藥物對機體的作用(藥效學).doc

第二章 藥物對機體的作用（藥效學）重難點： 1藥效學的概念和內(nèi)容2藥物作用的兩重性3不良反應的概念和種類4藥物的量效關系5.試述藥物的作用機制。名詞解釋：藥效學、治療作用、不良反應、副作用、毒性作用、受體、激動藥、阻斷藥、量效曲線、效能、效價強度、最小有效量、極量、常用量、最小中毒量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、治療指數(shù)、安全范圍藥物效應動力學： 研究藥物對機體的作用及作用機制。目的意義： 闡明藥物治療作用和不良反應，指導臨床合理用藥；有助于新藥設計。藥物的基本作用：藥物作用:藥物對機體細胞的初始作用。 藥理效應：藥物引起的機體反應 。興奮：功能增強。如咖啡因等。抑制 ：功能降低。如巴比妥類等。藥物作用的方式：1.局部作用 ：松節(jié)油、普魯卡因 吸收作用 （全身作用）：抗生素 2.直接作用 （原發(fā)作用) 間接作用（繼發(fā)作用）藥物作用的選擇性藥物在適當?shù)膭┝繒r對某一組織或器官發(fā)生作用，而對其他組織器官很少發(fā)生或幾乎不發(fā)生作用，稱為藥物作用的選擇性。藥物作用的選擇性是治療作用的基礎。藥物作用選擇性低，則副作用多。靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng) (TDS)：指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞的給藥系統(tǒng)。藥物選擇性作用的原因藥物對不同組織器官的親和力不同；藥物在不同組織的代謝速率不同；不同組織代謝酶的分布和活性有較大差別；受體在組織器官的分布數(shù)量和類型不同藥物作用的兩重性治療作用:藥物作用于機體產(chǎn)生的對防治疾病有利的作用（對癥治療和對因治療）。對癥治療 ：改善癥狀，不能消除病因，又稱治標。危重病例重要，起效快。如：劇痛引起休克，鎮(zhèn)痛藥；高熱引起驚厥，解熱鎮(zhèn)痛藥。對因治療 ：消除致病因子，又稱治本。起效慢。如：抗生素。 原則：急則治其標（對癥），緩則治其本（對因），標本兼治。不良反應 : 藥物防治疾病時產(chǎn)生的與用藥目的無關的或對動物有損害的作用。包括副作用、毒性反應、變態(tài)反應等。副作用 : 在治療劑量下產(chǎn)生的與治療目的無關的作用。為藥物所固有，可預知，隨用藥目的而變。是藥物選擇性低、作用廣泛產(chǎn)生的。如：阿托品等。毒性作用：藥物劑量過大或用藥時間過長，藥物在體內(nèi)蓄積引起的嚴重的不良反應。危害較重，可預知，應避免。分為： 急性毒性：心血管、呼吸功能、神經(jīng)損害 慢性毒性： 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌損害特殊毒性 特殊毒性： 三致（致癌、致畸、致突變） 神經(jīng)系統(tǒng)的損害。如：氨基苷類抗生素對第腦神經(jīng)有毒性，導致眩暈和聽力減退。 消化系統(tǒng)的損害。如：紅霉素 血液學變化。如：氯霉素導致骨髓造血機能損傷；長期服用氨基比林導致粒細胞缺乏癥。 腎臟損害。如：磺胺藥，腎呈酸性時磺胺藥形成腎結石、尿結石。 皮膚反應。過敏、瘙癢、疹塊、水腫等，使用抗組胺藥。“三致”作用。如：致癌：呋喃唑酮；致畸：人用“反應?！?；致突變瘦肉精：鹽酸克倫特羅（2-腎上腺素受體激動劑。興奮心臟，擴張支氣管平滑?。儜B(tài)反應：藥物小分子進入機體后，可與血漿蛋白或組織蛋白結合形成全抗原，能誘發(fā)機體產(chǎn)生特異性的抗體。當機體再次接觸該藥物或結構與之相似的藥物時，會在機體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應。也稱過敏反應。特點：與劑量無關，與藥物原有效應無關。不可預知，僅發(fā)生于少數(shù)個體。致敏物：藥物、代謝產(chǎn)物、雜質。繼發(fā)性反應：長期使用廣譜抗菌藥物時，腸道正常菌群被破壞，敏感菌被抑制，不敏感或耐藥菌大量繁殖，輕者引起VE、VK缺乏，重者引起中毒性腸炎或全身感染，又稱為菌群失調、二重感染。后遺效應：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下殘存的藥理效應。如長期服用糖皮質激素腎上腺皮質功能低下。停藥反應：機體突然停藥后原有疾病加重也稱反跳。如高血壓病人長期服用可樂定，停藥次日血壓急劇升高。特異質反應：高敏質的個體對某種藥物反應異常增高的現(xiàn)象。如遺傳性葡萄糖磷酸脫氫酶缺乏個體服用磺胺后可致溶血；先天性血漿膽堿酯酶缺乏病人，常規(guī)劑量琥珀膽堿可引起骨骼肌癱瘓。藥物的構效關系：藥物的化學結構與藥理效應或活性的關系。 化學結構相似的藥物，與同一受體或酶結合，產(chǎn)生相似（擬似藥）或相反（拮抗藥）的作用。如noradrenaline為擬腎上腺素藥；普萘洛爾為抗腎上腺素藥。 化學結構相同的藥物，因光學異構體不同，藥理作用差異很大。左旋體有活性，右旋體無活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。研究構效關系的意義：了解藥物的作用機理；預測藥物作用；尋找和合成新藥藥物作用的量效關系：在一定劑量范圍內(nèi)，隨著藥物劑量的增加或濃度的增高藥理效應也增強，這種劑量與效應的關系稱為量效關系最小有效量(閾劑量/閾濃度): 能引起藥理效應的最小劑量或濃度。半數(shù)有效量（ED50）：能引起50動物陽性反應（質反應）或50最大效應（量反應）的劑量或濃度。極量 : 引起最大效應而不發(fā)生中毒的劑量。常用量/治療量:比閾劑量大,比極量小的劑量。 最小中毒量 : 引起中毒的最小劑量。 致死量 : 引起死亡的劑量。半數(shù)致死量（LD50）:引起50%試驗動物死亡（質反應）的劑量。量反應量效曲線 ：藥理效應隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化（如心率、血壓等），稱量反應。以效應強度為縱坐標，以藥物劑量的對數(shù)值為橫坐標，得對稱的S型量效曲線質反應量效曲線： 藥理效應不隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應性質的變化（如存活或死亡、陽性或陰性、全或無等），稱質反應。以藥物對數(shù)劑量為橫坐標，以陽性反應頻率為縱坐標作圖，可得呈正態(tài)分布的倒鐘型曲線；如縱坐標改為累計陽性反應百分數(shù)則得到對稱的S型質反應量效曲線。最大效應或效能 ：效應強度隨著劑量或濃度的增加而增加，當效應達到一定程度時，繼續(xù)增加劑量或濃度，效應不再增強，此時的效應稱為最大效應或效能。反映藥物的內(nèi)在活性。效價強度：效應性質相同的兩個藥物引起相等效應強度時的劑量稱為效價強度。達到相等效應時所需劑量小的藥物效價強度大，反之亦然。反應了藥物與受體的親和力。效價強度 ：也就是藥物作用的強度。是產(chǎn)生一定的效應所需要的藥物劑量的大小。 產(chǎn)生一定的藥物效應需要的藥物劑量越小，表示藥物的效價越高。安全性評價指標 ：1. 治療指（TI）=LD50/ED50 2. 安全范圍 ED95 LD5之間的距離 95%有效量 5%致死量藥物作用時間效應的關系，簡稱時效關系。表征藥物效應隨時間的變化。在時效關系曲線上，藥物效應可分為潛伏期、高峰期、持效期及殘潛伏期潛伏期：自機體用藥至藥物開始出現(xiàn)效應的時間。高峰期 體內(nèi)藥物到達最大濃度并呈現(xiàn)最強效應的時間。持效期 體內(nèi)藥物維持最小有效濃度或基本療效的時間。殘留期 體內(nèi)藥物降到有效濃度以下，直至在體內(nèi)完全消除的時間。藥物作用機制受體機制: 1908年Ehrlich首先提出受體概念。受體與配體之間類似鎖和鑰匙的特異性關系。受體（Receptor）：對特定的生物活性物質具有識別能力并可選擇性與之結合的的生物大分子。（任何能與配體結合產(chǎn)生藥理作用的細胞上的大分子）配體(Ligand)對受體具有選擇結合能力的生物活性物質。內(nèi)源性配體有神經(jīng)遞質、激素、自體活性物質等；外源性配體有藥物、毒物等。藥物和特異性受體結合方式: 離子鍵；氫鍵；范德華力；共價鍵受體的特性 ：高敏感性 ，含量極微的配體(10pg/1g組織)引起效應 高特異性，特定受體和特定配體結合產(chǎn)生特定效應。高親和力，1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應 可飽和性 : 受體數(shù)量有限 可逆性 ：結合后可解離；可置換 多樣性 受體類型： G蛋白偶聯(lián)受體: 神經(jīng)遞質受體、自體活性物質受體、神經(jīng)肽受體和趨化因子受體等。特點：激動劑與受體結合后，通過G蛋白轉導，將信號傳至效應器。門控離子通道受體: N膽堿受體、興奮性氨基酸受體、-氨基丁酸受體及甘氨酸受體等。特點：激動劑與受體結合后，離子通道開放，促進細胞內(nèi)外離子跨膜流動，產(chǎn)生細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制。具酪氨酸激酶活性受體胰島素、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子受體。特點：激動劑與受體結合，激活細胞內(nèi)激酶，再將磷酸根轉移到效應器，使效應器蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白質合成，使細胞生長、分化。 細胞內(nèi)受體 : 位于胞核內(nèi)，如腎上腺激素、性激素、甲狀腺激素受體等。特點：激動劑與受體結合后，受體-藥物復合物進入胞核，與染色體上的受體結合部位結合，啟動DNA的轉錄及蛋白質的合成。細胞發(fā)生效應很慢。受體的功能 ： 受體在介導藥物效應中主要起傳遞信息的作用。第一信使物質（配體）-受 體-受體被激活 -產(chǎn)生第二信使-（cAMP、cGMP、DG、IP3、Ca2+）-產(chǎn)生生理效應 效應器 傳遞、放大信號受體的作用方式配體結合受體并激活受體構型改變激活下游蛋白質產(chǎn)生第二信使物質（cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+)啟動信號級聯(lián)反應。如去甲腎上腺素與血管內(nèi)皮細胞等細胞膜上的受體結合激活與受體偶聯(lián)的GTP酶激活ACATP分解為cAMP激活一系列的下游蛋白激酶使糖原分解、血管收縮等。受體的調節(jié): 受體和配體作用，引起受體數(shù)目和親和力的變化。脫敏 ：受體向下調節(jié) 長期使用受體激動劑而使受體數(shù)目減少或親和力降低的現(xiàn)象。如：長期使用異丙腎上腺素治療哮喘，使支氣管平滑肌2受體下調，療效逐漸降低。 增敏 : 受體向上調節(jié) 長期使用受體阻斷劑而使受體數(shù)目增加或親和力增高的現(xiàn)象。如：長期使用普萘洛爾治療高血壓，引起受體上調，突然停藥引起反跳現(xiàn)象。親和力 ：藥物與受體結合的能力 內(nèi)在活性 ：藥物與受體結合后產(chǎn)生效應的能力。a=1表示內(nèi)在活性最大，藥物與受體結合后產(chǎn)生最大效應； a=0表示沒有內(nèi)在活性，藥物與受體結合不能產(chǎn)生效應。作用于受體的藥物分類 激動藥 a = 100 又稱興奮藥。與受體有較強的親和力和較強的內(nèi)在活性。如乙酰膽堿與膽堿受體結合。拮抗藥 a = 0 又稱阻斷藥。與受體有較強的親和力，沒有內(nèi)在活性。如阿托品阻斷M-膽堿受體。部分激動藥 0% a 100% 與受體有較強的親和力和較弱的內(nèi)在活性。如丁丙諾非是阿片受體部分激動藥。受體學說 占領學說Clark（1933年）提出：藥物與受體之間的相互作用是可逆的；藥物效應與被占領受體的數(shù)量成正比，當全部受體被占領時，會產(chǎn)生最大效應。Arien（1954年）與Stephenson（1956年）修正：藥物與受體能否結合取決于親和力，結合后能否引起效應則取決于內(nèi)在活性。激動劑：既有親和力又有內(nèi)在活性；拮抗劑：有親和力，無內(nèi)在活性；部分激動劑：有親和力，但內(nèi)在活性較弱。速率學說Paton（1964年）提出：藥物的效應取決于藥物與受體的結合速率與解離速率，與占領受體的數(shù)量無關。激動劑從受體解離迅速，拮抗劑解離較慢。二態(tài)模型Monod提出：受體存在兩種狀態(tài)，靜息態(tài)（R）和激活態(tài)（R*），可以相互轉換，處于動態(tài)平衡。激動劑與激活態(tài)受體結合產(chǎn)生效應，并促進R轉變?yōu)镽*；當拮抗劑與R結合時，則促進R*轉變?yōu)镽，因而有拮抗激動劑的作用。 非受體機制影響酶的活性 酶抑制：阿司匹林抑制環(huán)氧酶；酶誘導：苯巴比妥誘導肝藥酶，加快雙香豆素（抗凝）代謝；酶復活：解磷定復活膽堿酯酶； 酶激活：胰島素激活己糖激酶和糖原合成酶而起降血糖作用影響離子通道 藥物打開或關閉Na+、K+、Ca2+、Cl-產(chǎn)生藥理效應；如普魯卡因阻斷Na+通道產(chǎn)生局麻作用；硝苯地平阻滯Ca2+降血壓。影響核酸代謝 抗癌藥氟尿嘧啶影響腫瘤細胞DNA、RNA合成；磺胺藥影響葉酸代謝；喹諾酮類抑制DNA回旋酶。參與或干擾細胞代謝 維生素、微量元素、激素等。影響神經(jīng)遞質或體內(nèi)自體活性物質 影響其合成、貯存、釋放或消除的某個環(huán)節(jié)。如麻黃堿促進去甲腎上腺素的釋放；解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素合成等。影響免疫功能 免疫抑制藥（抗過敏、抗炎、抗移植排斥）-環(huán)孢素、皮質激素 免疫增強藥-干擾素、胸腺素、左旋咪唑改變理化條件 影響pH：胃舒平（NaHCO3）滲透壓改變：甘露醇螯合劑如去鐵敏、二巰基丙醇（砷中毒）、依地酸鈣鈉（鉛中毒）等。氧化還原作用 如消毒藥高錳酸鉀、過氧化氫等蛋白變性 如消毒藥酚類、醇類、醛類等；收斂藥鋁鹽、鞣酸等物理屏障 膠性或油性物覆蓋在潰瘍表面以減輕刺激；潤滑性瀉藥等吸附作用 藥用炭等表面活性劑 ：是指具有固定的親水親油基團，在溶液的表面能定向排列，并能使表面張力顯著下降的物質。表面活性劑的分子結構具有兩親性：一端為親水基團，另一端為憎水基團。 分類：1、陰離子表面活性劑 ：肥皂類2、陽離子表面活性劑：季銨化物（如新潔爾滅）3、兩性離子表面活性劑：卵磷脂等 4、非離子表面活性劑：吐溫等 第三章 機體對藥物的作用（藥動學）重難點：1藥動學的概念和意義 2藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）3藥動學的基本參數(shù)及意義。 藥物代謝動力學 ：研究機體對藥物的作用規(guī)律。包括：藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄； 體內(nèi)的藥量或血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。意義 ：提出合理給藥方案（給藥劑量、用藥次數(shù)、間隔時間）；預測藥物消除、蓄積與殘留規(guī)律；指導研究和尋找新藥藥物轉運的方式：1.簡單擴散：脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過 特點：轉運速度與藥物脂溶度成正比 ；順濃度差，不耗能 ；轉運速度與濃度差成正比；轉運速度與藥物解離度 (pKa) 有關。 離子障 ：分子狀態(tài)（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過細胞膜；離子狀態(tài)藥物極性高，親水，不溶于脂，不易通過細胞膜。 弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，容易轉運；在堿性環(huán)境中容易解離，難以轉運。 pKa是解離常數(shù)Ka的負對數(shù)。50%藥物解離時的pH。