血友病治療相關(guān)的輸血及血液制品介紹.ppt

血友病治療相關(guān)的輸血及血液制品介紹 內(nèi)容提要 參與凝血的凝血因子 組織因子 Ca2 纖維蛋白原 凝血酶原 X vWF 血友病 血友病A缺乏F 約占85 血友病的治療 目前常用的治療方法為替代治療 所謂替代治療 就是補(bǔ)充血友病患者所缺乏相應(yīng)的凝血因子 當(dāng)前國際上血友病治療手段 由血漿中提取 采用基因重組技術(shù)制備 中國現(xiàn)有的血友病治療手段 2007年 血漿冷沉淀pd凝血因子重組凝血因子HIV HBV HCVPVB19 HAVCJD vCJD 2008年山東省因子供應(yīng)量 2009年山東省人口9千4百萬 摘要 血友病治療凝血因子制品 因子 濃縮劑 AHG 因子IX濃縮劑重組因子 rF 凝血酶原復(fù)合物 PCC 活化的凝血酶原復(fù)合物 APCC 重組活化因子 rF a 冷沉淀 Cryoprecipitate 新鮮冰凍血漿 FFP 動物的F 制劑 因子 濃縮劑 AHG 由新鮮血漿分離純化而得 含F(xiàn) 約15 40u ml 國內(nèi)已經(jīng)能夠制備中純度產(chǎn)品 但目前緊缺適用范圍 血友病A的各種出血 各種手術(shù) 預(yù)防出血伴有抑制物產(chǎn)生血友病A獲得性血友病A血管性血友病 VWD 其他缺乏FVIII疾病 DIC 因子IX濃縮劑 由新鮮血漿分離純化而得 含因子IX 國內(nèi)尚無該制品 應(yīng)用范圍 血友病B產(chǎn)生抑制物的血友病B血友病B手術(shù)DIC肝病 肝移植 重組人凝血因子 由基因重組工程技術(shù)所得rF 活性 4000u mg蛋白應(yīng)用范圍 同凝血因子 濃縮劑國內(nèi)已有進(jìn)口產(chǎn)品 價(jià)格昂貴 分離F 的基因 將DNA插入質(zhì)粒載體內(nèi) BHK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染 F 合成 純化 配制和凍干 重組人凝血因子生產(chǎn)過程 重組人凝血因子 由基因重組工程技術(shù)所得應(yīng)用范圍 同凝血因子 濃縮劑國內(nèi)沒有進(jìn)口產(chǎn)品 價(jià)格昂貴 凝血酶原復(fù)合物 PCC 由新鮮血漿分離純化而得內(nèi)含 FII FVII FIX FX四個(gè)因子使用時(shí)有導(dǎo)致血栓的危險(xiǎn)性 尤其在與抗纖溶藥合用時(shí)國內(nèi)已能制備 但目前緊缺 應(yīng)用范圍 因子FII FVII FIX FX單一或聯(lián)合缺乏血友病B嚴(yán)重肝病 肝移植VK缺乏癥 華法林過量 阻塞性黃疸 新生兒出血 消化不良 腸道滅菌綜合征DIC因子 抑制物產(chǎn)生的血友病A 但效果有限 凝血酶原復(fù)合物 PCC 血漿來源 國內(nèi)尚無該產(chǎn)品應(yīng)用范圍 用于產(chǎn)生抑制物的血友病A出血的治療 有效率達(dá)40 60 如使用3 4次后無效 則不應(yīng)再用 副作用 血栓發(fā)生率為1 2 反復(fù)大量使用時(shí) 在肝臟病 抗凝血酶缺乏時(shí)易發(fā)生 國內(nèi)沒有進(jìn)口產(chǎn)品 價(jià)格昂貴 活化的凝血酶原復(fù)合物 APCC 重組活化凝血因子 rF a 基因重組工程技術(shù)制備而得國內(nèi)已有進(jìn)口制品 但價(jià)格昂貴有血栓發(fā)生的可能 應(yīng)用范圍 有抑制物血友病A B的出血外科手術(shù)難以控制的出血3 腦出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血4 創(chuàng)傷出血5 上消化道出血6 血小板重度減少或功能異常出血7 產(chǎn)科大出血8 抗凝藥和溶栓藥過量出血 重組活化因子 制品 rF a 冷沉淀 Cryoprecipitate 是新鮮冰凍血漿在2 4 C下解凍后的白色絮狀沉淀物 內(nèi)含F(xiàn) vWF Fg FX 和FN等血漿因子因未經(jīng)病毒滅活處理 故有輸血傳染病的風(fēng)險(xiǎn) 應(yīng)用范圍 血友病A在無因子 濃縮劑時(shí)使用VWD 首選制品Fg缺乏 含150 200mg 袋冷沉淀 80u FX 缺乏 首選制品FN缺乏 新鮮冰凍血漿 FFP 除血小板外含有所有凝血因子 但部分有衰減國內(nèi)部分血液中心進(jìn)行亞甲藍(lán)血漿病毒滅活目前國內(nèi)緊缺應(yīng)用范圍 1 單個(gè)凝血因子缺乏出血6 治療性血漿置換2 肝病凝血障礙出血7 口服抗凝藥和溶栓藥過量出血3 大量輸血所致凝血障礙出血8 大面積燒傷4 抗凝血酶缺乏癥9 DIC5 TTP HUS10 需要補(bǔ)充膠體血容量 動物的F 制劑 豬F 濃縮物 Hyate C pF 豬與人F 結(jié)構(gòu)有高度同源性 可在人體內(nèi)起止血作用 且不易與人F 抗體發(fā)生交叉反應(yīng) 國外作為獲得性F 抗體治療的首選 適用高反應(yīng)型抑制物且嚴(yán)重出血患者的治療 國內(nèi)尚無供應(yīng)副作用 輕度發(fā)熱 皮疹 血小板減少 約30 產(chǎn)生抗豬F 抗體 重組動物凝血酶重組動物凝血因子 長效重組人凝血因子 口服重組人凝血因子 凝血因子生物仿制藥物 目前國外正在研究開發(fā)的凝血因子 凝血因子的使用 因子 濃縮劑 AHG 血友病A首選制品 劑量 公式 方法 因子IX濃縮劑 血友病B首選制品 劑量 靜注1u kg可提高FIX水平達(dá)1 公式 患者體重 kg 欲達(dá)FIX水平例如 50kg 40 欲達(dá)FIX水平 2000u 方法 每18 24h一次或連續(xù)靜脈輸注 凝血酶原復(fù)合物 PCC 血友病B次選制品國內(nèi)目前為首選制品 內(nèi)含 FII F FIX FX 四個(gè)凝血因子 劑量方法 同因子IX濃縮劑 副作用 有導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn)性 尤其在與抗纖溶劑合用時(shí) 血尿的患者注意 FFP 血友病A B次選制品 劑量 一般為15 20ml kg 且難使F FIX水平達(dá)25 1ml 1uF FIX 公式 例如 50kg患者 用量為 50 15 20 750 1000ml 注意 負(fù)荷過重 重組活化因子 制品 rF a 作用 主要用于血友病A B重度出血或伴有抑制物的患者 用量 80 90ug kg 次 每2 3h一次 連用2 3次 副作用 偶有報(bào)道 可致血栓形成 輸注制品常見的并發(fā)癥 過敏反應(yīng) 嚴(yán)重者需緊急處理 多次輸注F F 制品 可產(chǎn)生F F 抑制物 凝血因子制品 特別是PCC在合用抗纖溶藥時(shí)可增加血栓形成的發(fā)生率 輸注大劑量新鮮冷凍血漿 可增加心臟負(fù)荷 導(dǎo)致心力衰竭 輸注大劑量凝血因子制品會導(dǎo)致凝血失衡 發(fā)生輸血凝血病 血液制品的安全性 對安全的需求促使血友病治療手段不斷進(jìn)步 年份產(chǎn)品安全措施不良反應(yīng) 1840全血 1911血漿 1959 1963冷沉淀肝炎 1966八因子濃縮劑肝炎 1970s中 高純AHFHBV NANBH CMV 1980 1985中 高純AHF50 80 HIV 1982 1983中 高純AHF加熱 歷史沿革 年份產(chǎn)品安全措施不良反應(yīng) 1985中 高純AHFHIV HBV檢測 加熱HIV 1987中 高純AHFSD 1990高純AHFHCV檢測 1995高純AHFSDHAV 1993 1995高純AHFSD HeatHIV HBV HCV HAV 1993 1994rAHF抗體升高ALB穩(wěn)定劑 1999rAHFSucrose穩(wěn)定劑 歷史沿革 輸血傳播疾病與病原體 每一次病毒的爆發(fā)事件總在人們的意料之外1 7 AVERT ThehistoryofAIDS1981 1986 http www avert org his81 86 htm AccessedOctober16 2008 Theparvovirus thesmallestofthemall http www stanford edu group virus 1999 vtsai AccessedOctober16 2008 BBC BSEinquiry thefinalstage Chronologyofevents http news bbc co uk hi english static specialreport 1999 06 99 bse inquiry default stm AccessedOctober16 2008 GeneralAccountingOffice WestNilevirusoutbreak lessonsforpublichealthpreparedness http www gao gov new items he00180 pdf WebMD SARS timelineofanoutbreak 血液實(shí)驗(yàn)室檢測始終面臨的挑戰(zhàn) 不斷出現(xiàn)的新的可經(jīng)輸血傳播的病原體 HEV HPV HHV 瘋牛病病原 新尼羅河病毒 SARS CoV 禽流感病毒 甲型H1N1流感等檢測方法的局限性 測定下限 測定方法簡便和測定效能的矛盾 病毒的變異 包被抗原的組成和用量等 窗口期 HBV 56天HCV 82天HIV 22天 為減少 窗口期 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展了核酸血液篩查 NAT PCR 1982年報(bào)道首例輸血相關(guān)艾滋病1983年開始質(zhì)疑艾滋病患者 暫緩獻(xiàn)血1984年確定艾滋病病原體1985年第一個(gè)人類免疫缺陷病毒 HIV 篩查測試1989年開始進(jìn)行人類淋巴病毒 HTLV 1 篩查1990年第一個(gè)丙型肝炎病毒 HCV 特異測試推出1991年推行乙肝核心抗體 AntiHBc 測試1992年開始HIV 1 2抗體檢測 第二代HCV測試推出1994年第三代HCV測試推出1995年瘋牛病患者暫緩獻(xiàn)血1996年FDA批準(zhǔn)HIVp24抗原測試1998年HTLV 2抗體測試推出2000年HCV HIV核酸篩查進(jìn)入FDA新藥臨床評估階2002年FDA批準(zhǔn)HCV HIV核酸檢測用于血液篩查 隨著核酸血液篩查 NAT PCR 的開展 窗口期 縮短HBV56天至33天HCV82天至12天HIV22天至11天 血液檢測不能完全避免病毒危害 1 病毒標(biāo)志物在方法學(xué)上的局限性2 檢測病毒種類的局限性3 新病毒不斷被發(fā)現(xiàn)4 檢測試劑的合格率也是影響檢測結(jié)果的重要因素因此 病毒危害時(shí)刻存在 血漿濃縮制劑 第一個(gè)抗血友病因子面市 Hemofil 70年代早期 Dataonfile BaxterHealthcareCorporation HootsWK TransfusMedRev 2001 15 suppl1 3 10 KasperCK etal Transfusion 1993 33 422 434 HilgartnerMW SeminHematol 1991 28 suppl1 6 9 SchimpfK SeminThrombHemost 2002 28 suppl1 15 24 70年代晚期 80年代早期 80年代晚期 改進(jìn)病毒滅活技術(shù)加強(qiáng)對獻(xiàn)漿員篩查 熱處理血漿制品 80年代中期 75 95 的血友病患者HBV陽性 70 的患者有非甲非乙型肝炎 3名血友病患者被檢出HIV 80 的血友病患者HIV陽性 90年代早期 二十世紀(jì)60年代 75 血友病患者HCV陽性 分離出乙肝病毒 長期依賴凝血因子治療的血友病患者是血源性病毒傳染病的易感人群 國外 病毒感染的檢出率相對國外較少的原因 因子使用量少病毒感染檢查較少血友病患者管理 登記尚不健全 中國血友病患者病毒感染情況 HCVHBVHIV FromNNHFdata2007 2008by王學(xué)鋒 等 血液安全的幾道防線 獻(xiàn)血者的篩選血液檢測獻(xiàn)血者名單 管理 問題的分析調(diào)查研究 安全監(jiān)管手段的發(fā)展總是晚于新型病毒的出現(xiàn) 是被動的 血液凝血因子制品的病毒滅活技術(shù)的發(fā)展和第三代重組凝血因子的出現(xiàn)是對抗病毒經(jīng)血液傳播的主動方法 血漿和冷沉淀病毒滅活 目前國內(nèi)使用亞甲基藍(lán)光化學(xué)法進(jìn)行血漿病毒滅活 光激活產(chǎn)生的自由基可導(dǎo)致病毒DNA單鏈斷裂 從而使病毒完全失去穿透 復(fù)制及感染能力 有的國家正在開展S D法進(jìn)行冷沉淀病毒滅活 現(xiàn)有技術(shù)對血源性病毒的滅活作用存在局限 脂質(zhì)包膜病毒 如HIV HBV HCV 可被現(xiàn)代處理方法有效地除去和滅活所有合法的的血漿制品和基因重組產(chǎn)品 都需要進(jìn)行HCV HBV HIV和所有包膜病毒的清除非脂質(zhì)包膜病毒 如PVB19 HAV 蒸汽加熱 有機(jī)溶劑 表面活性劑 伽瑪射線照射等消毒方法對這些病毒無效可以被滅活 但在理化條件下 在滅活病毒的同時(shí) 凝血因子VIII也會被滅活 變性 朊病毒 如CJD vCJD 現(xiàn)有技術(shù)下不能有效滅活 各種病毒滅活技術(shù)的滅活譜比較 血源性凝血因子VIII Recombinate ReFactoKog