降脂治療與管理新理念

血脂異常的治療與管理新理念,1,提要,概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略,CV-1109-CR-0192,Primordial prevention (原始預防),Primary prevention(一級預防貢獻11.9%)他汀降Chol,高血壓治療,膽固醇水平下降貢獻24.2%,中國北京地區(qū)冠心病死亡率增加的主要原因是膽固醇水平的增高,趙冬 ：Circulation，2004 110:1236-1244,家族性高膽固醇血癥,患病率約1/500,全世界約1000萬,中國約260萬病人成人LDL-c4.9mmol/L,兒童4.0mmol/L男性到50歲時50%發(fā)生致死性/非致死性冠心病女性到60歲時30%發(fā)生致死性/非致死性冠心病 高危,不是低危!,CV-1109-CR-0192,心臟移植的供體(所謂健康人)心臟作血管內(nèi)超聲顯示:冠脈內(nèi)粥樣斑塊厚度0.5mm從青少年巳開始,至30歲以上60%,50歲以上80%以上有冠脈內(nèi)粥樣斑塊 JACC 2010;56:630,美國成人LDLc平均水平遠高于70mg/dl ,在100-130mg/dl之間,CDH成為第一殺手靈長類動物,新生兒,守獵群居者,中國貧窮農(nóng)村地區(qū)人群LDLc70mg/dl,中國貧窮農(nóng)村CHD仍極少見 JACC 2010;56:630,LDLc,從 4S 到 SPARCL ： 他汀重要研究的19年歷程,他汀類藥物顯著降低冠心病的風險,%,*,*,*可信限未報告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,調(diào)脂治療是對抗動脈粥樣硬化的基礎,延緩,調(diào)脂治療的首要目標:降低LDL-C他汀在動脈粥樣硬化治療中占重要地位,2008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化 所有人應把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl),動物和人體的飲食和藥物干預試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉有關，這進一步支持了LDL-C“低一點，好一些”的觀點，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。 理論上，所有人都應該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預防動脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,LDLc正常值應該多少?,2011 ESC/EAS指南：各危險人群的描述, 把單項LDLc很高或重度(高危)高血壓定為高危人群,European Heart Journal 2011;32:17691818,提要,概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略,血脂異常的治療原則,心血管危險因素 血脂水平,危險評估,決定治療,確定目標值,達標,美國Framingham研究冠心病危險評分方法,Circulation 1998;97:1837-1847.,危 險 分 層,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,危險分層和治療目標,10年危險性,LDL-C (mg/dl),802.07,1002.6,1303.4,1604.1,190,LDL-C(130-159)：高血壓或危險因素3無高血壓且危險因素100mg/dL時膽固醇酯能夠流入斑塊,JAMA. 2008;299(13):1561-73,HDL-C在高脂血癥中的作用HDL-C與CHD（Framingham Heart Study）,Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977; 62: 707714,HDL-C：流行病學研究中與CVD顯著相關,The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000,流行病學研究證實：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風險降低2-3%,68項長期前瞻性研究，N=302,430,但藥物干預性研究中，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關性,調(diào)整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關性,調(diào)整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風險仍有顯著相關性,vs.,108項隨機對照研究(其中他汀研究62項)，包括299,310名有心血管事件風險的受試者；,BMJ 2009;338:b92,Torcetrapib升高HDL-C卻未帶來理想的獲益,NEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年會；NEJM 2007,盡管強化治療使HDL水平升高，但卻沒有降低動脈粥樣硬化事件的發(fā)生率；新的治療手段將以改善HDL功能為核心；,啟 示,AIM-HIGH,研究在北美共入選3414例患者，安慰劑1696例，煙酸組1718例在平均隨訪32個月時，提前18個月終止兩組間臨床終點沒有差異，也沒有趨勢煙酸組發(fā)生28例卒中事件（1.6%），安慰劑組發(fā)生12例卒中事件（0.7%）對升高HDL-C治療的探索再次受挫。,HDL膽固醇 好膽固醇,“,”,優(yōu)化HDL-C功能可能是調(diào)脂治療的新途徑,2011 ESC/EAS指南對于血脂干預靶點的推薦,European Heart Journal 2011;32:17691818,血脂干預靶點：新指南 vs. 舊指南,Can J Cardiol 2009;25(10):567579,LDL-C：所有指南均將其作為首要干預靶點； HDL-C：新指南明確指出盡管HDL-C和CVD風險相關，但目前尚不支持將其作為干預靶點；,血脂管理進展,危險評估取消合適血脂水平描述實行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預靶點LDL-C仍是干預重點HDL-C不作為干預靶點干預目標值：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療,隨訪時間 (月),30,25,20,15,10,5,0,發(fā)生事件的患者比例 %,Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504,普伐他汀 40mg LDL-C降至95mg/dL,阿托伐他汀80mg LDL-C降至62mg/dL,16%,P=0.005,ACS患者(N=4,162)，基線LDL-C中位值106mg/dL (研究于2000-2001年入選時為“正常值”),主要終點事件：全因死亡，心梗，需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血運重建（隨機分組后至少30天）和腦卒中,PROVE IT：基線LDL-C “正?！钡腁CS患者，阿托伐他汀積極治療顯著降低心血管事件,新指南 vs. 既往指南：高危/極高危人群取消LDL-C啟動值,3. 中華心血管病雜志2007;35(5):390-413,1. European Heart Journal 2011;32:17691818,2. Can J Cardiol 2009;25(10):567579,4. Circulation 2004;110:227239,ACS,穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中,血脂管理進展,危險評估取消合適血脂水平描述實行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預靶點LDL-C仍是干預重點HDL-C不作為干預靶點干預目標值：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療,他汀除降低LDL-C外，通過多種機制抗動脈粥樣硬化,調(diào)脂,+,改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化穩(wěn)定/逆轉斑塊,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,LDL-C 值 mg/dL (mmol/L),WOSCOPS Pl,AFCAPS - Pl,AFCAPS - Rx,WOSCOPS - Rx,ASCOT - Rx,4S - Rx,HPS - Pl,LIPID - Rx,4S - Pl,CARE - Rx,LIPID - Pl,CARE - Pl,HPS - Rx,0,5,10,15,20,25,30,40(1.0),60(1.6),80(2.1),100(2.6),120(3.1),140(3.6),160(4.1),180(4.7),事件率 (%),二級預防,一級預防,Rx 他汀治療Pl 安慰劑Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀,200(5.2),PROVE-IT - Pra,PROVE-IT Atv,TNT Atv10,TNT Atv80,他汀類藥物的類效應,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,LDL降低值,事件率降低值,目前臨床常見他汀,阿托伐他汀10-80mg,瑞舒伐他汀5-20mg,辛伐他汀5-40mg,洛伐他汀10-80mg,-33%,普伐他汀10-40mg,氟伐他汀20-80mg,-33%,-45%,-37%,-48%,-55%,瑞舒伐他汀在中國批準的最大使用劑量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，臨床很少使用,M R Law, BMJ. 2003;326:1423,2011 ESC/EAS指南：不同臨床情景,家族性血脂異常兒童婦女老年人代謝綜合征和糖尿病ACS或PCI,心衰和瓣膜病自身免疫性疾病腎臟疾病器官移植周圍動脈疾病卒中HIV,European Heart Journal 2011;32:17691818,他汀仍然是血脂異常管理中最重要的藥物,糖尿病患者的治療推薦,European Heart Journal 2011;32:17691818,ARMYDA研究： PCI術前他汀預治療顯著降低圍術期心梗和心肌損傷,ARMYDA,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLES I,NAPLES II,72%P=0.025,圍術期心梗,74%P=0.001,圍術期心梗+心肌損傷,46%P=0.025,圍術期心梗+心肌損傷,49%P=0.012,圍術期心梗,40%P=0.014,圍術期心梗,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Sciascio GD, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Briguori C, et al. European Heart Journal (2004) 25, 18221828. Briguori C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009,盡早啟動他汀治療還能帶來什么？,Am J Cardiol 2001;87:257261,出院時有他汀治療(N=65),出院時無他汀治療(N=278),3年隨訪時的他汀治療率 (%),P0.0001,CHAMP研究：入選造影證實的CAD患者(N=600)，其中18%出院時給予他汀治療,依從性的提高意味著更低的心血管事件,European Heart Journal 2011;32:17691818,新指南將中重度CKD單列，提出積極的治療建議，指出他汀同時具有心腎獲益，這在既往指南中沒有,中重度CKD患者的治療推薦(GFR 15-89mL/min/1.73m2),European Heart Journal 2011;32:17691818,他汀在卒中一級預防中有確切獲益，但其他降膽固醇治療的作用尚不明確-這提示他汀的獲益不僅與降膽固醇相關 他汀治療不僅能預防卒中再發(fā)，還能預防冠心病事件； 對粥樣硬化血栓來源的缺血性卒中，他汀治療獲益最大,卒中患者(一級預防和二級預防)的治療推薦,提要,概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！保M一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略,LDLc“正?！?無癥狀(非CHD)人群 是正常健康人?,答案:否 許多AMI或猝死為首發(fā)表現(xiàn)的CHD 病人事先無癥狀 一定數(shù)量的無癥狀所謂“健康”人早巳存在亞臨床CAD,Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,LipidsCRPTolerability,LipidsCRPTolerabilityHbA1C,16,24,30,413,Final34 y,6-monthly,Visit:Week:,Randomisation,LipidsCRPTolerability,Lead-in/eligibility,CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin,Primary endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiovascular event,JUPITER 研究設計,LDL-C“正?！?無癥狀所謂“健康”人,年齡 (歲)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1種族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收縮壓 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒張壓 (mmHg)80 (75-87)80 (75-87),瑞舒伐他汀 安慰劑n=8901 n=8901,JUPITER - 基線情況*,* 所有數(shù)值均為中位數(shù) (四分位數(shù)間距) 或人數(shù) (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,總膽固醇 (mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 膽固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)HDL 膽固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯 (mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.3 (2.8-7.2)葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)腎小球濾過率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1),瑞舒伐他汀 安慰劑n=8901 n=8901,JUPITER - 實驗室參數(shù)的基線值*,hsCRP的數(shù)值是兩次篩選和隨訪所獲得數(shù)值的均數(shù),* 所有數(shù)值均為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或數(shù)目 (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,目前仍為吸煙者 (%)15.716.0 CHD的家族史 (%) 11.211.8代謝綜合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6,病史 瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901,JUPITER - 病史,提早發(fā)生CHD的家族史定義為一級親屬中男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現(xiàn)CHD； 代謝綜合征根據(jù)AHA/NHLBI共識標準定義,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,按傳統(tǒng)危險因素計算:JUPITER人群列為中危,目標LDLc2mg/dL是又一個決定使用他汀的危險Marker,JUPITER 治療12個月后，對 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影響;瑞舒伐他汀和安慰劑之間的變化百分比,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,和基線相比，變化的百分比 (%),50%,4%,17%,37%,p0.001,p0.001*,p0.001,p0.001,* 研究結束時（48個月）的P值 = 0.34,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,高敏CRP下降37%LDLc下降50%,JUPITER 主要終點: 首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛 或動脈血管成形術的時間,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method,明顯獲益提前終止,JUPITER研究中,LDLc降至50mg/dL的病人CV事件降低和不良反應又是如何?,JACC 2011;57: 1666,治療前基線LDLc水平不管多低,使用瑞舒伐他汀鈣一致獲益,JACC 2011;57: 1666,CV事件發(fā)生率: LDLc降至50mg以下LDLc未降至50mg以下安慰劑組,JACC 2011;57: 1666,不良反應發(fā)生率,降至50mg以下 vs未降至50mg以下:二組無差別,JACC 2011;57: 1666,JUPITER試驗給人的啟示:,1,傳統(tǒng)認為LDLc“正?！敝档母拍钍艿綐O大挑戰(zhàn),為防治動脈粥樣硬化, 所有人應把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl)左右的理念進一步加深2,傳統(tǒng)CVD危險分層顯然有不足之處,加入新的危險因素有其必要性3, JUPITER試驗結果影響指南修訂,進一步加深對動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展基本機制的了解,加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群一級預防LDLc目標值2.0mmol/L Can J Cardiol 2009;25:567,或,Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,動脈粥樣硬化： LDL-C和炎癥反應是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展二個密不可分的最重要因素(不僅僅是LDLc)其他促進因素：高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、不運動等,斑塊破裂,氧化 LDL-C,LDL-C,CV-1109-CR-0192,提要,概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2012LDLc“正常”，進一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略,2012最新CTT薈萃分析，為低?；颊咚≈委煫@益提供了證據(jù),入選27項隨機對照研究，174149名受試者根據(jù)基線5年主要血管事件風險分為5組：5%，5%-10%，10-20%，20-30%，30%主要終點：LDL-C每降低1mmol/L主要血管事件的降低（定義為主要冠脈事件-非致死性MI或CHD死亡、卒中、冠脈血運重建、癌癥和特殊原因死亡）,無論在低危、中危、高危、極高危人群中，他汀治療同樣獲益,主要冠脈事件,任何卒中,冠脈血運重建,主要心血管事件,5年內(nèi)主要心血管事件發(fā)生風險小于10%的患者，LDL-C每降低1mmol/L，5年內(nèi)的主要心血管事件絕對風險下降11/1000人,Lancet 2012; 380: 58190,CTT Collaborators, et al. Lancet. 2012;380(9841):581-90.,Marazzi G. 2012 ESC presented. /SessionDetails.aspx?id=402424,CV-1209-CR-0173,新指南的推薦基于強化降脂比一般降脂治療獲益更多(CTT 2010,2012薈萃分析),Lancet 2010; 376(9753): 16701681,5項強化 vs. 常規(guī)他汀隨機試驗 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH),強化 vs. 常規(guī)他汀治療 (1年時LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脈死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脈血運重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005),Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,臨床試驗結果:LDLc尚沒有探底,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,-1.2,-0.6,0,0.6,1.2,1.8,50,60,70,80,90,100,110,120,MedianChangeIn PercentAtheromaVolume(%),REVERSALpravastatin,REVERSALatorvastatin,CAMELOTplacebo,A-Plusplacebo,ACTIVATEplacebo,IVUS下動粥容量百分比變化與LDLc關系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑塊縮小,ASTEROIDrosuvastatin,r2= 0.95p0.001,On-Treatment LDL-C (mg/dL),JAMA 2006; 295:1556-1565Cleve Clin J Med 2006;73:937-944,縱觀NCEP ATP演變：CHD患者的LDL-C達標值lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,著眼于LDL-C水平，未區(qū)分CHD患者,CHD患者，LDL-C 100mg/dL,CHD患者，LDL-C100mg/dL,可選擇LDL-C70mg/dL,ATP IV,？,CHD患者，LDL-C 100mg/dL,ATPIV,預測目標值可能是弊, 大劑量他汀安全性在各他汀之間有區(qū)別,Lancet 2010;376:1670,CTT協(xié)作薈萃安全性結論:腫瘤發(fā)生并不因強化降脂而增加,不增加非心血管事件強化降脂與一般降脂比:肌溶發(fā)生增加約4/10000,此增加只見于辛伐他汀80mg/d的二個研究,而不是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀即使基線LDLc巳10 ULN的發(fā)生率 (%),Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,對肌肉的影響 - 效益:風險CK 10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對肌肉影響與劑量關系不大其他他汀劑量倍增后明顯增加,SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d顯著提高肌病發(fā)生率,SEARCH Study Collaborative Group. Am Heart J. 2007;154(5):815-23,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無力+ CK10x ULN,2010年FDA風險報告:辛伐他汀與地爾硫卓合用不要超過40mg/d,與維拉帕米或胺碘酮合用不要超過20mg/d,不要與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,紅霉素,克拉霉素等合用,.,他汀引起肌病機制,確切機制不清主要與血濃度過高有關部分可能使用他汀后暴露了原先無癥狀肌病與SLCO1B1基因變異有關 Atherosclerosis 2010;210:337,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C的降低幅度(%),氟伐他汀 (20, 40, 80 mg),瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg),洛伐他汀 (20, 40, 80 mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),辛伐他汀 (40, 80 mg),ALT 3ULN 的發(fā)生率(%),對肝臟的影響 - 效益:風險,ALT 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度,ALT 持續(xù)升高：ALT 連續(xù)兩次 3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,多數(shù)他汀劑量倍增后對ALT有明顯影響,強效他汀有何臨床實際意義? 每個他汀(不管是弱或強)都可按4個量級使用： 瑞舒伐他汀: 5,10,20,40mg ； 辛伐他汀:10