企業(yè)培訓(xùn)_溶出度釋放度測(cè)定法培訓(xùn)課件

溶出度 釋放度測(cè)定法 主要內(nèi)容 一 溶出度的基本概念二 溶出度測(cè)定法在中國藥典中的沿革三 Chp2010溶出度的變化四 溶出度測(cè)定法五 影響溶出度測(cè)定的因素六 溶出儀的校準(zhǔn)七 方法的建立與驗(yàn)證八 結(jié)果判定 一 溶出度的基本概念 何為溶出度 何為釋放度 崩解時(shí)限與溶出度的區(qū)別 溶出度與溶出曲線 溶出度的適用范圍及實(shí)質(zhì) 一 溶出度的基本概念何為溶出度 溶出度 系指活性藥物從片劑 膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度 溶出度試驗(yàn) 是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法 是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ) 以溶解為理論 并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù) 是研究制劑所含主藥的晶型 粒度 處方組成 輔料品種和性質(zhì) 生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的方法 溶出度測(cè)定法 是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃 或溶出杯 中 在37 0 5 的恒溫下 在規(guī)定的轉(zhuǎn)速 溶出介質(zhì)中依法操作 在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)取樣并測(cè)定其溶出量 一 溶出度的基本概念何為釋放度 釋放度 系指藥物從緩釋制劑 控釋制劑 腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度 一 溶出度的基本概念崩解時(shí)限與溶出度的區(qū)別 崩解 系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒 除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外 應(yīng)全部通過篩網(wǎng) 崩解和溶解的意義不一樣 藥物崩解的快慢并不能反映其被人體吸收的快慢 崩解僅是溶解的前奏 崩解時(shí)限只能表示溶解過程的最初階段 而溶解才是機(jī)體吸收的先決條件 溶出度檢查與體內(nèi)吸收情況更密切些 一 溶出度的基本概念溶出度與溶出曲線 溶出曲線 系把在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的溶出量按次序依次連接起來 成為一條連續(xù)的曲線 點(diǎn)動(dòng)成線 平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點(diǎn)組成的集合 是動(dòng)點(diǎn)按某種規(guī)律運(yùn)動(dòng)而成的軌跡 溶出曲線可以看成是由具有其本身溶出特征的不同時(shí)間溶出量組成的集合 溶出曲線表示制劑的整個(gè)溶出過程 相同處方同一生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品 其溶出曲線應(yīng)該是相近的 一 溶出度的基本概念溶出度與溶出曲線 溶出度 系指活性藥物從片劑 膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度 規(guī)定條件中的時(shí)間如果是一點(diǎn) 測(cè)得的溶出量就是單點(diǎn)溶出度 時(shí)間如果是連續(xù)的多個(gè)點(diǎn) 測(cè)得的溶出量按次序連起來就是溶出曲線 溶出曲線是溶出度的表達(dá)形式之一 它可以更直觀的反映溶出過程的規(guī)律 一 溶出度的基本概念溶出度的適用范圍及用途 適用范圍 水中難溶藥物的制劑 水中雖易溶 但處方與工藝造成阻溶的制劑 治療劑量與中毒劑量接近的制劑 緩釋制劑 控釋制劑 腸溶制劑 透皮貼劑等 易溶的藥物 也應(yīng)考察溶出度 如果全部樣品 n 6 均在15分鐘內(nèi)溶出85 以上 則可以不將溶出度列入標(biāo)準(zhǔn) 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中已列出溶出項(xiàng) 不要輕易刪除溶出度項(xiàng) 一 溶出度的基本概念溶出度的適用范圍及用途 用途 新制劑的研發(fā) 研究篩選處方仿制藥體外溶出曲線一致性考察處方 工藝 原輔料 設(shè)備 設(shè)施變更后的質(zhì)量一致性考察控制產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)產(chǎn)品批間均一性評(píng)價(jià)產(chǎn)品批內(nèi)均一性評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)不同企業(yè)產(chǎn)品的一致性 溶出度的實(shí)質(zhì)是最大程度最大限度的模擬藥物的體內(nèi)過程 通過建立體內(nèi)外相關(guān)性來達(dá)到用體外釋放數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)體內(nèi)的目的 其中 最大限度地模擬體內(nèi)主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面 1 溶出介質(zhì)盡可能的模擬胃腸液環(huán)境 如 藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)中通過不同pH的溶出介質(zhì)來多方位的模擬 2 攪拌速度盡可能的模擬胃腸蠕動(dòng) 3 漏槽條件盡可能的模擬胃腸中藥物的吸收 一 溶出度的基本概念溶出度的實(shí)質(zhì) 二 溶出度測(cè)定法在中國藥典中的發(fā)展漏槽條件 漏槽條件是指藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度 生理學(xué)解釋為藥物在體內(nèi)被迅速吸收 制劑的體外包括釋放度等測(cè)定需要模仿體內(nèi)生理?xiàng)l件的 滿足藥物溶解 吸收的過程 漏槽條件起到了修正作用 一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3 7倍 漏槽條件即做溶出的最佳條件 一般情況下我們選擇溶出介質(zhì)的體積為500ml 1000ml和900ml 二 溶出度測(cè)定法在中國藥典中的發(fā)展 1 方法發(fā)展1985年版籃法 槳法1995年版籃法 槳法 小杯法2 品種發(fā)展1985年版7個(gè)1990年版44個(gè)1995年版128個(gè)2000年版205個(gè)2005年版275個(gè)2010年版418個(gè)3 儀器發(fā)展 第一代 常規(guī)溶出度試驗(yàn)儀 第二代 自動(dòng)取樣溶出度試驗(yàn)儀 第三代 光纖原位實(shí)時(shí)在線溶出度試驗(yàn)儀 三 Chp2010溶出度的變化 與2005版比較 3 1擴(kuò)大了籃 軸和槳的材料范圍不銹鋼 不銹鋼或其他惰性材料3 2溶出杯 高 168 8mm 185 25mm3 3籃的尺寸籃網(wǎng)絲徑 0 25mm 0 28 0 03mm網(wǎng)徑 0 44mm 0 4 0 04mm籃內(nèi)徑 0 2mm 20 2 1mm通氣孔 2 0mm 2 0 0 5mm3 4籃法 先開啟轉(zhuǎn)動(dòng) 再降入杯中 先降入杯中 再開啟轉(zhuǎn)動(dòng)3 5槳法 先開啟轉(zhuǎn)動(dòng) 再投藥 先投藥 再開啟轉(zhuǎn)動(dòng)3 6取樣點(diǎn) 籃 槳 上部至液面中間據(jù)杯壁10mm處 不小于10mm處 四 溶出度測(cè)定法 1 中 美 英 日四國藥典收錄情況 四 溶出度測(cè)定法 2 籃法 第一法 適用范圍 適用于 膠囊 丸劑 片劑 漂浮的制劑不適用于 崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑 或粘性易堵塞篩網(wǎng)的制劑裝置籃與轉(zhuǎn)軸 不銹鋼或其他惰性材料溶出杯 硬質(zhì)玻璃或其他惰性材料操作時(shí) 應(yīng)先降籃 再開電機(jī) 四 溶出度測(cè)定法 2 籃法 優(yōu)點(diǎn) 應(yīng)用廣泛裝置簡單 成熟缺點(diǎn) 制劑在籃中的位置對(duì)測(cè)定有影響籃下流體力學(xué)死區(qū)崩解性片崩解后顆粒下沉的片劑 底部易形成 錐型堆積 可用槳法或槳法加沉降籃試驗(yàn)確定逸出氣體對(duì)測(cè)定有影響粘性物質(zhì)易堵塞網(wǎng)孔自動(dòng)化比較困難 四 溶出度測(cè)定法 3 槳法 第二法 推薦方法先降槳 再投藥 后開電機(jī)適用范圍片劑 膠囊 丸劑崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑 底部易形成 錐形堆積 可用籃法或槳法加沉降籃試驗(yàn)來確定 四 溶出度測(cè)定法 3 槳法 優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用 適用性強(qiáng)易于自動(dòng)化缺點(diǎn)流體動(dòng)力學(xué)復(fù)雜 制劑在杯中的位置影響藥物溶出漂浮制劑不適用對(duì)攪拌槳和溶出杯幾何尺寸的精密度要求較高 攪拌軸方向的微小改變會(huì)引起溶出結(jié)果的明顯偏離 一般要求 介質(zhì)溫37 0 5 介質(zhì)體積符合各論要求 1 標(biāo)準(zhǔn)體積為900ml 必須脫氣不得有明顯晃動(dòng) 轉(zhuǎn)速按各論中規(guī)定 4 標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn) 分 軸 直徑9 4 10 1mm 中心調(diào)整 任意一點(diǎn)的偏離不得過2mm 晃動(dòng)度 不得有明顯晃動(dòng) 取樣位置 溶出杯底部為半球形的杯狀容器高160 210mm 內(nèi)徑98 106mm 玻璃或塑料材料制成 漿位置25 2mm 可以采用惰性材料纏繞上浮的制劑 四 溶出度測(cè)定法 4 小杯法 縮小版槳法 第三法 適用范圍 小劑量的片劑 膠囊 丸劑一般僅供UV VIS測(cè)定如用HPLC測(cè)定 一般應(yīng)用籃法或槳法用籃法或槳法以HPLC測(cè)定時(shí) 靈敏度仍達(dá)不到要求時(shí) 也可考慮小杯法 四 溶出度測(cè)定法 操作注意事項(xiàng) 1 轉(zhuǎn)速要求 在各品種項(xiàng)下規(guī)定的轉(zhuǎn)速 4 范圍內(nèi)2 溫度要求 37 0 5 3 取樣時(shí)間 實(shí)際取樣時(shí)間與規(guī)定時(shí)間的差異不得過 2 取樣至濾過30秒完成4 介質(zhì)的脫氣 溶解的氣體在試驗(yàn)的過程中可能形成氣泡 從而影響試驗(yàn)結(jié)果5 pH值 規(guī)定值的 0 56 體積 實(shí)際量取的體積與規(guī)定體積的偏差不超過 1 7 取樣量 所取體積之和應(yīng)在介質(zhì)的1 之內(nèi) 超過總量的1 應(yīng)及時(shí)相同體積的溫度為37 0 5 的介質(zhì) 五 影響溶出度測(cè)定的因素 1 儀器因素1 1儀器的工作環(huán)境環(huán)境溫度 氣流 強(qiáng)光處理方法 置無強(qiáng)光照射 氣流穩(wěn)定的位置振動(dòng)振動(dòng)的能量使樣品溶出速率增加振動(dòng)頻率50 100Hz時(shí) 影響較大當(dāng)儀器振動(dòng)位移為0 025mm時(shí) 溶出量增加5 10 處理方法 遠(yuǎn)離振動(dòng)源 底腳加減海綿或橡膠隔墊 五 影響溶出度測(cè)定的因素 1 儀器因素轉(zhuǎn)軸的晃動(dòng)籃法 晃動(dòng)在2 0 5 0mm時(shí) 水楊酸和潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片溶出比晃動(dòng)在2 0mm時(shí)增加5 槳法 晃動(dòng)在1 0 2 0mm時(shí) 水楊酸和潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片溶出比晃動(dòng)在0 5mm時(shí)增加8 和5 處理方法 設(shè)計(jì)時(shí)考慮 轉(zhuǎn)軸桿越短越好轉(zhuǎn)軸桿實(shí)行雙點(diǎn)固定 兩個(gè)固定點(diǎn)距離越大越好 下固定點(diǎn)至桿底的距離越小越好檢測(cè)轉(zhuǎn)軸桿的垂直度轉(zhuǎn)軸桿應(yīng)垂直掛放 不得橫放 防止變形 五 影響溶出度測(cè)定的因素 1 儀器因素儀器的水平度 轉(zhuǎn)桿的垂直度杯邊高1mm 溶出量增加約3 轉(zhuǎn)桿傾斜2 5 溶出量增大2 25 處理方法 用水平尺調(diào)節(jié)杯板水平 用直角尺驗(yàn)證轉(zhuǎn)桿與杯板垂直度轉(zhuǎn)桿與溶出杯中心度中心偏離1mm 溶出量約增加3 偏離2mm 約增加8 處理方法 用中心盤調(diào)正轉(zhuǎn)桿與溶出杯的中心 五 影響溶出度測(cè)定的因素 1 儀器因素?cái)嚢杷俣人俣瓤?溶出快允差 4 50 2rpm 轉(zhuǎn)桿 槳葉 網(wǎng)籃的溶出干擾槳桿 葉 籃在介質(zhì)中溶出 帶來低波長 200 230nm 處的吸收干擾處理方法 鍍鈦 316L不銹鋼 涂聚四氟乙烯膜或其他惰性膜 五 影響溶出度測(cè)定的因素 1 儀器因素籃軸盤排氣孔無法排氣 使溶出量大幅下降特別是用水作介質(zhì) 表面張力大 排氣相對(duì)困難處理方法 確?；@軸盤小孔通暢 籃旋轉(zhuǎn)著進(jìn)入溶出介質(zhì) 清洗籃軸盤 用 10 稀硝酸煮沸或超聲10分鐘左右 再改用水或乙醇煮沸 應(yīng)在水浴中 10 15分鐘左右籃干濕的影響濕的籃體會(huì)使供試品提前接觸到溶出介質(zhì) 可能使溶出增加處理方法 中國藥典專門增加規(guī)定 用干燥的籃 這在連續(xù)測(cè)定多批樣品時(shí)應(yīng)引起注意 五 影響溶出度測(cè)定的因素 2 介質(zhì)的影響介質(zhì)的pH值影響藥物的溶出度影響藥物的吸收系數(shù)影響藥物的穩(wěn)定性水的pH值不確定性潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片 FDA10mg片 以pH為6 0 6 6和7 4的水作介質(zhì) 溶出結(jié)果有2 10 的變化介質(zhì)的溫度影響藥物的溶出度 溫度高 溶出快一般溫度變化1 溶出速率變化約5 規(guī)定37 0 5 五 影響溶出度測(cè)定的因素 2 介質(zhì)的影響介質(zhì)的體積介質(zhì)體積 指20 25 室溫下的體積量筒應(yīng)標(biāo)定 倒入杯時(shí)應(yīng)控停15秒多次取樣介質(zhì)體積變化的影響多次取樣 累計(jì)取樣量超出介質(zhì)體積1 時(shí) 會(huì)引起結(jié)果的系統(tǒng)性偏差處理方法 補(bǔ)液 取樣前介質(zhì)體積不變 修正取樣體積中的藥物量 不補(bǔ)液 取樣前介質(zhì)體積遞減 修正介質(zhì)體積 取樣體積中的藥物量介質(zhì)蒸發(fā)的影響緩釋 控釋制劑試驗(yàn)時(shí)間長 介質(zhì)蒸發(fā)引起系統(tǒng)性偏差32 37 的環(huán)境中 不加蓋3小時(shí) 900ml介質(zhì)蒸發(fā)達(dá)10 25ml 造成溶出度1 3 的偏差處理方法 溶出試驗(yàn)一定要加杯蓋 五 影響溶出度測(cè)定的因素 2 介質(zhì)的影響脫氣程度氣泡對(duì)藥物溶出的影響復(fù)雜 因藥物品種而異 使結(jié)果重現(xiàn)性不好氣泡的影響影響流體力學(xué)效應(yīng)影響制劑與介質(zhì)的接觸面積影響篩網(wǎng)的通透性聚集崩解的顆粒吸附在杯壁的氣泡提供了崩解顆粒的聚集場所潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片在脫氣的水中 溶出比未脫氣的高約30 五 影響溶出度測(cè)定的因素 3 流體力學(xué)的影響溶出杯一致性 尺寸配套 不同溶出杯 因內(nèi)徑偏差 半球底深度不一 內(nèi)徑面不圓 內(nèi)壁不光滑等因素造成流體力學(xué)效應(yīng)不同 結(jié)果RSD偏大 重現(xiàn)性也差處理方法 更換不良的溶出杯 換成成套的溶出杯取樣探頭 溫度探頭 光纖探頭探頭直徑超過7mm 溶出速率顯著改變探頭直徑小于1 5mm 溶出速率變化很小不檢測(cè) 不取樣時(shí)探頭取出 五 影響溶出度測(cè)定的因素 4 取樣與過濾的影響取樣點(diǎn)高度不同高度取樣有明顯差異處理方法 使用取樣針管定位裝置濾膜吸附濾膜選擇不當(dāng) 會(huì)引起高達(dá)50 的吸附差異處理方法 進(jìn)行驗(yàn)證 確定所用濾膜對(duì)樣品是否有吸附 更換過濾材料 將濾膜在水中煮沸1小時(shí)以上 加大取樣量 取續(xù)濾液過濾效果超細(xì)顆粒 用0 8um濾膜過濾 可能過濾不凈 UV 處理方法 選用0 45um 0 2um的濾膜或其他濾材 HPLC 五 影響溶出度測(cè)定的因素 5 樣品的影響膠囊殼膠囊殼質(zhì)量差 會(huì)引起5 30 的結(jié)果偏差處理方法 進(jìn)行干擾試驗(yàn) 確定空膠囊引起的吸光值作為校正值 如該值不大于標(biāo)示量的25 試驗(yàn)有效 如該值不大于標(biāo)示量的2 可忽略不計(jì) 用膠囊殼作空白校正 囊殼交聯(lián)處理方法 囊殼交聯(lián)加1 胃蛋白酶 五 影響溶出度測(cè)定的因素 6 其他因素未排除膠囊殼與輔料的干擾空膠囊校正用專屬更好的測(cè)定方法取樣至過濾時(shí)間超過30秒鐘使溶出結(jié)果偏高 顆粒中藥物取樣后繼續(xù)溶出測(cè)定方法測(cè)定方法的準(zhǔn)確性 重復(fù)性等也會(huì)影響溶出度數(shù)據(jù) 六 溶出儀的校準(zhǔn) 1 校準(zhǔn)目的減小溶出測(cè)定的變異 與不同溶出度測(cè)定儀的差異減小溶出測(cè)定中流體力學(xué)的影響確保溶出測(cè)定結(jié)果的重復(fù)性確保溶出測(cè)定方法的重現(xiàn)性2 校準(zhǔn)的時(shí)機(jī)新溶出儀投入使用前搬動(dòng)或重大維修后已到校準(zhǔn)周期 每年1 2次 六 溶出儀的校準(zhǔn) 3 校準(zhǔn)的器具水平儀 垂直儀 數(shù)顯 靈敏度0 5 以上 測(cè)定水平度與垂直度轉(zhuǎn)速計(jì) 靈敏度0 5rpm以上 機(jī)械或光學(xué)均可 測(cè)定轉(zhuǎn)速振動(dòng)儀 可進(jìn)行三維方法測(cè)定 測(cè)定振動(dòng)的位移 加速特性與頻率中心盤 測(cè)定轉(zhuǎn)桿在杯中的中心 中心盤用卡尺校準(zhǔn) 六 溶出儀的校準(zhǔn) 3 校準(zhǔn)的器具抖晃測(cè)定儀 測(cè)定旋轉(zhuǎn)表面偏心度 非接觸式或接觸式 用卡尺校準(zhǔn)攪拌單元高度尺 測(cè)定籃底或槳底到杯的距離 用卡尺校準(zhǔn)pH計(jì)溫度計(jì)薄厚尺數(shù)字角度計(jì) 測(cè)定表面垂直或水平相關(guān)的角度卡尺 六 溶出儀的校準(zhǔn) 4 參數(shù)指標(biāo) 六 溶出儀的校準(zhǔn) 5 校準(zhǔn)方法僅適用于物理參數(shù)校準(zhǔn)后儀器性能的核對(duì)不能僅適用標(biāo)準(zhǔn)片校準(zhǔn)溶出儀水楊酸校正片 非崩解型對(duì)介質(zhì)的pH非常敏感潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片 崩解型存在的問題存在爭議 未被廣泛接受校準(zhǔn)片自身的均一性 七 方法的建立與驗(yàn)證 學(xué) 三規(guī) 一規(guī) 難溶藥物的制劑應(yīng)當(dāng)做溶出度二規(guī) 溶出條件應(yīng)當(dāng)參考吸收部位環(huán)境制定三規(guī) 溶出速率應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物的生物特性確定 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 七 方法的建立與驗(yàn)證 八 結(jié)果判定 溶出度符合下列條件之一的 可判為符合規(guī)定 1 6片 袋 粒 中 每片 袋 粒 的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算 均不低于規(guī)定限度 Q 2 6片 袋 粒 中 如有1 2片 袋 粒 低于Q 但不低于Q 10 其平均溶出量不低于Q 2 6片 袋 粒 中 有1 2片 袋 粒 低于Q 其中僅有1片 袋 粒 低于Q 10 但不低于Q 20 且其平均溶出量不低于Q時(shí) 應(yīng)另取6片 袋 粒 復(fù)試 初復(fù)試的12片 袋 粒 中有1 3片 袋 粒 低于Q 其中僅有1片 袋 粒 低于Q 10 但不低于Q 20 且其平均溶出量不低于Q以上結(jié)果判斷中的所示的10 20 是指相對(duì)于標(biāo)識(shí)量的百分率 八 結(jié)果判定 釋放度 第一法 用于緩釋制劑 控釋制劑 符合下列條件之一的 可判為