ACS合并CKD患者抗血小板治療的安全性探討V4

難上加難，謹(jǐn)“腎”抗栓,ACS合并CKD患者抗血小板治療的安全性探討,ACS：急性冠脈綜合征 CKD：慢性腎臟疾病,主要內(nèi)容,難上加難：ACS合并CKD患者面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)謹(jǐn)“腎”入微：重視腎功能評(píng)估，預(yù)測(cè)臨床獲益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治療推薦,30.5%,42.9%,ACS患者合并CKD的比例,CKD患者*比例 (%),ACS合并CKD流行病學(xué)現(xiàn)狀,ACS合并CKD患者的不同腎功能占比,100% 80% 60% 40% 20% 0%,5期=4.44期=9.53b期=29.13a期=59.0,5期=8.54期=14.13b期=31.23a期=46.2,STEMI,NSTEMI,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,STEMI合并CKD患者女性更多，年齡更大，合并癥更多,年齡（%）,患者比例（%）,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,NSTEMI合并CKD患者女性更多，年齡更大，合并癥更多,年齡（%）,患者比例（%）,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,ACS合并CKD病理生理改變更嚴(yán)重，臨床預(yù)后更差,Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,ACS發(fā)生,腎功能不全是導(dǎo)致ACS確診患者死亡率和事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高的危險(xiǎn)臨床特征,2016澳大利亞ACS臨床管理指南導(dǎo)致ACS確診患者死亡率和事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高的患者特征,Chew DP, Scott IA, Cullen L,et al. Heart Lung Circ. 2016 Sep;25(9):895-951.,ACS合并CKD患者大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,表3. 與所有ACS患者大出血顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素,對(duì)24,045例來自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)的患者數(shù)據(jù)使用logistic回歸分析與大出血相關(guān)的影響因素。其中腎功能不全史對(duì)大出血的校正OR為1.48（95%CI 1.19-1.84）,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,合并CKD顯著增加ACS患者長(zhǎng)期出血風(fēng)險(xiǎn),HR(95% CI)=3.012.36,3.84P0.001,19.3%,6.7%,非CABG大出血（%),CKD定義為：CrCl60ml/min,Crcl60ml/min,n=2783,1. Saltzman AJ, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:10111019.,HORIZONS-AMI研究旨在明確CKD對(duì)接受不同抗栓治療策略的STEMI-PCI患者的長(zhǎng)期影響。對(duì)3337例STEMI-PCI患者隨訪3年后分析表明，伴有CKD患者與不伴有CKD的相比，非CABG大出血顯著增高。,伴CKD的患者,不伴CKD的患者,Subhenwal S , et al. Circulation. 2009;119:1873-1882.,CRUSADE出血評(píng)分：ACS合并CKD患者特征預(yù)示高危以上出血風(fēng)險(xiǎn),ACS合并CKD患者女性更多糖尿病，心衰及其他心血管合并癥更多，累積評(píng)分偏高,CRUSADE出血評(píng)分計(jì)算器可從/index.html獲得,缺血事件預(yù)防有的放矢，出血風(fēng)險(xiǎn)不易掌控,在ACS合并CKD的患者中，缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)更高同時(shí)抗栓治療的藥物種類增加，劑量增加使得出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步上升出血風(fēng)險(xiǎn)成為威脅這類患者的主要矛盾,出血風(fēng)險(xiǎn),缺血風(fēng)險(xiǎn),增加抗栓藥物種類及劑量,原本已存在的出血風(fēng)險(xiǎn)在抗栓治療的同時(shí)進(jìn)一步增加,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,大出血明顯升高ACS患者院內(nèi)死亡率,*P0.001,對(duì)24,045例來自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)的患者數(shù)據(jù)使用logistic回歸分析與大出血相關(guān)的影響因素。其中腎功能不全史對(duì)大出血的校正OR為1.48（95%CI 1.19-1.84）,所有ACS人群,不穩(wěn)定型心絞痛,出血,無出血,患者比例（%）,院內(nèi)死亡率,Baber U, Kovacic J, Kini AS,et al. Curr Cardiol Rep. 2011 Aug;13(4):312-9.,大出血的危害不亞于心梗事件,ACUITY和HORIZONS-AMI研究中非-CABG相關(guān)大出血和心梗事件對(duì)1年全因死亡的獨(dú)立危害,利用多因素Cox回歸模型分析在ACUITY和HORIZONS-AMI研究中心梗和大出血對(duì)1年全因死亡率的影響，結(jié)果提示心梗造成的心血管不良影響在30天后逐漸減弱，而出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)死亡率的影響則持續(xù)存在。,不穩(wěn)定型心絞痛,非CABG相關(guān)大出血,心肌梗死,非CABG相關(guān)大出血,心肌梗死,風(fēng)險(xiǎn)比,風(fēng)險(xiǎn)比,一年死亡率,P值,心肌梗死后,出血后,出,出,出,出,出,出,出,出,天,天,天,天,天,天,天,天,ACS：急性冠脈綜合征CKD：慢性腎臟疾病,主要內(nèi)容,難上加難：ACS合并CKD患者面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)謹(jǐn)“腎”入微：重視腎功能評(píng)估，預(yù)測(cè)臨床獲益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治療推薦,注：風(fēng)險(xiǎn)從小到大的順序?yàn)椋?GFR：腎小球率過濾,Kidney Int Suppl 2013;3:1150.Jeffrey B, et al. Circulation. 2015 Mar 24;131(12):1123-49.,*預(yù)后包括全因死亡、心血管死亡終末期腎病，進(jìn)展性CKD及急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn),CKD整體預(yù)后*與GFR及白蛋白尿水平相關(guān),*KDIGO (改善全球腎臟病預(yù)后組織) 指南：CKD評(píng)估及管理臨床實(shí)踐指南,1. Kidney Int Suppl 2013;3:1150. 2.史旭波,楊毅.中華老年醫(yī)學(xué)雜志. 2010;29(2):100102.3. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）. 2007;39(6):624629.,對(duì)所有因ACS而住院的患者應(yīng)進(jìn)行GFR估算,2012 KDIGO指南*推薦1：可用血清肌酐GFR估算公式對(duì)GFR進(jìn)行初步評(píng)估（1A）； 當(dāng)該方法估算的GFR準(zhǔn)確性欠佳時(shí)，建議補(bǔ)做其他指標(biāo)（如胱抑素C或清除率測(cè)定）驗(yàn)證（2B）；但缺乏腎損傷標(biāo)志時(shí)，建議增測(cè)胱抑素C，根據(jù)胱抑素C及肌酐-胱抑素C公式估算GFR。ACCP (美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)) 建議2：當(dāng)抗凝藥物通過腎臟清除時(shí)，應(yīng)該考慮腎功能受損情況，特別是在老年患者和高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。GFR是目前廣泛接受的評(píng)價(jià)整體腎功能的指標(biāo)。中國(guó)ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)注冊(cè)研究指出3：腎功能不全在ACS患者中發(fā)生率高，但臨床中自我報(bào)告率明顯偏低，對(duì)所有因ACS住院的患者應(yīng)進(jìn)行GFR估算。,伴隨腎功能減退，ACS患者預(yù)后逐步惡化,AMI患者eGFR每降低10mL/min，死亡和非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)上升10%1心?；颊咚劳雎孰SCKD加重而降低2,1. N Engl J Med. 2004;351(13):1285-1295.2.Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,Fox CS, et al. Circulation. 2010;121:357-365.,STEMI：ST段抬高型心肌梗死NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死,伴隨腎功能減退CKD合并ACS患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行性升高,美國(guó)國(guó)家心血管數(shù)據(jù)注冊(cè)研究(NCDR ACTION)：CKD是心梗和死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，但CKD嚴(yán)重程度與ACS患者短期臨床結(jié)果的關(guān)系尚不明確。通過對(duì)19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者(來自于2007.1.1-2007.12.31期間的280家醫(yī)院)分析表明，隨著腎功能不全程度加重，各類心梗患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高。,P=0.002,一年事件發(fā)生率（%）,P0.001,GFR（ml/min/1.73 m2),GFR（ml/min/1.73 m2),一年事件發(fā)生率（%）,心血管死亡,心肌梗死,Ndrepepa G, et al. Clin Res Cardiol. 2014;103(1):49-56.,死亡率逐漸增加,風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加,伴隨腎功能減退，合并CKD的NSTEMI患者1年心血管死亡和心梗風(fēng)險(xiǎn)遞增,MERLIN-TIMI 36 研究：旨在評(píng)估ACS合并CKD患者的最佳治療方案，共6,560例NSTEMI患者（未排除腎功不全患者）隨機(jī)分為雷諾嗪組和安慰劑組。對(duì)其中進(jìn)行了血清肌酐檢測(cè)的6,543例NSTEMI患者隨訪1年后分析表明，隨著腎功能不全程度加重，心血管死亡和心梗發(fā)生率均顯著增高。,Log rank檢驗(yàn)，P0.001,Patel AD,et al.Catheter Cardiovasc Interv. 2016 Aug 13. doi: 10.1002/ccd.26664.,伴隨腎功能減退PCI術(shù)后5年全因死亡率顯著增高,6478例來自紐約Presbyterian醫(yī)院接受PCI治療的CKD患者，根據(jù)患者腎功能水平分層：stage 1：eGFR90mL/min/ 1.73 m2；stage 2：eGFR 60-89 mL/min/ 1.73 m2；stage 3：eGFR30-59 mL/min/ 1.73 m2; stage 4：eGFR 1529 mL/min/1.73 m2; stage 5 eGFR15 mL/min/1.73 m2.平均隨訪42個(gè)月，觀察5年全因死亡率。,PCI術(shù)后時(shí)間（月）,生存率,生存率,伴隨腎功能減退ACS合并CKD患者院內(nèi)大出血發(fā)生率遞增,院內(nèi)非CABG大出血發(fā)生率(%),Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率1.7mg/dL)，73名接受透析治療的患者及133名接受腎移植的患者。隨機(jī)分為兩組，分別給予100mg的阿司匹林及安慰劑。旨在評(píng)估CKD患者中阿司匹林（100mg/天）的安全性。,替羅非班顯著降低ACS合并CKD患者的死亡、心肌梗死及復(fù)發(fā)缺血事件的發(fā)生率,Januzzi JL Jr, et al. Circulation. 2002;105(20):2361-6.2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,GPba受體抑制劑對(duì)ACS合并CKD患者的作用1,2,研究納入1537名UA/NSTEMI患者，隨機(jī)化接受替羅非班或者安慰劑治療。根據(jù)CrCl對(duì)腎功能進(jìn)行分層：75 ml/min(n=572), 60-75 ml/min(n=354), 30-60 ml/min(n=571), 30 ml/min(n=40)。主要復(fù)合終點(diǎn)：死亡、心肌梗死及復(fù)發(fā)缺血。,ACS合并CKD患者存在GPIIb/IIIa抑制劑臨床使用過量問題,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,院內(nèi)CKD分期不良結(jié)果的粗率及調(diào)整比值比,GPIIb/IIIa過量使用預(yù)示高出血風(fēng)險(xiǎn),90,60-89,30-59,30,透析,CrCl (cc/min),主要出血事件發(fā)生率（%）,n=388,n=241,n=222,n=63,n=25,Freeman RV, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:718724.2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,GPba受體抑制劑治療ACS合并CKD患者隨腎功能減低（除外透析），主要出血風(fēng)險(xiǎn)遞增1,2,基于肌酐清除率，隨著腎功能的降低，接受GPba受體抑制劑治療的患者逐漸增加。分析結(jié)果提示，隨著CKD患者腎功能的降低，GPba受體抑制劑治療的出血風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加。研究納入了889名ACS患者，其中有310名CKD患者，CrCl60 ml/min（222名患者CrCl 30-59 ml/min, 63名患者CrCl30 ml/min, 25名患者透析治療）。889名ACS患者中有312名患者接受了GPba受體抑制劑治療。主要結(jié)果包括患者院內(nèi)死亡和主要出血事件發(fā)生。,Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,根據(jù)eGFR分層：低81.3ml/min,高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),累積風(fēng)險(xiǎn)比,時(shí)間(天),ACS合并CKD患者，氯吡格雷可降低心血管性死亡*發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),CURE研究超過1/4患者入選時(shí)eGFR受損（60ml/min），根據(jù)腎功能將患者分為低、中和高三組，氯吡格雷治療使腎功能不全患者有不同程度的獲益CURE研究：納入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根據(jù)入院時(shí)腎小球?yàn)V過率將病人(n=12,253)分層，旨在評(píng)估氯吡格雷在腎功能不全患者中的安全性與有效性。*心血管性死亡：沒有明確記錄的由于非血管性原因引起的任何死亡。,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,亞洲（臺(tái)灣）臨床研究：在ACS合并CKD患者中氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)前瞻性非干預(yù)性觀察性研究：旨在評(píng)估氯吡格雷對(duì)ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等臨床結(jié)果的影響。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治療），定義為：eGFR12個(gè)月）降低死亡及心梗風(fēng)險(xiǎn)，且減少出血事件,*該數(shù)據(jù)來源于eGFR60亞組人群數(shù)據(jù)一項(xiàng)前瞻性研究：旨在評(píng)估合并CKD的ACS患者進(jìn)行藥物洗脫支架PCI術(shù)或裸金屬支架PCI術(shù)后使用氯吡格雷超過12個(gè)月是否能夠進(jìn)一步減少不良反應(yīng)的發(fā)生。共納入23042例ACS患者【 合并CKD患者（4880 ，21%，）定義為eGFR 60 mL/min】PCI術(shù)后1-4年進(jìn)行隨訪；主要終點(diǎn)：死亡和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)：死亡，PCI或CABG血運(yùn)重建，缺血性卒中及威脅生命的出血入院治療，圖為在使用第一代DES人群的結(jié)果,藥物洗脫支架（DES）,PCI術(shù)后時(shí)間（月）,死亡或心肌梗死的累積發(fā)生率（%）,死亡或心肌梗死,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,死亡,J Am Heart Assoc. 2014 Aug 21;3(4). pii: e001116.,丹麥全國(guó)隊(duì)列研究與非氯吡格雷治療相比，氯吡格雷可降低復(fù)合終點(diǎn)事件（無論是否合并CKD）,全因死亡心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件（全因死亡和心梗再發(fā)）所有出血（包括致死性）,非終末期CKD人群HR(95%CI),無CKD人群HR（95%CI）,0.85（0.70-1.04）,0.91（0.73-1.13）,0.83（0.70-0.98）,1.14（0.80-1.61）,0.79（0.74-0.84）,0.79（0.73-0.85）,0.87（0.83-0.91）,1.02（0.93-1.13）,氯吡格雷更優(yōu),氯吡格雷更差,氯吡格雷更優(yōu),氯吡格雷更差,一項(xiàng)前瞻性登記研究，旨在評(píng)估氯吡格雷對(duì)合并CKD的心?；颊咚劳雎剩墓?fù)發(fā)，和出血等臨床結(jié)果的影響。共69082例MI患者【合并非終末期CKD的心?；颊撸?512例，有1135例接受了氯吡格雷的治療，對(duì)照組接受非氯吡格雷治療包括阿司匹林、他汀類藥物、維生素K拮抗劑、心臟保護(hù)類藥物如-阻滯劑、-阻滯劑和血管緊張素，CKD定義為：eGFR0.05 eGFR：低64ml/min；中64-81.2ml/min,Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,*,*,*,*,ACS合并CKD患者使用氯吡格雷危及生命出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)不增加,CURE研究：納入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根據(jù)入院時(shí)腎小球?yàn)V過率將病人(n=12,253)分層，旨在評(píng)估氯吡格雷在ACS合并CKD患者中的安全性。,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,亞洲（臺(tái)灣）臨床研究：在ACS合并CKD患者中氯吡格雷不增加院內(nèi)TIMI出血風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)前瞻性非干預(yù)性觀察性研究：旨在評(píng)估氯吡格雷對(duì)ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等臨床結(jié)果的影響。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治療），定義為：eGFR60ml/min/1.73m2；接受氯吡格雷治療患者（2,660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月進(jìn)行隨訪；主要終點(diǎn)：12月時(shí)CV死亡、非致死性MI和卒中的復(fù)合終點(diǎn); 次要終點(diǎn)：出院時(shí)TIMI出血。,Best P J, et al. Am Heart J. 2008;155(4):687-93.,CREDO研究：氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的出血風(fēng)險(xiǎn),分析結(jié)果提示，隨著CKD患者腎功能的降低，氯吡格雷治療一年的出血風(fēng)險(xiǎn)并無增高。,CREDO研究：入組來自北美99個(gè)中心的2,116例PCI患者，于術(shù)前324h在阿司匹林治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分組給予負(fù)荷劑量氯吡格雷（300mg）或安慰劑治療；術(shù)后，氯吡格雷組繼續(xù)氯吡格雷（75mg/d）維持治療1年，而安慰劑組則在氯吡格雷維持治療28天后轉(zhuǎn)換為安慰劑治療。結(jié)果顯示：安全性方面，與安慰劑組相比，氯吡格雷未顯著增加一年大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。,NNH=35,NNH=12,NNH=15,Dinicolantonio JJ, et al. Clin Cardiol. 2012;35(11):647-648.,NNH（number needed to harm）：增加1例不良事件所需干預(yù)的患者數(shù),事件發(fā)生率（%）