因翻譯的調(diào)節(jié)或許起作用 。6 小結(jié)綜上所述，LIN28是一種高度保守的RBP，是miRNA調(diào)節(jié)蛋白，人類最初于線蟲中發(fā)現(xiàn)HN28，稱其為“異時l生基因”，負性調(diào)節(jié)Let-7 miRNA，在進行分化的肌細胞中LIN28聯(lián)結(jié)IGF-2 mRNA，增強IGF一2蛋白的翻譯效率，在骨骼肌的分化末期，LIN28能充當一個“翻譯增強子”的作用，將特定的mRNA轉(zhuǎn)運至多核糖體上，因而增加了蛋白合成的效率，此翻譯調(diào)節(jié)機制對于肌形成具有重要作用。研究還表明，LIN28可作為一個通用的、有價值的肝癌血清標記分子，與肝癌細胞的發(fā)病過程有密切的關(guān)系，低分化肝癌中LIN28高表達，RMS細胞中LIN28的表達水平不可檢測。最近研究結(jié)果顯示，HN28作為一種多能性啟動子，與其他因子共同作用使人類體細胞重新編程為多能干細胞，顯現(xiàn)胚胎干細胞的特性。盡管人類對HN28的研究取得了明顯的進展，并揭示了它在多方面的重要性，但是對LIN28的認識還遠不夠，尚有諸多問題有待深入研究，相信在不久的將來，LIN28在各個層次的調(diào)節(jié)機制和作用會越來越清晰。參考文獻1 Balzer E，Moss EGLocalization of the developmental timing regulator Lin28 to mRNP complexes，Pbodies and stress granulesJRNA Biol，2007，4(1)：16-252 Moss EG，Lee RC，Ambms VThe cold shock domain protein LIN一28 controls developmental timing in Celegans and is regulated bythe lin-4 RNAJCell，1997，88(5)：637-6463 Pasquinelli AE，Reinhart BJ，Slack F，et a1Conservation ofthe sequence and temporal expression of let-7 heterochmnic regulatoryRNAJNature，2000，408(6808)：86-894 Banerjee D，Slack FControl of developmental timing by small ternporal RNAs：a paradigm for RNAmediated regu lation of gene 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