血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑.doc

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑一發(fā)展歷史ACEI 是20世紀80年代發(fā)展起來的一類新型抗高血壓和抗充血性心力衰竭藥，并在抗高血壓藥作用途徑方面取得了突破，WHO于1993年建議將其作為治療輕度高血壓的首選藥物。1970年，巴西科學(xué)家從涉毒中分離出多種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的物質(zhì)，同年研制出首個ACEI并命名為卡托普利，于1981年在美國上市；1976年，日本藥物學(xué)家從酞嗓系列誘導(dǎo)體中篩選出第2代ACEI藥物依那普利，并于1984年在德國上市。之后ACEI的研究發(fā)展迅速，上市新藥近百種，用于臨床達20種。2 作用機制與結(jié)構(gòu)特點1、 腎素-血管緊張素（RAS）是人體調(diào)節(jié)血壓的重要激素系統(tǒng)。當(dāng)血壓降低時，腎臟分泌腎素，血管緊張素原在腎素催化作用下水解產(chǎn)生血管緊張素I（AngI），AngI經(jīng)ACE作用而形成血管緊張素（Ang ）。Ang 具有很強的收縮血管活性，使血壓升高；Ang 也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮（ALD），ALD能促進腎臟對水和鈉離子的重吸收，增加體液容量，升高血壓。2、 ACEI通過與ACE活性部分的鋅匹配體結(jié)合而發(fā)揮作用，根據(jù)其結(jié)合基團可分為三類以巰基結(jié)合，如卡托普利；以膦酸基結(jié)合，如福辛普利；以羧基結(jié)合，如依那普利。ACEI能競爭性阻斷Ang轉(zhuǎn)化為Ang ，從而降低循環(huán)和局部Ang的水平。ACEI可增加緩激肽水平，同時可增加一氧化氮（NO）和有血管活性的前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素E2）的釋放。ACEI還能阻斷Ang17的降解，使其水平增加，通過加強刺激Ang17受體來進一步起到擴張血管及抗增生的作用。3、 藥理作用及臨床用途降低血壓1、抑制RAS：ACEI對血漿中的RAS有直接抑制作用，通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性，使血漿中的Ang濃度降低，對抗Ang的縮血管作用。在人體的腎臟、腦、心臟扥局部組織中也存在血管緊張素受體，局部組織的RAS對血管緊張度的調(diào)控起重要作用，ACEI對組織中的ACE也有抑制作用，是血壓平穩(wěn)下降的重要環(huán)節(jié)。2、降低交感神經(jīng)興奮性：Ang可促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（NE），ACEI通過降低Ang水平，使交感神經(jīng)興奮性下降，減少NE的合成和釋放，使血管舒張，血壓下降。抑制緩激肽的降解：ACE是一種激肽酶，可降解緩激肽，緩激肽具有較強的擴血管作用。ACEI抑制ACE活性，使緩激肽降解減少，從而保留其擴長血管作用。3、減少ALD分泌：ACEI通過減少Ang對靶器官的作用，使ALD釋放減少，減輕水鈉潴留，有利于降低血壓，減輕心臟負荷。因為ACEI在擴張血管、減少外周阻力、調(diào)節(jié)體液平衡方面的明顯效果，使其成為臨床一線抗高血壓藥物。ACEI可用于輕、中度和嚴重高血壓，其作用與年齡和性別無關(guān)，單藥治療對60%70%的高血壓患者都有效，在血壓下降的同時不引起反射性心率加快，不出現(xiàn)水鈉潴留。ACEI與利尿劑合用可增加ACEI的作用，與鈣離子拮抗劑合用可增加各自的作用，與受體阻斷劑合用作用增加較少。改善心臟功能1、 心肌重構(gòu)包括心室壁變薄、心臟擴張和心肌肥厚，高血壓是引起心肌肥厚（LVH）的重要原因。LVH可導(dǎo)致心室舒張功能減退，并逐步出現(xiàn)收縮功能障礙、心肌泵血減少及心力衰竭。Ang能刺激心肌細胞增生，參與心肌肥厚的發(fā)病過程。2、 ACEI能抑制腎素和Ang的活性，阻止緩激肽降解，擴張血管，降低心室壁的張力和膨脹程度，減少對心肌細胞壁肥厚因子的刺激，從而抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。對培哚普利的研究證實，其具有24h的良好降壓作用，并能顯著阻止和逆轉(zhuǎn)LVH。3、 ACEI能擴張冠狀動脈，減輕心臟前后負荷，降低心肌耗氧，對抗心臟RAS的縮血管和水鈉潴留作用，中斷心力衰竭時的心臟惡性循環(huán)。ACEI對輕、中、重度心力衰竭均有效，可顯著降低心力衰竭患者的死亡率，是公認的治療和預(yù)防慢性心力衰竭的首選藥物。4、 ACEI可通過抑制RAS、清除氧自由基、改善血流動力來增加冠脈血流量，改善心肌缺血，保護心臟收縮功能，減少心肌缺血-再灌注損傷。對苯那普利的研究發(fā)現(xiàn)，其可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，促進缺血-再灌注心肌肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性恢復(fù)，減少氧自由基損害，減輕缺血-再灌注心功能損傷?？箘用}粥樣硬化Ang能誘導(dǎo)原癌基因及生長因子的基因表達，導(dǎo)致血管細胞的生長和增殖，并有助于內(nèi)皮細胞釋放嗜酸性化學(xué)物質(zhì)，使嗜酸性細胞粘附和聚集，最終誘發(fā)粥樣斑塊形成。另外，細胞內(nèi)鈣超載也可導(dǎo)致動脈粥樣硬化。ACEI通過抑制Ang生成、降低細胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮抗動脈硬化作用。氧自由基（ORF）是血管內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白氧化的重要因素，ACEI抑制兒茶酚胺氧化產(chǎn)生的自由基而發(fā)揮其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保護損傷的心肌，同時還可起到內(nèi)皮源舒張因子的作用，使其調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化，避免血栓形成。保護腎臟作用RAS使腎血流量和腎小球濾過性下降，遠曲小管鈉轉(zhuǎn)運增加，導(dǎo)致水、鈉排泄減少，是多種腎病發(fā)生及發(fā)展的重要因素。ACEI在藥理上阻斷RAS，抑制腎內(nèi)Ang生成，擴張腎動脈，同時增加腎血流量，增加腎小球濾過率，有利于尿鈉的排泄，減緩慢性腎臟疾病和腎臟損傷的發(fā)展。同時，ACEI可降低腎小球毛細血管壓和減少蛋白濾過，蛋白尿的減少可減輕腎小管間質(zhì)的損傷，從而減慢有糖尿病和無糖尿病性腎臟病的發(fā)展，對保護腎臟起到重要作用。臨床研究證實，低分子肝素與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病，能減輕腎小球高濾過狀態(tài)和細胞外基質(zhì)過度聚積，延緩腎小球硬化。增加胰島素敏感性胰島素敏感性降低時血壓升高的重要機制之一，理想的抗高血壓藥物應(yīng)在降壓的同時能對糖和脂的代謝也有改善作用。ACEI可增加骨骼肌中己糖激酶的活性，使內(nèi)源性緩激肽增多，改善骨骼肌對葡萄糖的攝取，促進糖的利用，從而提高高血壓患者對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，使血糖容易控制。4、 不良反應(yīng)大多數(shù)患者對ACEI耐受良好,但也可能發(fā)生以下幾種不良反應(yīng)。1. 咳嗽:最常見的不良反應(yīng)為刺激性和持續(xù)性干咳，夜間加劇,可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)，發(fā)生率約為3%22%，咳嗽并非劑量依賴性,通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)?？人暂^重的患者有時需要停藥,干咳一般在停藥后1周內(nèi)基本消失。2. 低血壓:低血壓常見,多數(shù)無癥狀。少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓,特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。3.高鉀血癥:ACEI抑制醛固酮分泌,可使血鉀濃度升高,較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、補充鉀鹽或聯(lián)用保鉀利尿劑、肝素或非類固醇類抗炎藥的患者。4. 急性腎功能衰竭:ACEI用藥最初2個月可增加血尿素氮或肌酐水平,升幅30%50%)為異常反應(yīng),提示腎缺血,應(yīng)停藥,尋找缺血病因并設(shè)法排除,待肌酐水平恢復(fù)正常后再用。腎功能異?；颊咭赃x擇經(jīng)肝、腎雙通道排泄的ACEI為好。肌酐265 mol/L(3 mg/dl)的患者宜慎用ACEI。急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎而腎動脈狹窄及腎移植等情況。老年心力衰竭患者及原有腎臟損害的患者特別需要加強監(jiān)測。5. 蛋白尿:ACEI對腎臟病伴有蛋白尿(如糖尿病性腎病)的患者具有明顯的腎臟保護作用。ACEI可改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過的三高狀態(tài),因此可減少蛋白尿;然而ACEI也可引起蛋白尿。6. 血管性水腫:罕見,但有致死危險,且癥狀不一,從輕度胃腸功能紊亂(惡心、嘔吐、腹瀉、腸絞痛)到發(fā)生喉頭水腫,進而導(dǎo)致患者呼吸困難及死亡。血管性水腫多發(fā)生在治療第1個月內(nèi),但停用ACEI后幾小時內(nèi)即可消失。7. 胎兒畸形:妊娠中、晚期婦女服用ACEI可致胎兒畸形,包括胎兒肺發(fā)育不良、生長遲緩、腎臟發(fā)育障礙(生后可導(dǎo)致新生兒無尿或死亡)等。新近的研究報告提示,妊娠初3個月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形。富不貴只能是土豪，你可以一夜暴富，但是貴氣卻需要三代以上的培養(yǎng)?？鬃诱f“富而不驕，莫若富而好禮。” 如今我們不缺土豪，但是我們?nèi)鄙儋F族。高貴是大庇天下寒士俱歡顏的豪氣與悲憫之懷，高貴是位卑未敢忘憂國的壯志與擔(dān)當(dāng)之志 高貴是先天下之憂而憂的責(zé)任之心。精神的財富和高貴的內(nèi)心最能養(yǎng)成性格的高貴，以貴為美，在不知不覺中營造出和氣的氛圍；以貴為高，在潛移默化中提升我們的素質(zhì)。以貴為尊，在創(chuàng)造了大量物質(zhì)財富的同時，精神也提升一個境界。一個心靈高貴的人舉手投足間都會透露出優(yōu)雅的品質(zhì)，一個道德高貴的社會大街小巷都會留露出和諧的溫馨，一個氣節(jié)高貴的民族一定是