兒科合理用藥講義.doc

兒童合理用藥 郝國祥兒童用藥除了不同年齡或體重用藥劑量不同之外，還因臟器功能發(fā)育未成熟等原因，用法、藥物的不良反應等也可能與成人不同。因此，必須充分了解藥物的性能、作用機制、毒副作用、適應證和禁忌癥，以及精確的計量計算和適當?shù)挠盟幏椒ǎ赃_到安全、合理、有效用藥的目的。一、兒童生理分期根據(jù)兒童的解剖生理特點，兒童分期為：新生兒期（neonatal period）：自胎兒娩出結扎臍帶時開始至滿28天。出生后7天內(nèi)為新生兒早期，728天為新生兒晚期。嬰兒期（infancy）：出生至1周歲，包含新生兒期。幼兒期（toddlers age）：自1周歲至3周歲。學齡前期（preschool age）：自3周歲至67周歲入小學前。學齡期（school age）：自67周歲至青春期（女1112周歲，男1314周歲）。青春期（adolescence）：又稱少年期，為兒童過渡到成年的發(fā)育階段，女孩從1112周歲開始到1718周歲，男孩從1314周歲1820周歲。二、兒童藥動學特點（一）藥物的吸收藥物的吸收途徑有口服、透皮、肌內(nèi)、直腸給藥等。藥物必須經(jīng)過化學、物理、機械和生物屏障才能被吸收。胃腸道、皮膚、黏膜等具有吸收功能的人體表面處于不同的發(fā)育階段可影響藥物的生物利用度。1. 口服給藥（1）嘔吐新生兒食管下端賁門括約肌發(fā)育不成熟，控制能力差，常發(fā)生胃食管反流，一般在9個月時消失。嬰兒胃幽門括約肌發(fā)育良好，因自主神經(jīng)調節(jié)差，易引起幽門痙攣而出現(xiàn)嘔吐。（2）胃排空時間新生兒胃排空時間較長，可達68h，因此主要在胃內(nèi)吸收的藥物，比預計吸收更完全。68月嬰兒的胃排空時間縮短至接近成年人。（3）腸道長度腸道長度/身長：新生兒約8倍，幼兒為6倍，成人為45倍。小腸長度/大腸長度：新生兒6倍，成人4倍。（4）胃酸分泌新生兒剛出生時，胃內(nèi)含有堿性羊水，pH6；24小時內(nèi)胃液酸度顯著增加，pH降為1。隨后胃酸分泌明顯減少，出生后10天基本處于無酸狀態(tài)，以后酸度又逐漸增加，23歲達到成人水平。新生兒、嬰兒口服對酸不穩(wěn)定的藥物破壞減少，生物利用度較高，如青霉素G、氨芐西林；弱酸性藥物（苯妥英鈉、苯巴比妥、對乙酰水楊酸）吸收減少。（5）膽汁分泌膽道功能具有年齡依賴性，嬰兒時期膽汁分泌較少，嬰幼兒膽鹽向腸腔內(nèi)轉運不成熟，導致十二指腸內(nèi)的膽鹽水平低（盡管血中水平超過成人），影響親脂性藥物的溶解和吸收。2. 透皮給藥嬰幼兒以及兒童有較強的藥物透皮吸收能力。早產(chǎn)兒、新生兒和嬰幼兒皮膚角化層薄，藥物穿透性高；嬰幼兒體表面積與體重的比率遠超過成人；嬰幼兒局部外用糖皮質激素、抗組胺藥和抗菌藥物時，全身相對用量較成人大，潛在危險性增大，可出現(xiàn)全身性毒性反應。嬰幼兒皮膚上敷貼磺胺類藥物，吸收后可引起高鐵血紅蛋白血癥等毒性反應。阿托品滴眼液等藥物在透皮吸收過多時，可能引起嚴重的全身性不良反應。3. 肌內(nèi)注射給藥新生兒骨骼肌血流量小，肌肉收縮無力影響藥物擴散，肌內(nèi)給藥的藥物吸收率較低。此外，由于可致局部感染和硬結，所以新生兒應避免肌內(nèi)給藥。4. 直腸給藥常用于嘔吐及不愿意口服藥物的嬰兒和兒童，可部分避免首過消除。直腸靜脈血流量的個體差異使直腸給藥的吸收不穩(wěn)定，導致血藥濃度低于治療水平或高達毒性水平，故治療指數(shù)小的藥物不宜采用直腸給藥。直腸與肛門部位的血管分布有特殊情況*一條通過直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈而入肝臟，在肝臟代謝后再轉運至全身；*另一條是通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈進入下腔靜脈，繞過肝臟而直接進入血液循環(huán)。*栓劑進入直腸的深度越小，栓劑中藥物不經(jīng)肝臟的量越多，首過消除的影響越小。5. 皮下注射新生兒皮下脂肪含量少，皮下注射容量有限，注射后吸收較差。（二）藥物的分布1. 身體成分（1）水分和脂肪含量不同年齡段人體結構的差異，改變了藥物可能分布到的生理空間。體內(nèi)脂肪含量多少影響脂溶性藥物的分布與再分布。嬰幼兒脂肪含量較成人低，地西泮等脂溶性藥物不能充分與之結合，血漿中游離藥物濃度較成人高，容易發(fā)生過量中毒。腦富含脂質，占體重百分比大，加之血腦屏障發(fā)育不完善，因此，脂溶性藥物易分布入腦，故而可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。隨著年齡的增長，脂溶性藥物的分布容積逐漸增大，水溶性藥物的分布容積逐漸減小。表1 人體的水分和脂肪含量變化水分脂肪早產(chǎn)兒13%新生兒80%1215%12月65%30%成年60%（年輕男性）18%與成人相比，兒童有相對較大的細胞外液和體液空間，體液量較大，且年齡越小，體液總量占體重百分比越大，其結果是水溶性藥物血漿峰濃度降低，同時藥物代謝與排泄減慢。新生兒、嬰幼兒體液及細胞外液容量大，如頭孢拉定、阿莫西林等水溶性藥物在細胞外液被稀釋，血漿中游離藥物濃度較成人低，而細胞內(nèi)液濃度較高。（2）血漿蛋白水平血漿白蛋白和1酸性糖蛋白影響高蛋白結合率藥物的分布。嬰幼兒血漿白蛋白與藥物的結合力低于成人，藥物在血中的游離濃度增高，較多藥物分布于組織之中，如果達到與成人相當?shù)难獫舛?，則進入組織的藥物更多，極易引起中毒。兒童期血腦屏障不完善，多種藥物均能通過，有可能引發(fā)不良反應。（3）生物屏障的影響藥物通過被動擴散進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有年齡依賴性，主要是新生兒和嬰兒血腦屏障不完善，對藥物通透性增加。新生兒和小嬰兒對嗎啡、可待因、哌替啶（度冷?。┑忍貏e敏感，易致呼吸中樞抑制。（三）藥物的代謝藥物代謝的類型*相反應：分子上產(chǎn)生結構變化的反應，包括藥物的氧化、還原與水解反應。*相反應：藥物或由相代謝反應生成的代謝物結構中的極性基團與內(nèi)源性物質發(fā)生結合反應，增強了水溶性而易于從機體排出。不同發(fā)育階段的兒童，肝血流量供應、肝細胞對藥物的攝取、藥物代謝酶的活性均與成人有差異，而與發(fā)育有關的藥物代謝酶活性，是影響藥物生物轉化特異性的直接作用者。細胞色素P450酶系介紹*細胞色素P450（cytochrome P450，簡稱CYP450）是內(nèi)質網(wǎng)膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶，主要催化機體內(nèi)源和外源性物質在體內(nèi)的氧化反應。其還原態(tài)與一氧化碳作用后，在450nm處有一個吸收高峰，因而被命名為細胞色素P450。*CYP450酶系統(tǒng)廣泛分布于動物、植物和微生物體內(nèi)，是自然界中含量最豐富、分布最廣泛、底物譜最廣的相代謝酶系。微粒體CYP450分布于全身各組織中，但以肝臟細胞含量最豐富，參與藥物、致癌物、類固醇激素和脂肪酸的代謝。人體內(nèi)CYP450主要存在于肝臟和小腸中，此外腎、腦、肺、皮膚、腎上腺、胃腸等臟器組織也有CYP450存在。*CYP450酶系在自然界可能是最具有催化多樣性的酶系，是人體內(nèi)藥物代謝中最重要的一個系統(tǒng)。CYP450具有多種形式，而且一種CYP450酶能代謝不同結構的化學物質，一種物質有可能被多種CYP450酶代謝。研究藥物經(jīng)CYP450介導的生物轉化，明確其代謝途徑，對制定合理的臨床用藥方案劑型設計及新藥開發(fā)工作都具有重要的指導意義。*CYP450酶系底物特異性較寬是藥物相互作用高頻發(fā)生的根本原因之一。當同時服用的兩種藥物都被同一種CYP450酶代謝時，它們可以競爭結合酶的活性位點，導致一種或同時兩種藥物的代謝被抑制。*由于遺傳多樣性和基因調控方面的差異，CYP450酶活性在個體間存在很大差異。*人體有57個CYP功能基因和58個假基因，這些基因被分成家族和亞家族。CYP的命名是以CYP為詞根緊加一個數(shù)字代表家族，第一個字母表示亞家族，第二個數(shù)字代表CYP亞型。如CYP3A4是3家族，A亞家族和4號基因。人類CYP1-3家族中有12種（CYP1A1，1A2，1B1，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4，3A5）主要負責外源性物質代謝。藥物代謝最重要的是CYP2C、CYP2D和CYP3A亞家族，其中CYP3A4表達最豐富，參與大約50%的臨床用藥的代謝過程。在個體發(fā)育過程中，藥物代謝酶的表達發(fā)生明顯變化，根據(jù)個體發(fā)育特點分為類：第1類酶：妊娠前個月胎兒表達水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后年表達水平則明顯降低（CYP3A7），見圖1。第2類酶：妊娠期表達水平穩(wěn)定，出生后僅有微小變化。典型的代表酶：CYP3A5、磺基轉移酶(SULT)1A1。第3類酶：胎兒體內(nèi)不表達或表達水平較低，出生后年則明顯升高，如CYP3A4、黃素單加氧酶(FMO) 3，見圖2。圖1 CYP3A7的發(fā)育概況數(shù)據(jù)來源于Lu H,Rosenbaum S. Developmental pharmacokinetics in pediatric populations. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014;19(4):262-76.圖2 部分肝細胞色素P450的發(fā)育概況數(shù)據(jù)來源于Lu H,Rosenbaum S. Developmental pharmacokinetics in pediatric populations. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014;19(4):262-76.到了嬰幼兒和兒童期藥物代謝的主要酶系的活性已經(jīng)成熟，加之肝臟的相對重量約為成人的2倍，因此嬰幼兒和兒童藥物的代謝速率高于成人，若不注意，會導致劑量偏低。（四）藥物的排泄兒童腎功能一般到12歲時達成人水平。新生兒生后一周腎小球濾過率為成人的1/4，36個月為成人1/2，612月為成人的3/4，故過量的水分和溶質不能有效地排出。新生兒及嬰幼兒由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足，使?jié)饪s功能受到很大影響，應激狀態(tài)下保留水分的能力低于年長兒和成人。嬰兒每由尿中排出1mmol/L溶質需要水分1.42.4ml，而成人僅需0.7ml，脫水時嬰幼兒血漿滲透壓最高不超過700mmol/L，而成人可達1400mmol/L，故嬰幼兒入量不足時易發(fā)生脫水甚至誘發(fā)急性腎功能不全。新生兒及嬰幼兒稀釋功能接近成人，可將尿稀釋至40mmol/L，但利尿速度慢，大量水負荷或輸液過快時易出現(xiàn)水腫。新生兒及嬰幼兒易發(fā)生酸中毒。新生兒的腎小球濾過率及腎小管排泄、分泌功能均低于成人。而嬰幼兒的腎小球濾過率、腎小管排泌能力和腎血流量迅速增加，在612個月時就接近成人水平，在隨后的兒童期，腎功能超過成年人，若不注意，會導致劑量偏低。案例解析哌拉西林-他唑巴坦是-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑，對兒童醫(yī)院內(nèi)感染腸桿菌科細菌具有較好的抗菌活性。哌拉西林和他唑巴坦在不同年齡兒童體內(nèi)的t1/2見下表。年齡哌拉西林t1/2（h）他唑巴坦t1/2（h）25個月1.41.6623個月0.91212歲0.70.80.9成年人0.71.20.70.9兒童的腎功能較成年人低下，但發(fā)育迅速，在12歲時接近成年人的水平。案例中，哌拉西林和他唑巴坦的t1/2隨兒童年齡增大迅速縮短。臨床上給低齡兒童使用哌拉西林和他唑巴坦時，應減小用藥劑量、延長用藥間隔時間，以防止藥物蓄積中毒。三、兒童用藥原則（一）兒童用藥存在的問題1.適合不同年齡階段需要的專用藥物制劑品種與規(guī)格太少，兒童被迫用成人藥。2.專屬的兒科藥學資料不足,新藥上市往往缺乏必要的兒科臨床試驗資料。3.兒童用藥的使用說明缺乏：兒童臨床常用藥和市場上的常見藥品中，藥品說明書關于兒童用藥的用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項幾乎沒有特別說明。（二）兒童用藥的原則1.必須針對病因對癥用藥，且少而精。2.抗生素一般不用于預防感染，視患兒全身情況選擇合適的抗生素，劑量應視年齡甚至日齡而定。3.嚴密觀察藥物的療效與不良反應，及時調整用藥方案，對不良反應較大的藥物力爭進行治療藥物監(jiān)測。（三）有年齡限制的藥物表2 有年齡限制的藥物序號藥品名稱年齡限制1阿托品3個月2苯甲酸芐酯2歲3頭孢唑林1個月4頭孢曲松41周折算胎齡5氯苯那敏1歲6二氯尼特體重25kg7多西環(huán)素8歲（除非嚴重感染、如霍亂）8依非韋侖3歲或體重10kg9恩曲他濱3個月10氟西汀8歲11布洛芬3個月（除靜脈注射用于動脈導管未閉）12甲氟喹3個月或體重5kg13甲氧氯普胺（胃復安）不用于新生兒14昂丹司瓊1個月15磺胺嘧啶銀2個月16丁卡因不用于早產(chǎn)兒17甲氧芐啶6個月18賽洛唑啉3個月19林可霉素利多卡因凝膠（綠藥膏）1個月以內(nèi)嬰兒禁用。20復方磺胺咪片早產(chǎn)兒，新生兒及2個月以下嬰兒禁用21顛茄磺芐啶片（瀉痢停）新生兒及2個月的嬰兒禁用。22聯(lián)磺甲氧芐啶片(增效聯(lián)磺片)2個月以下嬰兒禁用23復方新諾明片2個月以下嬰兒禁用24小兒氨酚烷胺顆粒1歲以下兒童禁用，5歲以下兒童慎用25氨金黃敏顆粒1歲以下兒童禁用，5歲以下兒童慎用26復方樟腦乳膏2歲以下兒童禁用27史克腸蟲清2歲以下兒童禁用28鹽酸羥甲唑啉噴霧劑（達芬霖）2歲以下兒童、孕婦禁用。29美沙拉嗪腸溶片2歲以下兒童禁用。30復方水楊酸甲酯巴布膏（冷巴）30月齡以下嬰兒禁用。31鹽酸雷尼替丁膠囊8歲以下兒童禁用32土霉素片8歲以下兒童禁用33鹽酸多西環(huán)素膠丸(德克薩林)8歲以下兒童禁用34鹽酸米諾環(huán)素膠囊 (美滿霉素)8歲以下兒童禁用35鹽酸美他環(huán)素片8歲以下兒童禁用36尼美舒利分散片12歲以下兒童禁用37替硝唑12歲以下患者禁用。38吲哚美辛巴布膏15歲以下兒童禁用39佐匹克隆片15歲以下兒童不宜使用本品.40復方氨酚烷胺片本品含鹽酸金剛烷胺，僅用于成人41強力枇杷露兒童禁用42克咳片兒童禁用43消炎止咳片兒童禁用44加替沙星片18歲以下兒童禁用45諾氟沙星膠囊18歲以下兒童禁用46鹽酸左氧氟沙星片18歲以下兒童禁用47氧氟沙星片18歲以下兒童禁用48鹽酸莫西沙星片18歲以下兒童禁用49司帕沙星片18歲以下兒童禁用50甲磺酸培氟沙星膠囊18歲以下兒童禁用51鹽酸環(huán)丙沙星片18歲以下兒童禁用52依諾沙星膠囊18歲以下兒童禁用（四）根據(jù)兒童的生理特點選擇給藥方法根據(jù)兒童不同年齡階段的生理特點采取適當?shù)慕o藥方法。新生兒和嬰兒最好給予滴劑；幼兒給予糖漿、合劑、混懸劑等液體制劑；學齡兒童給予片劑、膠囊劑等。注意色、香、味，以減少或避免嬰幼兒服藥不合作等情況?？诜o藥防止嘔吐，切不能采取硬灌等粗暴的方法。（五）藥物過量及中毒1.中毒處理許多藥物中毒可在重度癥狀出現(xiàn)之后予以治療。有些藥物在使用過程中必須在中毒癥狀出現(xiàn)之前即予救治，如細胞毒藥物、抗代謝藥對乙酰氨基酚等，待出現(xiàn)癥狀后往往為時已晚。2. 用藥過量時的藥動學特點兒童藥物中毒多為過量用藥所致，常規(guī)用量的藥動學參數(shù)不適用于中毒時的毒性動力學狀態(tài)。當體內(nèi)藥物濃度超過了機體的最大消除能力時，其代謝方式呈零級動力過程。如：阿司匹林常量時，t 1/2為36小時，tmax（達峰時間）為1小時；當用藥過量時，t 1/2為530小時，tmax為6小時。（六）藥物與哺乳1.安全性問題大多數(shù)藥物均能從母親血液轉移到乳汁中。雖然母乳的藥物濃度不高，但新生兒、嬰兒的肝腎功能相對不健全，有可能發(fā)生藥物蓄積。新生兒血漿蛋白的濃度較低，游離藥物濃度相對較高。2.用藥方法一般可以直接給嬰兒應用的藥物可以給母親應用。給母親應用的藥物應查找此藥在乳汁和嬰兒血液中的濃度資料作為用藥依據(jù)，考慮采取如下措施：（1）避免在血藥濃度高峰期間喂乳。（2）用單劑療法代替多劑療法。（3）選用短效藥物或其他較安全的藥物，如母親泌尿道感染時不用磺胺，而改用氨芐西林等。四、新生兒對藥物反應的特殊性迅速變化的生理過程是新生兒期（出生后28天內(nèi)）的顯著生理特點，藥物的吸收、轉運、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過程均有其特殊性。以胃生理容量變化為例，見圖3，可以看到在新生兒出生后10天內(nèi)胃生理容量急劇增大。圖3 胃生理容量變化新生兒劑量不能單純以成人劑量機械地折算，也不能原樣照搬年長兒童劑量，必須考慮新生兒的胎齡和實足年齡所反映的成熟程度。新生兒的藥動學過程隨日齡而變化，應根據(jù)藥物特性并按照日齡、體重、體表面積等進行計算，才能使劑量不至于不足或過大而影響療效或發(fā)生毒性反應。（1）灰嬰綜合癥早產(chǎn)兒和新生兒腎小球（排出游離氯霉素），腎小管（排出結合型氯霉素）功能均低下，肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，對氯霉素解毒能力差，藥物劑量過大可致中毒，表現(xiàn)循環(huán)衰竭、呼吸困難、進行性血壓下降，皮膚蒼白和發(fā)紺故稱為灰嬰綜合征。氯霉素的t1/2在新生兒為2436小時，成年人時為4小時。早產(chǎn)兒、新生兒禁用氯霉素。（2）高膽紅素血癥新生兒期膽紅素與白蛋白結合不牢固，某些血漿蛋白結合率高且競爭力強的藥物可奪取白蛋白，使游離膽紅素增高，即使在血清總膽紅素水平不太高的情況下也極易發(fā)生高膽紅素血癥甚至核黃疸（膽紅素腦?。８偁幜ψ顝姷挠行律顾?、吲哚美辛、水溶性維生素K、毛花苷丙、地西泮等；競爭力較強的有磺胺類藥物、水楊酸鹽、安鈉咖等；競爭力較弱的有紅霉素、卡那霉素、氯丙嗪、腎上腺素等。以上藥物在新生兒有黃疸時應慎用或禁用。（3）高鐵血紅蛋白血癥新生兒的高鐵血紅蛋白還原酶活性低，某些有氧化作用的藥物可能引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥，如磺胺類，氯丙嗪類、對氨基水楊酸及其他硝基化合物等。高鐵血紅蛋白：血紅蛋白分子的輔基血紅素中的亞鐵被氧化成三價鐵，即成為高鐵血紅蛋白（MHb），同時失去帶氧功能。（4）溶血先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的新生兒可在某些有氧化作用的藥物存在時引起溶血，包括水溶性維生素K、抗瘧藥、磺胺類、呋喃類、對氨基水楊酸、阿司匹林、氯霉素、新生霉素等。五、兒童給藥劑量選擇（一）已知兒童體重劑量或體表面積劑量1.已知兒童體重劑量如果已知兒童體重劑量，則兒童用量=兒童劑量體重。但是，要注意有些藥物用藥目的、給藥途徑不同，體重劑量可能不同。有一定劑量范圍的藥物劑量一般選中間值，年長兒童特別是學齡兒童，可采用體重劑量的偏下或下限值；年幼兒童，可采用體重劑量偏上或上限值；但總劑量不得超出成人劑量。稱量體重有困難時，體重估算方法為：1歲： 1-6m 體重(kg)=出生時體重月齡0.6 7-12m 體重(kg)=出生時體重月齡0.5 1歲：體重(kg)=實足年齡28視兒童的營養(yǎng)狀況適當增減。I度營養(yǎng)不良，減15%25%；II度營養(yǎng)不良，減25%40%；肥胖患兒應酌情增加劑量。2. 已知兒童體表面積劑量由于很多生理過程（如基礎代謝、腎小球濾過率等）與體表面積的關系比與體重、年齡更為密切，因此按體表面積計算劑量更為合理，適用于各個年齡段，包括新生兒至成年人，即不論任何年齡，其每平方米體表面積的用藥劑量是相同的。根據(jù)體表面積計算的方法適用于安全范圍窄、毒性較大的藥物，如抗腫瘤藥、激素等。藥品說明書按體表面積（body surface area，BSA）已推薦兒童用量時，兒童劑量=兒童體表面積（m2）每次（日）劑量/ m2兒童BSA的計算方法如下：（1）根據(jù)體重計算BSA：體重30kg的兒童：BSA（m2）=0.035體重（kg）+0.1。體重30kg的兒童：BSA（m2）=（體重kg-30）0.02+1.05。（2）根據(jù)兒童年齡-體重折算BSA：見表3。表3 兒童年齡-體重-體表面積換算表年齡體重（kg）體表面積（m2）年齡體重（kg）體表面積（m2）出生3.0 0.21 4歲160.66 1月齡4.0 0.24 5歲180.73 2月齡4.5 0.26 6歲200.80 3月齡5.0 0.27 7歲220.89 4月齡5.5 0.28 8歲240.94 5月齡6.0 0.31 9歲261.00 6月齡6.5 0.33 10歲281.08 7月齡7.0 0.35 11歲301.15 8月齡7.5 0.36 12歲331.19 9月齡8.0 0.38 13歲361.26 10月齡8.5 0.40 14歲401.33 11月齡9.0 0.42 15歲451.43 12月齡10.0 0.44 16歲501.50 2歲12.0 0.52 17歲551.55 3歲14.0 0.59 18歲601.60 （二）無兒童推薦劑量，根據(jù)成人劑量進行換算如果不知道兒童劑量，只知道成人劑量，就需要根據(jù)成人劑量進行換算。換算的方法主要有按年齡折算、按體重折算、按體表面積折算，方法基本思路是以成人劑量為標準進行換算，但未考慮各種藥物在兒童體內(nèi)的藥效學和藥動學特點，也沒有考慮兒童自身的一些生理功能特點，特別是新生兒用藥的特有反應，使用時應綜合考慮。1.根據(jù)兒童年齡換算根據(jù)年齡計算用藥劑量的方法不太實用，但對某些劑量不需要十分精確的藥物，如營養(yǎng)類藥、助消化藥，仍可以按年齡計算。表3 按年齡換算藥物劑量表月齡或年齡成人劑量分數(shù)月齡或年齡成人劑量分數(shù)新生兒1/2447y1/41/316m1/241/12711y1/31/26m1y1/121/81114y1/22/312y1/81/61418y2/3全量24y1/61/4備注：劑量偏小，個體差異大，不同藥物根據(jù)說明書而定用藥劑量簡易計算式：嬰兒劑量0.01(14月齡)成人劑量 (1歲)兒童劑量0.04(5.5年齡)成人劑量 (1-14歲)2.根據(jù)體重換算兒童劑量=（成人劑量兒童體重）/成人體重(70kg)如所得結果不是整數(shù)，為便于服藥可稍做調整。用體重計算年長兒童的劑量時，為避免劑量過大，應選用劑量的下限。反之，對嬰幼兒可選擇劑量的上限以防藥量偏低。3.根據(jù)體表面積換算兒童劑量=成人劑量兒童體表面積（m2）/1.73 m2成人（按體重70kg計算）的體表面積為1.73 m2。練習：三種劑量換算方法的比較患兒，1.5歲，體重12kg，因發(fā)熱達39.8來院，既往有高熱驚厥史。入院后給予苯巴比妥鈉肌注預防，說明書給定兒童劑量是3-5mg/(kgd)，125mg/(m2)，成人劑量100-200mg/d，試用三種方式計算并比較給藥劑量。1.按照說明書兒童推薦劑量計算（1）按照體重計算： 12kg3（5）mg/(kgd) = 36（60）mg（2）按照體表面積計算：BSA（m2）=0.03512+0.1=0.52 m2125mg/(m2)0.52 m2= 65mg2.按照說明書成人推薦劑量換算（1）按年齡換算：0.04（5.5+1.5）100（200）mg/d =28（56）mg（2）按體重換算：100（200）mg/d12/70=17(34)mg（3）按照體表面積換算：100（200）mg/d0.52 m2/1.73 m2=30(60)mg需要注意的是如果計算的用藥劑量超過成人規(guī)定劑量，則兒童實際用量不能超過成人使用劑量。（三）按藥動學參數(shù)給藥根據(jù)年齡、體重、體表面積及成人劑量按比例換算兒童的用藥劑量，實際上仍是將兒童當作按比例縮小的“小大人”來看待，未充分考慮不同年齡階段兒童的生理特點。按藥動學參數(shù)計算兒童劑量，相對最為科學和準確，但是比較復雜。按藥動學參數(shù)給藥是從藥物療效個體差異與基因多態(tài)性入手，根據(jù)兒童藥動學研究得到的參數(shù)設計兒童的個體化給藥方案，估算體內(nèi)藥物濃度，并結合實際測得的兒童體內(nèi)藥物濃度（治療藥物監(jiān)測）結果調整給藥方案，臨床常規(guī)進行治療藥物監(jiān)測的藥物見表5。表5 臨床常規(guī)進行治療藥物監(jiān)測的藥物種類藥物抗菌藥物氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素）、萬古霉素強心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺抗癲癇藥苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉平喘藥茶堿三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明抗躁狂藥碳酸鋰抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制藥環(huán)孢素A、他克莫司治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）是指在臨床進行藥物治療過程中，觀察藥物療效的同時，定時采集患者的血液（或尿液、唾液等），測定其中的藥物濃度，探討藥物的體內(nèi)過程，以便根據(jù)患者的具體情況，以藥動學和藥效學基礎理論為指導，借助先進的分析技術與電子計算機手段，并利用藥代動力學原理和公式，使給藥方案個體化，從而達到滿意的療效及避免發(fā)生毒副反應。同時，也可以為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗室依據(jù)，將臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗模式提高到比較科學的水平。需要TDM的情況不需要TDM的情況治療指數(shù)小的藥物，治療血藥濃度范圍狹小，與中毒濃度相當接近；對肝腎功能不全病人的用藥更有必要。血藥濃度個體差異大的藥物。具有非線性動力學特征，尤其是非線性動力學過程發(fā)生在有效血藥濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血濃的藥物。肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝或腎排泄的藥物時，以及胃功能不良的患者口服某些藥物時。長期用藥的患者用藥依從性下降、或某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐受性、誘導或抑制肝藥酶的活性而引起藥效降低或升高，以及不明原因的藥效變化。懷疑患者藥物中毒，尤其當藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別的時候。合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效時。當藥物有效血藥濃度范圍較大、安全性好、無需個體化給藥時。當藥效可用臨床指標定量測出時，如抗凝劑、抗高血壓藥、降糖藥等。當血藥濃度與藥理效應間沒有量效關系，血藥濃度不能用于預測藥理效應時。因疾病的治療療程原因，患者在治療期間不能受益于TDM時。以免疫抑制劑他克莫司為例。他克莫司主要用于預防和治療器官移植后的排異反應，也可用于腎病綜合征等疾病的治療。由于他克莫司治療窗窄（治療腎病綜合征時推薦谷濃度為510ng/ml），在藥動學和藥效學上存在著明顯的個體差異（口服吸收個體差異大，生物利用度為567，t1/2=3.540.5 h），給臨床治療增加了相當?shù)碾y度。兒童使用該藥物時需要較高劑量，為成年人建議劑量的1.5-2倍，這可能是由于其有較高的代謝轉變率。他克莫司主要通過肝臟細胞色素CYP3A4、CYP3A5酶代謝。CYP3A5基因多態(tài)性明顯影響他克莫司的體內(nèi)過程，從而針對不同CYP3A5基因型的兒童患者需要使用不同的起始劑量，見圖4。圖4 不同基因型兒童腎病綜合征患者通過藥動學模型模擬出的谷濃度中位值數(shù)據(jù)來源于Hao Guoxiang et al. Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Children with Nephrotic Syndrome. Br J Clin Pharmacol,2018 Epub ahead of printCYP3A5*3/*3基因型兒童代謝他克莫司較慢，CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1基因型兒童代謝他克