藥物對(duì)機(jī)體的作用(藥效學(xué)).doc

第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用（藥效學(xué)）重難點(diǎn)： 1藥效學(xué)的概念和內(nèi)容2藥物作用的兩重性3不良反應(yīng)的概念和種類4藥物的量效關(guān)系5.試述藥物的作用機(jī)制。名詞解釋：藥效學(xué)、治療作用、不良反應(yīng)、副作用、毒性作用、受體、激動(dòng)藥、阻斷藥、量效曲線、效能、效價(jià)強(qiáng)度、最小有效量、極量、常用量、最小中毒量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、治療指數(shù)、安全范圍藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)： 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制。目的意義： 闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)，指導(dǎo)臨床合理用藥；有助于新藥設(shè)計(jì)。藥物的基本作用：藥物作用:藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用。 藥理效應(yīng)：藥物引起的機(jī)體反應(yīng) 。興奮：功能增強(qiáng)。如咖啡因等。抑制 ：功能降低。如巴比妥類等。藥物作用的方式：1.局部作用 ：松節(jié)油、普魯卡因 吸收作用 （全身作用）：抗生素 2.直接作用 （原發(fā)作用) 間接作用（繼發(fā)作用）藥物作用的選擇性藥物在適當(dāng)?shù)膭┝繒r(shí)對(duì)某一組織或器官發(fā)生作用，而對(duì)其他組織器官很少發(fā)生或幾乎不發(fā)生作用，稱為藥物作用的選擇性。藥物作用的選擇性是治療作用的基礎(chǔ)。藥物作用選擇性低，則副作用多。靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng) (TDS)：指借助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞的給藥系統(tǒng)。藥物選擇性作用的原因藥物對(duì)不同組織器官的親和力不同；藥物在不同組織的代謝速率不同；不同組織代謝酶的分布和活性有較大差別；受體在組織器官的分布數(shù)量和類型不同藥物作用的兩重性治療作用:藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生的對(duì)防治疾病有利的作用（對(duì)癥治療和對(duì)因治療）。對(duì)癥治療 ：改善癥狀，不能消除病因，又稱治標(biāo)。危重病例重要，起效快。如：劇痛引起休克，鎮(zhèn)痛藥；高熱引起驚厥，解熱鎮(zhèn)痛藥。對(duì)因治療 ：消除致病因子，又稱治本。起效慢。如：抗生素。 原則：急則治其標(biāo)（對(duì)癥），緩則治其本（對(duì)因），標(biāo)本兼治。不良反應(yīng) : 藥物防治疾病時(shí)產(chǎn)生的與用藥目的無(wú)關(guān)的或?qū)?dòng)物有損害的作用。包括副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等。副作用 : 在治療劑量下產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。為藥物所固有，可預(yù)知，隨用藥目的而變。是藥物選擇性低、作用廣泛產(chǎn)生的。如：阿托品等。毒性作用：藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，藥物在體內(nèi)蓄積引起的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。危害較重，可預(yù)知，應(yīng)避免。分為： 急性毒性：心血管、呼吸功能、神經(jīng)損害 慢性毒性： 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌損害特殊毒性 特殊毒性： 三致（致癌、致畸、致突變） 神經(jīng)系統(tǒng)的損害。如：氨基苷類抗生素對(duì)第腦神經(jīng)有毒性，導(dǎo)致眩暈和聽(tīng)力減退。 消化系統(tǒng)的損害。如：紅霉素 血液學(xué)變化。如：氯霉素導(dǎo)致骨髓造血機(jī)能損傷；長(zhǎng)期服用氨基比林導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥。 腎臟損害。如：磺胺藥，腎呈酸性時(shí)磺胺藥形成腎結(jié)石、尿結(jié)石。 皮膚反應(yīng)。過(guò)敏、瘙癢、疹塊、水腫等，使用抗組胺藥。“三致”作用。如：致癌：呋喃唑酮；致畸：人用“反應(yīng)?！保恢峦蛔兪萑饩蝴}酸克倫特羅（2-腎上腺素受體激動(dòng)劑。興奮心臟，擴(kuò)張支氣管平滑?。儜B(tài)反應(yīng)：藥物小分子進(jìn)入機(jī)體后，可與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合形成全抗原，能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗體。當(dāng)機(jī)體再次接觸該藥物或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物時(shí)，會(huì)在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。也稱過(guò)敏反應(yīng)。特點(diǎn)：與劑量無(wú)關(guān)，與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)。不可預(yù)知，僅發(fā)生于少數(shù)個(gè)體。致敏物：藥物、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)。繼發(fā)性反應(yīng)：長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物時(shí)，腸道正常菌群被破壞，敏感菌被抑制，不敏感或耐藥菌大量繁殖，輕者引起VE、VK缺乏，重者引起中毒性腸炎或全身感染，又稱為菌群失調(diào)、二重感染。后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下殘存的藥理效應(yīng)。如長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下。停藥反應(yīng)：機(jī)體突然停藥后原有疾病加重也稱反跳。如高血壓病人長(zhǎng)期服用可樂(lè)定，停藥次日血壓急劇升高。特異質(zhì)反應(yīng)：高敏質(zhì)的個(gè)體對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高的現(xiàn)象。如遺傳性葡萄糖磷酸脫氫酶缺乏個(gè)體服用磺胺后可致溶血；先天性血漿膽堿酯酶缺乏病人，常規(guī)劑量琥珀膽堿可引起骨骼肌癱瘓。藥物的構(gòu)效關(guān)系：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)或活性的關(guān)系。 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，與同一受體或酶結(jié)合，產(chǎn)生相似（擬似藥）或相反（拮抗藥）的作用。如noradrenaline為擬腎上腺素藥；普萘洛爾為抗腎上腺素藥。 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，因光學(xué)異構(gòu)體不同，藥理作用差異很大。左旋體有活性，右旋體無(wú)活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。研究構(gòu)效關(guān)系的意義：了解藥物的作用機(jī)理；預(yù)測(cè)藥物作用；尋找和合成新藥藥物作用的量效關(guān)系：在一定劑量范圍內(nèi)，隨著藥物劑量的增加或濃度的增高藥理效應(yīng)也增強(qiáng)，這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱為量效關(guān)系最小有效量(閾劑量/閾濃度): 能引起藥理效應(yīng)的最小劑量或濃度。半數(shù)有效量（ED50）：能引起50動(dòng)物陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量或濃度。極量 : 引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量。常用量/治療量:比閾劑量大,比極量小的劑量。 最小中毒量 : 引起中毒的最小劑量。 致死量 : 引起死亡的劑量。半數(shù)致死量（LD50）:引起50%試驗(yàn)動(dòng)物死亡（質(zhì)反應(yīng)）的劑量。量反應(yīng)量效曲線 ：藥理效應(yīng)隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化（如心率、血壓等），稱量反應(yīng)。以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，以藥物劑量的對(duì)數(shù)值為橫坐標(biāo)，得對(duì)稱的S型量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線： 藥理效應(yīng)不隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化（如存活或死亡、陽(yáng)性或陰性、全或無(wú)等），稱質(zhì)反應(yīng)。以藥物對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo)，以陽(yáng)性反應(yīng)頻率為縱坐標(biāo)作圖，可得呈正態(tài)分布的倒鐘型曲線；如縱坐標(biāo)改為累計(jì)陽(yáng)性反應(yīng)百分?jǐn)?shù)則得到對(duì)稱的S型質(zhì)反應(yīng)量效曲線。最大效應(yīng)或效能 ：效應(yīng)強(qiáng)度隨著劑量或濃度的增加而增加，當(dāng)效應(yīng)達(dá)到一定程度時(shí)，繼續(xù)增加劑量或濃度，效應(yīng)不再增強(qiáng)，此時(shí)的效應(yīng)稱為最大效應(yīng)或效能。反映藥物的內(nèi)在活性。效價(jià)強(qiáng)度：效應(yīng)性質(zhì)相同的兩個(gè)藥物引起相等效應(yīng)強(qiáng)度時(shí)的劑量稱為效價(jià)強(qiáng)度。達(dá)到相等效應(yīng)時(shí)所需劑量小的藥物效價(jià)強(qiáng)度大，反之亦然。反應(yīng)了藥物與受體的親和力。效價(jià)強(qiáng)度 ：也就是藥物作用的強(qiáng)度。是產(chǎn)生一定的效應(yīng)所需要的藥物劑量的大小。 產(chǎn)生一定的藥物效應(yīng)需要的藥物劑量越小，表示藥物的效價(jià)越高。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) ：1. 治療指（TI）=LD50/ED50 2. 安全范圍 ED95 LD5之間的距離 95%有效量 5%致死量藥物作用時(shí)間效應(yīng)的關(guān)系，簡(jiǎn)稱時(shí)效關(guān)系。表征藥物效應(yīng)隨時(shí)間的變化。在時(shí)效關(guān)系曲線上，藥物效應(yīng)可分為潛伏期、高峰期、持效期及殘潛伏期潛伏期：自機(jī)體用藥至藥物開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng)的時(shí)間。高峰期 體內(nèi)藥物到達(dá)最大濃度并呈現(xiàn)最強(qiáng)效應(yīng)的時(shí)間。持效期 體內(nèi)藥物維持最小有效濃度或基本療效的時(shí)間。殘留期 體內(nèi)藥物降到有效濃度以下，直至在體內(nèi)完全消除的時(shí)間。藥物作用機(jī)制受體機(jī)制: 1908年Ehrlich首先提出受體概念。受體與配體之間類似鎖和鑰匙的特異性關(guān)系。受體（Receptor）：對(duì)特定的生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可選擇性與之結(jié)合的的生物大分子。（任何能與配體結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細(xì)胞上的大分子）配體(Ligand)對(duì)受體具有選擇結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。內(nèi)源性配體有神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)等；外源性配體有藥物、毒物等。藥物和特異性受體結(jié)合方式: 離子鍵；氫鍵；范德華力；共價(jià)鍵受體的特性 ：高敏感性 ，含量極微的配體(10pg/1g組織)引起效應(yīng) 高特異性，特定受體和特定配體結(jié)合產(chǎn)生特定效應(yīng)。高親和力，1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng) 可飽和性 : 受體數(shù)量有限 可逆性 ：結(jié)合后可解離；可置換 多樣性 受體類型： G蛋白偶聯(lián)受體: 神經(jīng)遞質(zhì)受體、自體活性物質(zhì)受體、神經(jīng)肽受體和趨化因子受體等。特點(diǎn)：激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，通過(guò)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，將信號(hào)傳至效應(yīng)器。門控離子通道受體: N膽堿受體、興奮性氨基酸受體、-氨基丁酸受體及甘氨酸受體等。特點(diǎn)：激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，離子通道開(kāi)放，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外離子跨膜流動(dòng)，產(chǎn)生細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制。具酪氨酸激酶活性受體胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。特點(diǎn)：激動(dòng)劑與受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)激酶，再將磷酸根轉(zhuǎn)移到效應(yīng)器，使效應(yīng)器蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白質(zhì)合成，使細(xì)胞生長(zhǎng)、分化。 細(xì)胞內(nèi)受體 : 位于胞核內(nèi)，如腎上腺激素、性激素、甲狀腺激素受體等。特點(diǎn)：激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，受體-藥物復(fù)合物進(jìn)入胞核，與染色體上的受體結(jié)合部位結(jié)合，啟動(dòng)DNA的轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的合成。細(xì)胞發(fā)生效應(yīng)很慢。受體的功能 ： 受體在介導(dǎo)藥物效應(yīng)中主要起傳遞信息的作用。第一信使物質(zhì)（配體）-受 體-受體被激活 -產(chǎn)生第二信使-（cAMP、cGMP、DG、IP3、Ca2+）-產(chǎn)生生理效應(yīng) 效應(yīng)器 傳遞、放大信號(hào)受體的作用方式配體結(jié)合受體并激活受體構(gòu)型改變激活下游蛋白質(zhì)產(chǎn)生第二信使物質(zhì)（cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+)啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。如去甲腎上腺素與血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上的受體結(jié)合激活與受體偶聯(lián)的GTP酶激活A(yù)CATP分解為cAMP激活一系列的下游蛋白激酶使糖原分解、血管收縮等。受體的調(diào)節(jié): 受體和配體作用，引起受體數(shù)目和親和力的變化。脫敏 ：受體向下調(diào)節(jié) 長(zhǎng)期使用受體激動(dòng)劑而使受體數(shù)目減少或親和力降低的現(xiàn)象。如：長(zhǎng)期使用異丙腎上腺素治療哮喘，使支氣管平滑肌2受體下調(diào)，療效逐漸降低。 增敏 : 受體向上調(diào)節(jié) 長(zhǎng)期使用受體阻斷劑而使受體數(shù)目增加或親和力增高的現(xiàn)象。如：長(zhǎng)期使用普萘洛爾治療高血壓，引起受體上調(diào)，突然停藥引起反跳現(xiàn)象。親和力 ：藥物與受體結(jié)合的能力 內(nèi)在活性 ：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。a=1表示內(nèi)在活性最大，藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)； a=0表示沒(méi)有內(nèi)在活性，藥物與受體結(jié)合不能產(chǎn)生效應(yīng)。作用于受體的藥物分類 激動(dòng)藥 a = 100 又稱興奮藥。與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性。如乙酰膽堿與膽堿受體結(jié)合。拮抗藥 a = 0 又稱阻斷藥。與受體有較強(qiáng)的親和力，沒(méi)有內(nèi)在活性。如阿托品阻斷M-膽堿受體。部分激動(dòng)藥 0% a 100% 與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性。如丁丙諾非是阿片受體部分激動(dòng)藥。受體學(xué)說(shuō) 占領(lǐng)學(xué)說(shuō)Clark（1933年）提出：藥物與受體之間的相互作用是可逆的；藥物效應(yīng)與被占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生最大效應(yīng)。Arien（1954年）與Stephenson（1956年）修正：藥物與受體能否結(jié)合取決于親和力，結(jié)合后能否引起效應(yīng)則取決于內(nèi)在活性。激動(dòng)劑：既有親和力又有內(nèi)在活性；拮抗劑：有親和力，無(wú)內(nèi)在活性；部分激動(dòng)劑：有親和力，但內(nèi)在活性較弱。速率學(xué)說(shuō)Paton（1964年）提出：藥物的效應(yīng)取決于藥物與受體的結(jié)合速率與解離速率，與占領(lǐng)受體的數(shù)量無(wú)關(guān)。激動(dòng)劑從受體解離迅速，拮抗劑解離較慢。二態(tài)模型Monod提出：受體存在兩種狀態(tài)，靜息態(tài)（R）和激活態(tài)（R*），可以相互轉(zhuǎn)換，處于動(dòng)態(tài)平衡。激動(dòng)劑與激活態(tài)受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，并促進(jìn)R轉(zhuǎn)變?yōu)镽*；當(dāng)拮抗劑與R結(jié)合時(shí)，則促進(jìn)R*轉(zhuǎn)變?yōu)镽，因而有拮抗激動(dòng)劑的作用。 非受體機(jī)制影響酶的活性 酶抑制：阿司匹林抑制環(huán)氧酶；酶誘導(dǎo)：苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶，加快雙香豆素（抗凝）代謝；酶復(fù)活：解磷定復(fù)活膽堿酯酶； 酶激活：胰島素激活己糖激酶和糖原合成酶而起降血糖作用影響離子通道 藥物打開(kāi)或關(guān)閉Na+、K+、Ca2+、Cl-產(chǎn)生藥理效應(yīng)；如普魯卡因阻斷Na+通道產(chǎn)生局麻作用；硝苯地平阻滯Ca2+降血壓。影響核酸代謝 抗癌藥氟尿嘧啶影響腫瘤細(xì)胞DNA、RNA合成；磺胺藥影響葉酸代謝；喹諾酮類抑制DNA回旋酶。參與或干擾細(xì)胞代謝 維生素、微量元素、激素等。影響神經(jīng)遞質(zhì)或體內(nèi)自體活性物質(zhì) 影響其合成、貯存、釋放或消除的某個(gè)環(huán)節(jié)。如麻黃堿促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放；解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素合成等。影響免疫功能 免疫抑制藥（抗過(guò)敏、抗炎、抗移植排斥）-環(huán)孢素、皮質(zhì)激素 免疫增強(qiáng)藥-干擾素、胸腺素、左旋咪唑改變理化條件 影響pH：胃舒平（NaHCO3）滲透壓改變：甘露醇螯合劑如去鐵敏、二巰基丙醇（砷中毒）、依地酸鈣鈉（鉛中毒）等。氧化還原作用 如消毒藥高錳酸鉀、過(guò)氧化氫等蛋白變性 如消毒藥酚類、醇類、醛類等；收斂藥鋁鹽、鞣酸等物理屏障 膠性或油性物覆蓋在潰瘍表面以減輕刺激；潤(rùn)滑性瀉藥等吸附作用 藥用炭等表面活性劑 ：是指具有固定的親水親油基團(tuán)，在溶液的表面能定向排列，并能使表面張力顯著下降的物質(zhì)。表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)具有兩親性：一端為親水基團(tuán)，另一端為憎水基團(tuán)。 分類：1、陰離子表面活性劑 ：肥皂類2、陽(yáng)離子表面活性劑：季銨化物（如新潔爾滅）3、兩性離子表面活性劑：卵磷脂等 4、非離子表面活性劑：吐溫等 第三章 機(jī)體對(duì)藥物的作用（藥動(dòng)學(xué)）重難點(diǎn)：1藥動(dòng)學(xué)的概念和意義 2藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄）3藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù)及意義。 藥物代謝動(dòng)力學(xué) ：研究機(jī)體對(duì)藥物的作用規(guī)律。包括：藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄； 體內(nèi)的藥量或血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。意義 ：提出合理給藥方案（給藥劑量、用藥次數(shù)、間隔時(shí)間）；預(yù)測(cè)藥物消除、蓄積與殘留規(guī)律；指導(dǎo)研究和尋找新藥藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式：1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò) 特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度成正比 ；順濃度差，不耗能 ；轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比；轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)。 離子障 ：分子狀態(tài)（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過(guò)細(xì)胞膜；離子狀態(tài)藥物極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò)細(xì)胞膜。 弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，容易轉(zhuǎn)運(yùn)；在堿性環(huán)境中容易解離，難以轉(zhuǎn)運(yùn)。 pKa是解離常數(shù)Ka的負(fù)對(duì)數(shù)。50%藥物解離時(shí)的pH。