促性腺激素藥物課件.ppt

促性腺激素類藥物和拮抗藥物 1 2020 3 10 促性腺激素 gonadotropin Gn gonadotropinhormone GTH 簡稱促性素 包括由腺垂體分泌的LH FS泌的hCG和eCG 促性腺激素的合成和釋放受下丘腦分泌的GnRH的調(diào)控 臨床上藥用的促性腺激素主要是從絕經(jīng)后婦女的尿液中提取的 2 2020 3 10 第一節(jié)促性腺激素類藥物 促性腺激素的種屬特異性極強 從動物腺垂體提取的制品對人幾乎無效 臨床上藥用的制劑有 孕婦尿液的hCG 絕經(jīng)期婦女尿液中提取的人尿促性素 humanmenopauselgondotropin hMG 人FSH 純化的FSH和基因重組的FSH 3 2020 3 10 一 化學(xué)結(jié)構(gòu) 由 2個亞基通過非共價鍵結(jié)合的糖蛋白 4 2020 3 10 二 藥理作用 與FSH的生理作用相似 促進卵泡發(fā)育 增強卵泡的募集和生長 刺激卵泡內(nèi)細胞增殖和發(fā)育促進激素合成 FSH與LH協(xié)同 卵泡膜細胞產(chǎn)生雄激素 提高顆粒細胞內(nèi)芳香化酶的活性 促進雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素 促進排卵 促進黃體的形成 維持黃體的功能 hCG在妊娠早期 由絨毛膜分泌 其結(jié)構(gòu)與LH相似 作用相近 受精后8 10天血中hCG水平開始升高 可作為早孕的診斷依據(jù)之一 5 2020 3 10 三 臨床應(yīng)用 Gn主要用于替代治療 適用于Gn水平低下 而性腺反應(yīng)正常的病人 1 下丘腦 垂體功能衰竭 患者血清中FSH LH和E均低于正常值 而PRL正常 稱低促性腺激素閉經(jīng) 如sheehan s綜合征 垂體瘤術(shù)后等 2 下丘腦 垂體功能不全時刺激治療 血中FSH LH和E2水平正常 但不排卵 為 度閉經(jīng) 3 超排卵 為IVF ET做準(zhǔn)備 一百多年前由席漢 Sheehan 發(fā)現(xiàn)的一種綜合癥 當(dāng)產(chǎn)后發(fā)生大出血 休克時間過長 就可造成腦腺垂體功能減退的后遺癥 表現(xiàn)為消溲 乏力 脫發(fā) 畏寒 閉經(jīng) 乳房萎縮等 嚴重者可致死 臨床上稱之為席漢氏綜合癥 6 2020 3 10 血漿中促性腺激素水平 參考值 7 2020 3 10 四 常用促性腺激素類藥物 促性腺激素類藥物多為從孕婦或絕經(jīng)期婦女的尿液中提取的活性物質(zhì) 具有促進卵泡生成 成熟和排卵作用 同時能促進和維持黃體功能 常用藥物 絨毛膜促性腺激素 chprionicgonadotropin CG 尿促性素 humanmenopauselgonadotropin hMG 尿促卵泡素 urofollitropin 8 2020 3 10 絨毛膜促性腺激素 chprionicgonadotropin CG CG有初孕婦尿液中提取 體內(nèi)過程 注射給藥 12h后達峰值 t1 2 11h 23h 120h后降至穩(wěn)定的低濃度 24h內(nèi)10 12 藥物以原型從腎排除 給藥后32 36h內(nèi)發(fā)生排卵 9 2020 3 10 藥理作用 對女性 促進和維持黃體的功能 促進黃體合成孕激素 促進卵泡的生成和成熟 可模擬LH峰而誘發(fā)排卵 對男性 促進垂體功能低下者睪丸合成雄激素 促使睪丸下降 促進男性第二性征發(fā)育和維持 10 2020 3 10 臨床應(yīng)用 不孕癥 黃體功能不足 功能性子宮出血 先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn) 隱睪癥和男性性腺功能減退癥 不良反應(yīng) 卵巢腫大 伴胃脹 胃痛 盆腔痛 卵巢過度刺激綜合征 OHSS 胸腔 腹腔積液 血容量降低 電解質(zhì)紊亂等 男性性早熟 痤瘡 陰莖睪丸增大 陰毛增生 身高過高 少見不良反應(yīng) 乳房腫大 頭痛 易激動 精神抑郁 疲勞 注射部位疼痛 過敏等 促排卵時可增加多胎率和新生兒發(fā)育不良 早產(chǎn)等 11 2020 3 10 禁忌癥 垂體增生或腫瘤 前列腺癌或其他與雄激素有關(guān)的腫瘤禁用 性早熟 診斷未明確的陰道流血 子宮肌瘤卵巢腫瘤或卵巢腫大 血栓性靜脈炎 對促性腺激素過敏者禁用 12 2020 3 10 制劑與用法 1 用于無排卵性不育癥 月經(jīng)周期第10天起 每天肌內(nèi)注射500 1000單位 次 連用5d 2 黃體功能不足 經(jīng)期第15 17d 每天肌內(nèi)注射500 1000單位 次 連用5d 3 功能性子宮出血 每天肌內(nèi)注射300 500單位 次 連用3 5d 4 隱睪癥 10歲以下 每天肌內(nèi)注射500 1000單位 次 10 14歲 每天肌內(nèi)注射1500單位 每周2 3次 連用4 8w 5 男性性功能低下 肌內(nèi)注射1000 4000單位 次 3次 w 6 先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn) 每天或隔天1次 肌內(nèi)注射1000 3000單位 次 共5 10次 13 2020 3 10 注意事項 1 水溶液不穩(wěn)定 藥物配好后4天內(nèi)用完 2 使用前要做過敏試驗 3 生殖系統(tǒng)有炎癥 腫瘤及無性腺者忌用 4 不易長期應(yīng)用 5 連用8w療效不明者應(yīng)停藥 6 高血壓患者慎用 14 2020 3 10 尿促性素 絕經(jīng)促性素 humanmenopauselgonadotropin hMG 由絕經(jīng)期婦女尿中提取 體內(nèi)過程 注射給藥 給藥后4 6h達峰值 主要經(jīng)腎排泄 給藥后18h E2血清濃度達峰值 升高88 15 2020 3 10 藥理作用 主要具有FSH活性 促進卵泡發(fā)育 并分泌雌激素 促進子宮內(nèi)膜增生 促進睪丸合成雄激素 促進生精小管發(fā)育 精原細胞分裂成熟 精子發(fā)育成熟 16 2020 3 10 臨床應(yīng)用 與絨促性素合用 治療促性腺激素分泌不足的閉經(jīng) 無排卵等不孕癥 不良反應(yīng) 卵巢過度刺激征等 同絨促性素 禁忌癥 過敏 卵巢早衰 絕經(jīng) 原因不明的陰道出血 子宮肌瘤 卵巢囊腫 卵巢增大和孕婦禁用 17 2020 3 10 制劑和用法 1 誘導(dǎo)排卵 75 150U d 連用7 12d 至雌激素水平增高后 再用絨促性素 1000U d 連用5d 或1次3000U 經(jīng)12h后排卵 2 男性性功能低下 先用hCG2000U 次 2 3次 w 給藥1w 第二周用hMG 75 150U 次 3次 w 同時給hCG 2000U 次 2次 w 18 2020 3 10 注意事項 1 在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥 定期檢查卵巢 子宮和體內(nèi)激素水平 測量基礎(chǔ)體溫 2 出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征應(yīng)及時停藥 3 哮喘 癲癇 腎功能不全 垂體腫瘤 甲狀腺或腎上腺功能減退者慎用 19 2020 3 10 尿促卵泡素 urofollitropin 絕經(jīng)期婦女尿中提取 純化而來的高純度激素 僅具備FSH活性 體內(nèi)過程 注射給藥 皮下注射和肌內(nèi)注射效果不同 皮下注射的吸收慢 排泄快 單劑量給藥 達峰時間20 5h t1 2 31 8h 肌內(nèi)注射達峰時間17 4h t1 2 37h 20 2020 3 10 藥理作用 具有FSH活性 促進卵泡募集與發(fā)育 對非原發(fā)性卵巢功能衰竭婦女效果好 在缺少內(nèi)源性LH峰時 應(yīng)用本藥后卵泡已充分發(fā)育時 應(yīng)注射hCG 以促進卵泡發(fā)育成熟而排卵 21 2020 3 10 臨床應(yīng)用 用于不排卵者 且對氯米芬治療無效者 用于輔助生殖技術(shù)超促排卵者 22 2020 3 10 不良反應(yīng) 局部反應(yīng) 發(fā)熱 關(guān)節(jié)疼痛 胃腸反應(yīng) 胃脹 消化不良 骨盆疼痛 乳房脹痛 卵巢增大 卵巢囊腫等 卵巢過度刺激征較少見 多胎兒 雙胞胎常見 禁忌癥 同hCG 23 2020 3 10 制劑與用法 1 促排卵 月經(jīng)周期頭7d 75 150U d 反應(yīng)不明顯時 間隔7d或14d增加75U 在最后1次注射本品后24 48h 肌內(nèi)注射1000U的hCG 并建議患者在用hCG的當(dāng)天或第二天過性生活 2 用于輔助生殖技術(shù)超促排卵者在月經(jīng)周期的第2天或第3天開始150 225U d 根據(jù)病人的反應(yīng)調(diào)整劑量 直到獲得足夠的卵泡發(fā)育 在最后1次注射本品后24 48h 肌內(nèi)注射1000U的hCG誘導(dǎo)卵泡最后成熟 24 2020 3 10 注意事項 1 明確適應(yīng)癥 2 堅持推薦劑量 不要貿(mào)然增加劑量 防止卵巢過度刺激綜合癥 3 合用hCG后易發(fā)生卵巢過度刺激綜合癥 一般在給hCG或排卵后1 2周發(fā)生 4 出現(xiàn)骨盆疼痛 腹脹 卵巢增大 雌激素反應(yīng)過度時 應(yīng)停藥 并不再合用hCG 避免房事 5 出現(xiàn)腹水 胸水 心包滲出 醛固酮增多癥高凝狀態(tài)時 應(yīng)避免刺激 一般在月經(jīng)來潮后自然消失 6 對于有半乳糖過敏者慎用 25 2020 3 10 五 GnRH類藥物 促性腺激素釋放激素激動劑 gonadotropicreleasinghormoneagonist GnRH a 在天然的GnRH10肽基礎(chǔ)上 在第6 第10以不同的氨基酸 酰胺取代原來的氨基酸而得的一類化合物 與GnRH比較 這類化合物的性質(zhì)更穩(wěn)定 半衰期更長 與GnRH受體結(jié)合能力更強 從而使生物效應(yīng)提高了50 200倍 焦谷 組 色 絲 酪 甘 亮 精 脯 甘酰肽12345678910 26 2020 3 10 體內(nèi)過程 GnRH a口服一般不吸收 可肌內(nèi)注射 皮下注射 經(jīng)鼻給藥或陰道局部用藥 經(jīng)鼻給藥達峰快 5min 峰值濃度高 常用于誘發(fā)排卵 陰道給藥峰值濃度低 但半衰期長 常用于溶黃體或終止妊娠 27 2020 3 10 藥理作用 GnRH a在用藥初期可引起一個短促的促性腺激素高峰 激發(fā)作用 激動GnRH受體促進LH FSH分泌 在用藥后的5 7d 腺垂體分泌的LH FSH明顯減少 14d以內(nèi)降到基礎(chǔ)值以下 呈藥物去垂體狀態(tài) GnRH a與受體的結(jié)合能力強 使大部分受體被占領(lǐng)而移至細胞內(nèi) 腺垂體細胞表面受體數(shù)量減少 不能對內(nèi)源性GnRH起反應(yīng) 持續(xù)性作用于腺垂體可使其對GnRH無反應(yīng)性 垂體的降調(diào)節(jié) 28 2020 3 10 常用的藥物有 戈那瑞林 gonadorelin 亮丙瑞林 leuprorelinacetate 戈舍瑞林 goserelin 阿拉瑞林 alarelin 曲普瑞林 triptorelin 布舍瑞林 buserelin 29 2020 3 10 戈那瑞林 gonadorelin 為人工合成的LHRH 在氨基端由氧代脯氨酸取代焦谷氨酸而得 為白色粉末可溶于水和1 冰醋酸 體內(nèi)過程 靜脈注射3min達峰 t1 2 6min 經(jīng)腎排泄 基 30 2020 3 10 藥理作用 為LHRH促進腺垂體分泌LH和FSH 對男性 促進睪丸合成 分泌雄激素 對女性 促進卵巢合成 分泌雌激素 促進卵泡的發(fā)育 連續(xù)給藥 對垂體有雙重作用 開始給藥階段 促進LH FSH分泌 血漿的LH FSH和性激素升高 持續(xù)給藥階段 使腺垂體細胞表面受體減少 對藥物失去反應(yīng)性 LH FSH分泌減少 睪酮 T 和 或雌二醇 E2 合成減少 相當(dāng)于睪丸或卵巢切除的效果 31 2020 3 10 臨床應(yīng)用 治療激素依賴性前列腺癌和乳腺癌 子宮內(nèi)膜異位癥 治療性激素不足所致的閉經(jīng)和不孕 用于體外受精技術(shù) 大劑量連續(xù)給戈那瑞林抑制內(nèi)源性Gn分泌 然后再用外源性Gn誘導(dǎo)多個卵子同步發(fā)育成熟 收集后供體外受精 32 2020 3 10 不良反應(yīng) 一般反應(yīng) 惡心 腹部不適 頭痛 月經(jīng)過多等 偶見支氣管痙攣 長期大量應(yīng)用可致性功能低下 代謝異常 如面部發(fā)熱 鈣代謝 脂質(zhì)代謝異常 骨質(zhì)疏松等 女性用藥不宜多于6月 治療前列腺癌時 在給藥的開始階段可促進睪酮的分泌 使癥狀加重 應(yīng)在給藥的開始階段用抗雄激素的藥物對抗 33 2020 3 10 制劑與用法 1 治療Gn不足所致的閉經(jīng)和不孕小劑量間歇給藥 合用hCG 可促排卵和受孕 2 治療小兒隱睪癥 0 2mg 次 3次 d 噴鼻給藥 連用4周為1療程 34 2020 3 10 醋酸亮丙瑞林 leuprorelinacetate 藥理作用 促LH釋放活性為LHRH的100倍用藥開始階段表現(xiàn)為一過性垂體 性腺興奮作用 急性作用 繼續(xù)用藥則抑制垂體產(chǎn)生Gn 還進一步抑制睪丸和卵巢對Gn的反應(yīng)性 減少T和E2合成 慢性作用 特點 對受體的親和力強 對蛋白分解酶的抵抗力強 具有緩釋特性 是高效垂體 性腺抑制劑 35 2020 3 10 臨床應(yīng)用 子宮內(nèi)膜異位癥 子宮肌瘤 絕經(jīng)前乳腺癌 且雌激素受體陽性患者 前列腺癌 中樞性性早熟 36 2020 3 10 不良反應(yīng) 內(nèi)分泌系統(tǒng) 發(fā)熱 顏面潮紅 發(fā)汗 性欲減退 陽痿 男性女性化 睪丸萎縮 會陰不適等 運動系統(tǒng) 骨痛 肩背部 四肢疼痛 泌尿系統(tǒng) 排尿障礙 血尿 循環(huán)系統(tǒng) 心電圖異常 心胸比增大 消化系統(tǒng) 惡心 嘔吐 食欲不振 過敏反應(yīng) 注射刺激 性激素減少的各種表現(xiàn) 禁忌癥 過敏者 孕婦和哺乳婦女 性質(zhì)不明異常陰道流血者 37 2020 3 10 制劑和用法 1 子宮內(nèi)膜異位癥 3 75mg 每4周1次皮下注射 2 子宮肌瘤 1 88mg 每4周1次皮下注射 3 前列腺癌 3 75mg 每4周1次皮下注射 4 中樞性性早熟 30mg kg 每4周1次皮下注射 癥狀明顯者可增至90mg kg 38 2020 3 10 注意事項 初次給藥可使T升高 導(dǎo)致一過性骨痛 尿潴留 脊髓壓迫癥狀 妊娠者禁用 用藥期間采用為藥物避孕 腫瘤增大或癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)者及時停藥 長期應(yīng)用應(yīng)定期檢查骨密度 防止骨質(zhì)疏松 過敏者慎用 39 2020 3 10 戈舍瑞林 goserelin 體內(nèi)過程 生物利用度高 與蛋白結(jié)合能力較差 無組織蓄積作用 主要從腎排泄 t1 2為2 4h 常用注射緩釋植入劑 每4周注射1次 40 2020 3 10 藥理作用 與亮丙瑞林相似 男 注射后21d 血清T達去勢水平 前列腺腫瘤可消退 女 注射后21d 血清E2減低 每28d給藥一次 可維持絕經(jīng)水平 41 2020 3 10 臨床應(yīng)用 前列腺癌 絕經(jīng)前及絕經(jīng)期乳腺癌 不良反應(yīng) 性激素降低的各種表現(xiàn) 42 2020 3 10 43