代謝及代謝調(diào)控總論

第十三章代謝和代謝調(diào)控總論,新陳代謝的概念 新陳代謝是指機體與外界環(huán)境不斷進行物質(zhì)交換的過程，包括消化、吸收、中間代謝和排泄四個階段。外界營養(yǎng)物質(zhì)和體內(nèi)原有的物質(zhì)在這樣的一個過程中進行多樣的化學(xué)變化，有形的物質(zhì)的變化過程稱為物質(zhì)代謝，伴隨著物質(zhì)變化而產(chǎn)生的能量變化稱為能量代謝。,中間代謝：（吸收的物質(zhì)和體內(nèi)原有的）物質(zhì)在體內(nèi)化學(xué)變化的過程。物質(zhì)代謝：物質(zhì)在體內(nèi)的化學(xué)轉(zhuǎn)變過程。能量代謝：伴隨物質(zhì)代謝的能量轉(zhuǎn)移過程。同化作用：外界營養(yǎng)物轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砦镔|(zhì)的過程。異化作用：自身物質(zhì)轉(zhuǎn)化為廢物排出體外。合成代謝：簡單小分子合成為復(fù)雜大分子。分解代謝：復(fù)雜大分子分解為CO2, H2O和NH3等。,一、物質(zhì)代謝的特點,整體性,各種物質(zhì)代謝之間互有聯(lián)系，相互依存。,代謝受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié),機體有精細(xì)的調(diào)節(jié)機制，調(diào)節(jié)代謝的強度、方向和速度,內(nèi)外環(huán)境不斷變化,影響機體代謝,適應(yīng)環(huán)境的變化,結(jié)構(gòu)不同,酶系的種類、含量不同,不同的組織、器官,代謝途徑不同、功能各異,各組織、器官物質(zhì)代謝各具特色,各種代謝物均具有各自共同的代謝池,營養(yǎng)物分解,直接供能,ATP是機體能量利用的共同形式,乙酰CoA,NADPH + H+,脂酸、膽固醇,磷酸戊糖途徑,NADPH是合成代謝所需的還原當(dāng)量,二、物質(zhì)代謝的相互聯(lián)系,（一）在能量代謝上的相互聯(lián)系：三大營養(yǎng)素可在體內(nèi)氧化供能,三大營養(yǎng)素,共同中間產(chǎn)物,共同最終代謝通路,從能量供應(yīng)的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。,任一供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約其他物質(zhì)的降解。,飽食、短期饑餓、長期饑餓狀態(tài)下主要供能物質(zhì)不同,肝糖原分解 ，肌糖原分解,肝糖異生，蛋白質(zhì)分解 ,以脂酸、酮體分解供能為主蛋白質(zhì)分解明顯降低,饑餓：1 2 天,饑餓：3 4 周,糖代謝與脂代謝的相互聯(lián)系,1. 攝入的糖量超過能量消耗時,（二）糖、脂和蛋白質(zhì)之間的相互聯(lián)系,2. 脂肪的甘油部分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘?3. 脂肪的分解代謝受糖代謝的影響,饑餓、糖供應(yīng)不足或糖代謝障礙時,高酮血癥,草酰乙酸相對不足,糖不足,脂肪大量動員,酮體生成增加,氧化受阻,糖與氨基酸代謝的相互聯(lián)系,丙氨酸,丙酮酸,脫氨基,糖異生,葡萄糖,1. 大部分氨基酸脫氨基后，生成相應(yīng)的-酮酸，可轉(zhuǎn)變?yōu)樘恰?2. 糖代謝的中間產(chǎn)物可氨基化生成某些非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,檸檬酸,-酮戊二酸,1. 蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹?2. 氨基酸可作為合成磷脂的原料,脂類與氨基酸代謝的相互聯(lián)系, 但不能說，脂類可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被帷?3. 脂肪的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榉潜匦璋被?核酸與糖、蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系,1. 氨基酸是體內(nèi)合成核酸的重要原料,2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供,葡萄糖、糖原,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,- 酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,三、代謝調(diào)節(jié),代謝調(diào)節(jié)普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,主要通過細(xì)胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對酶的活性及含量進行調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)稱為原始調(diào)節(jié)或細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)。,單細(xì)胞生物,高等生物 三級水平代謝調(diào)節(jié),細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)：是整個代謝調(diào)節(jié)的基礎(chǔ),整體水平 激 素 水 平,細(xì) 胞 水 平,（一）細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)整個代謝調(diào)節(jié)的基礎(chǔ) 細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。 細(xì)胞內(nèi)酶呈區(qū)域化分布。 代謝途徑的速度、方向由其中的關(guān)鍵酶(key enzyme)的活性決定。 代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。,細(xì)胞內(nèi)酶的區(qū)域化分布：由于每個代謝途徑中相互有關(guān)聯(lián)的酶構(gòu)成一個多酶體系, 在細(xì)胞內(nèi)呈區(qū)域化分布。各種物質(zhì)代謝往往定位在細(xì)胞內(nèi)某一特定區(qū)域內(nèi)進行,代謝途徑有關(guān)酶類常常組成多酶體系，分布于細(xì)胞的某一區(qū)域 。,主要代謝途徑（多酶體系）在細(xì)胞內(nèi)的分布 多酶體系 分布 多酶體系 分布 糖酵解 胞液 膽固醇合成 胞液和內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 磷酸戊糖途徑 胞液 磷脂合成 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 糖原合成 胞液 尿素合成 線粒體和胞液 脂肪酸合成 胞液 蛋白質(zhì)合成 核糖體 糖異生 胞液 DNA及RNA合成 細(xì)胞核 脂肪酸-氧化 線粒體 多種水解酶 溶酶體 三羧酸循環(huán) 線粒體 呼吸鏈 線粒體 酮體生成 肝細(xì)胞線粒體,酶的隔離分布的意義 避免了各種代謝途徑互相干擾。, 速度最慢，它的速度決定整個代謝途徑的總速度，故又稱其為限速酶(limiting velocity enzymes)。, 催化單向反應(yīng)不可逆或非平衡反應(yīng)，它的活性決定整個代謝途徑的方向。, 這類酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑的調(diào)節(jié)。,關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)具有以下特點：,代謝途徑是一系列酶促反應(yīng)組成的，其速度及方向由其中的關(guān)鍵酶決定 。,快速代謝,遲緩代謝, 代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。,小分子化合物與酶分子活性中心以外的某一部位特異結(jié)合，引起酶蛋白分子構(gòu)象變化，從而改變酶的活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)或別構(gòu)調(diào)節(jié)。,關(guān)鍵酶的變構(gòu)調(diào)節(jié),被調(diào)節(jié)的酶稱為變構(gòu)酶或別構(gòu)酶(allosteric enzyme)使酶發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)的物質(zhì)，稱為變構(gòu)效應(yīng)劑(allosteric effector), 變構(gòu)激活劑allosteric effector引起酶活性增加的變構(gòu)效應(yīng)劑。 變構(gòu)抑制劑allosteric effector 引起酶活性降低的變構(gòu)效應(yīng)劑。,變構(gòu)調(diào)節(jié)的機制,變構(gòu)酶,催化亞基,調(diào)節(jié)亞基,變構(gòu)效應(yīng)劑：,底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物,變構(gòu)效應(yīng)劑 + 酶的調(diào)節(jié)亞基,變構(gòu)調(diào)節(jié)的生理意義, 代謝終產(chǎn)物反饋抑制 (feedback inhibition) 反應(yīng)途徑中的酶，使代謝物不致生成過多。,變構(gòu)調(diào)節(jié)使能量得以有效利用，不致浪費。,變構(gòu)調(diào)節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)。,一些代謝途徑中的別構(gòu)酶及其效應(yīng)劑,酶的化學(xué)修飾調(diào)節(jié),酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學(xué)修飾。,化學(xué)修飾的主要方式,磷酸化 - - - 去磷酸,乙?；?- - - 脫乙酰,甲基化 - - - 去甲基,腺苷化 - - - 脫腺苷,SH 與 S S 互變,酶的磷酸化與脫磷酸化,酶促化學(xué)反應(yīng)對酶活性的調(diào)節(jié),化學(xué)修飾的特點,酶蛋白的共價修飾是可逆的酶促反應(yīng)，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性狀態(tài)可互相轉(zhuǎn)變。催化互變反應(yīng)的酶在體內(nèi)可受調(diào)節(jié)因素如激素的調(diào)控。具有放大效應(yīng)，效率較變構(gòu)調(diào)節(jié)高。磷酸化與脫磷酸是最常見的方式。,同一個酶可以同時受變構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾調(diào)節(jié)。兩種調(diào)節(jié)方式相互協(xié)同,酶量的調(diào)節(jié),酶蛋白合成的誘導(dǎo)與阻遏加速酶合成的化合物稱為誘導(dǎo)劑(inducer)減少酶合成的化合物稱為阻遏劑(repressor)酶蛋白的合成是以基因水平為基礎(chǔ)的調(diào)節(jié)。酶蛋白合成的誘導(dǎo)或阻遏是在基因表達的轉(zhuǎn)錄或翻譯水平發(fā)揮作用，以轉(zhuǎn)錄水平較常見。,常見的誘導(dǎo)或阻遏方式, 底物對酶合成的誘導(dǎo)和阻遏, 產(chǎn)物對酶合成的阻遏, 激素對酶合成的誘導(dǎo), 藥物對酶合成的誘導(dǎo),2. 酶蛋白降解：通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調(diào)節(jié)酶的含量。,胞漿蛋白的降解方式有多種，其中認(rèn)識最為深刻的就是泛素化降解途徑。泛素是僅由76個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，廣泛存在于真核生物細(xì)胞中。其氨基酸序列高度保守。,泛素化降解系統(tǒng),Ubiquitin,Human Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVEPNDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLADYNIQKESTLHLVLRLRGGYeast Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVESSDTIDNVKSKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG,Lys-48,Gly-76,蛋白質(zhì)的泛素化修飾,泛素化（ubiquitination)是指在一系列酶作用下，一個或多個泛素分子與蛋白質(zhì)共價結(jié)合。蛋白質(zhì)的泛素化過程至少需要三種酶分子的參與。即E1, E2, E3.,Ubiquitination,The glycine residue of the ubiquitin C terminal,E1：泛素激活酶,E2：泛素結(jié)合酶,E3：泛素蛋白質(zhì)連接酶,Formation of isopeptide bond between Glycine and Lysine,Ubiquitin-mediated Proteolysis,多聚泛素分子（多于4個）修飾的蛋白質(zhì)被蛋白酶體（proteasome)識別和降解。多聚泛素鏈通常是通過泛素分子的第48位賴氨酸（K-48）與下一個泛素分子羧基末端的甘氨酸形成酰胺鍵（異肽鍵，isopeptide bond)相連。,細(xì)胞內(nèi)僅有單一的E1基因。E2基因有多種。E3不僅與E2結(jié)合，還要識別特異的底物蛋白質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)有許多不同的E3.,去泛素化作用是泛素化過程的逆轉(zhuǎn)。在真核細(xì)胞內(nèi)已發(fā)現(xiàn)多種去泛素化酶,它們能夠水解泛素和底物蛋白之間的硫酯鍵,還能把錯誤識別的底物從泛素化復(fù)合體中釋放出來。它們又可以分為兩類:泛素羧端水解酶( ubiquitin C - terminal hydrolases (UCHs) )：分子量為2030 KD,水解去除和泛素C末端連接的小肽,也參與泛素多聚體產(chǎn)生泛素單體的過程,促進泛素再循環(huán),對泛素系統(tǒng)的正常運行是很有必要的。泛素特異性加工酶( ubiquitin - spicific prote2ases - UBPs/USPs)：分子量大約為100 KD,參與去除和解聚底物蛋白質(zhì)上的多聚泛素鍵,從而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集。,泛素化與許多人類疾病有關(guān)：一種是泛素體系酶的突變導(dǎo)致的功能喪失或者是目標(biāo)底物蛋白識別基序的改變,而導(dǎo)致某種蛋白的穩(wěn)定。另一種是目標(biāo)蛋白功能不正?；蚣铀俳到獾慕Y(jié)果。泛素蛋白酶體通路在腫瘤的發(fā)病機制中起重要作用。腫瘤可以起因于癌基因蛋白生長促進因子的穩(wěn)定或由于腫瘤抑癌基因的不穩(wěn)定。某些常規(guī)通過蛋白酶體降解的癌基因蛋白,如果不能及時地從細(xì)胞中清除,就會誘導(dǎo)細(xì)胞惡變。泛素系統(tǒng)也與神經(jīng)細(xì)胞變性有關(guān)。如引起帕金森病的一個重要因子是Parkin,后者是泛素和蛋白的E3連接酶,能與E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用,而Parkin自身也是經(jīng)泛素化調(diào)節(jié)降解,一旦Parkin變性,影響某些蛋白降解,就會引起多巴胺類神經(jīng)元的毒性損傷而引起常染色體隱性少年型帕金森病( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。,細(xì)胞水平的調(diào)節(jié) 變構(gòu)調(diào)節(jié)酶的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)（快調(diào)） 酶促化學(xué)修飾調(diào)節(jié)細(xì)胞水平 的調(diào)節(jié) 誘導(dǎo) 酶蛋白的合成 酶的數(shù)量調(diào)節(jié) 阻抑 （慢調(diào)） 酶蛋白的降解,內(nèi)、外環(huán)境改變,（二）激素水平的代謝調(diào)節(jié),按激素受體在細(xì)胞的部位不同，激素可分為： 膜受體激素蛋白質(zhì)、多肽類及兒茶酚胺類（水溶性較強）；胞內(nèi)受體激素 類固醇激素、甲狀腺激素（脂溶性較強）。,1. 膜受體激素的作用方式,激素作用方式（具體見下一節(jié)）,2. 胞內(nèi)受體激素的作用方式,機體通過神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)-體液途徑對物質(zhì)代謝進行整體調(diào)節(jié) 不同組織、器官協(xié)同，細(xì)胞水平、激素水平直接調(diào)控，使各種物質(zhì)代謝協(xié)調(diào)，適應(yīng)環(huán)境變化，維持內(nèi)環(huán)境相對恒定,（三）整體水平的代謝調(diào)節(jié),1、饑餓 短期饑餓（13天）,糖原消耗,血糖趨于降低,胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代謝變化,蛋白質(zhì)代謝變化分解加強，氨基酸異生成糖糖代謝變化糖異生加強，組織對葡萄糖利用降低脂代謝變化脂肪動員加強，酮體生成增多,長期饑餓蛋白質(zhì)代