淋巴瘤教學濟寧醫(yī)學院

第十章 淋巴瘤（Lymphoma）濟寧市第一人民醫(yī)院孫忠定 義 淋巴瘤是一組起源于淋巴結或其他淋巴組織的惡性腫瘤，組織學可見淋巴細胞和（或）組織細胞的腫瘤性增生。臨床表現(xiàn)為無痛性進行性淋巴結腫大，常伴肝脾腫大，晚期有惡病質、發(fā)熱及貧血。 組織病理學分類： 霍奇金?。℉odgkin lymphoma, HL） 非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma, NHL）,發(fā)病率： 我國 男性1.39/10萬，女性0.84/10萬 NHL占90% 美國 男性3.6/10萬， 女性2.6/10萬 HL 占25% 死亡率： 我國1.5/10萬，占惡性腫瘤11-13位 美國2.5/10萬，占惡性腫瘤7位 發(fā)病年齡 可發(fā)生于各個年齡階段，年齡最小3月，以2040歲多見，占50%左右。,病因和發(fā)病機制,1病毒感染： 60年代DNA皰疹病毒 Burkitt淋巴瘤 EBV HL 20 R-S細胞中可找到EBV 70年代 C 型逆轉錄RNA病毒 成人T細胞白血病淋巴瘤病毒HTLV T細胞皮膚淋巴瘤蕈樣肉芽腫 HTLV 2免疫因素： 遺傳性免疫缺陷： 無或低丙球蛋白血癥、共濟失調性毛細血 管擴張癥 獲得性免疫缺陷： 紅斑狼瘡、類風濕、愛滋病、干燥綜合征 醫(yī)源性免疫抑制： 器官移植,3遺傳因素： 患病危險性： 同胞增加7倍 第一代直系增加3倍 非隨機性染色體易位： *發(fā)生率（NHL） Burkitt 100% non-Burkitt 90%,*淋巴瘤常見類型染色體易位及融合基因 染色體易位 累及基因 功能 Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) MYC/IgH基因 轉錄因子 t(2;8)(p12;q24) MYC/IgL基因 轉錄因子 t(8;22)(q24;q11) MYC/IgL基因 彌漫性BC淋巴瘤 t(11;14)(q13;q32) CCND1/IgH G1-S (CLL, MM) 濾泡型淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21) bcl-2/IgH 凋亡抑制T細胞淋巴瘤 t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR 轉錄因子 染色體易位導致癌基因異常表達，抑癌基因失活，調控紊亂，細胞增殖失控，分化受阻，凋亡抑制。,病理和分類,DLBCL的發(fā)生,干細胞,前B細胞,B1細胞,活化的淋巴樣母細胞,免疫母細胞,漿細胞,邊緣帶細胞,生發(fā)中心,淋巴結,抗原刺激,濾泡母細胞,中心母細胞,中心細胞,生發(fā)中心DLBCL,非生發(fā)中心DLBCL,病理特征,1. 正常濾泡性結構為異常淋巴細胞或 組織細胞破壞。 2. 被膜周圍組織有上述細胞浸潤。 3. 被膜及被膜下竇也被破環(huán)。,一、HL 以在多形性、炎癥浸潤性背景上找到里斯（Reed-sternberg,R-S）細胞為特征， 伴毛細血管增生 和不同程度的纖維化。,HD 組織分型（Rye會議 1965） R-S 臨床特點 病情 預后 淋巴細胞為主型 少 病變局限 輕 較好 結節(jié)硬化 多 年輕、早期 混合細胞 大量 播散傾向 淋巴細胞耗竭 不等 老年、晚期 重 極差 我國混合細胞型多見，結節(jié)硬化型次之，各型可以向其他型轉化。,霍奇金淋巴瘤（R-S細胞）,B細胞非霍奇金淋巴瘤分類B細胞非霍奇金淋巴瘤2008年WHO分類：前驅淋巴性腫瘤1、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型2、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學異常B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABLB淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearrangedB淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1)，B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); E2A-PBX1;TCF3/PBX1)成熟B細胞腫瘤1、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤2、B-前淋巴細胞性白血病3、脾邊緣帶淋巴瘤4、毛細胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類6、淋巴漿細胞淋巴瘤7、重鏈病8、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤9、結外粘膜相關淋巴組織邊緣帶B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤11、濾泡性淋巴瘤胃腸道濾泡性淋巴瘤兒童濾泡性淋巴瘤“原位”濾泡性淋巴瘤12、結內邊緣帶B細胞淋巴瘤13、套細胞淋巴瘤14、彌漫大B細胞淋巴瘤彌漫大B細胞淋巴瘤，非特殊類型T細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤老年人EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤慢性炎癥相關的彌漫大B細胞淋巴瘤膿胸相關淋巴瘤慢性骨髓炎相關淋巴瘤植入物相關淋巴瘤原發(fā)中樞神經彌漫大B細胞淋巴瘤淋巴瘤樣肉芽腫原發(fā)縱膈（胸腺）大B細胞淋巴瘤血管內大B細胞淋巴瘤原發(fā)皮膚大B細胞淋巴瘤，腿型漿母細胞性淋巴瘤原發(fā)滲漏性淋巴瘤ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤17、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤以下為常見的5種B細胞NHL，占非霍奇金淋巴瘤的3/4：1. 彌漫性大B細胞淋巴瘤2. 濾泡性淋巴瘤3. 黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（MALT）4. 小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病5. 套細胞淋巴瘤（MCL）1-2,二、NHL瘤組織成份單一,*分類： 1Rappaport 1966年 結節(jié)型 彌漫型 2Working Formulation 1982年 低、中、高度惡 性和雜類 3成都工作分類 1985年 低、中、高度惡性、無雜類 4淋巴組織腫瘤歐美修改分類 1994年 （REAL）,NHL的分類:國際工作分類法,分類 病人% 中位生存期(年)低度惡性 A.小淋巴細胞型 3.6 5.8 B.濾泡型，小裂細胞為主型 22.5% 7.2 C.濾泡性，大小細胞混合 7.7% 5.1中度惡性 D.濾泡型，大細胞為主型 3.8% 3.0 E.彌漫型，小裂細胞型 6.9% 3.4 F.彌漫型，大小細胞混合型 6.7% 2.7 G.彌漫型，大細胞 19.7% 1.5高度惡性 H.大細胞，免疫母細胞 7.9% 1.3 I.淋巴母細胞 4.2% 2.0 J.小無裂細胞 （Burkitts lymphoma ) 5.0% 0.7其 它 毛細胞型、皮膚T細胞型、組織細胞型、髓外漿細胞瘤、 不能分型及其他,Burkitts 淋巴瘤：防水布狀增殖的淋巴細胞之間可見明顯的被分離狀的巨噬細胞，如夜空中的星星在閃閃發(fā)光，故被稱為“星空”（stary sky)像。,國際工作分類未列入的淋巴瘤類型：,（1）邊緣帶淋巴瘤（marginal zone lymphoma）： 邊緣帶系指淋巴濾泡外套（mantle）之間的地帶，從此部位發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤系B細胞來源，CD5，表達bcl-2。臨床經過較緩慢，屬于“惰性淋巴瘤”。 單核細胞樣B細胞淋巴瘤（monocytoid B-cell lymphoma） 粘膜相關性淋巴組織淋巴瘤（MALT lymphoma）,（2）皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma）： 常見者為蕈樣肉芽腫?。╩ycosis fungoides），侵及末梢血液者稱為Sezary綜合征，臨床經過緩慢，屬惰性淋巴瘤類型。增生的細胞為成熟的輔助性T細胞，呈D3、CD4、CD8。,蕈樣霉菌病腫瘤性T細胞增生侵潤表皮形成Pautrier微膿腫,（3）外套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）: 曾被稱為外套帶淋巴瘤（mantle zone lymphom）或中介淋巴細胞淋巴瘤（intermediate cell lymphocytic lymphoma）。系來自濾泡外套的B細胞（CD5細胞），常有t(11;4)。臨床上，本型發(fā)展稍迅速，中位存活期23年，應屬于侵襲性淋巴瘤范疇，化療完全緩解率較低。,（4）周圍性T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma）： 所謂“周圍性”指T細胞已向輔助T或抑制T分化，故或表現(xiàn)為CD4，或表現(xiàn)為CD8。本型為侵襲性淋巴瘤的一種，化療效果可能比B細胞型大細胞淋巴瘤較差。,（5）血管免疫母細胞性T細胞淋巴（angio-immunoblastic T-cell lymphoma）： 過去曾被認為系一種非惡性免疫性疾病，稱作“血管免疫母細胞淋巴結病”（angio-im-munoblastic lymphadenopathy, AILD），近年來的研究確定為侵襲性T細胞淋巴瘤的一種，為中高度惡性，應使用含阿霉毒的化療方案治療。,（6）血管中心性淋巴瘤（angiocentric lymphoma）： 此型較少見。（7）小腸T細胞性淋巴瘤： 為周圍性T細胞淋巴瘤的一種特殊類型，臨床可表現(xiàn)為腹痛及空腸穿孔。主張手術治療。,（8）間變性大細胞性淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）： 亦稱Ki-l淋巴瘤。細胞形態(tài)特殊，類似R-S細胞，有時可與霍奇金病混淆。細胞呈CD30，亦即Ki-l(+)，常有t(2;5)染色體異常，臨床常有皮膚侵犯，伴或不伴淋巴結及其他結外部位病變。免疫表型可為T細胞型或N細胞型。臨床發(fā)展迅速，治療同大細胞型淋巴瘤。,間變性大細胞性淋巴瘤瘤細胞大小不等，胞漿嗜堿，大細胞與小細胞形態(tài)有過渡現(xiàn)象，瘤巨細胞核固縮變性,（9）成人T細胞白血病淋巴瘤： 這是周圍性T細胞淋巴瘤的一個特殊類型，已知與HTLV-I病毒感染有關，具有地區(qū)流行性、肺及中樞神經系統(tǒng)受累，伴血鈣升高，通常伴有免疫缺陷。預后惡劣，本型在我國很少見。,成人T細胞白血病末梢血出現(xiàn)大量的核折入，核分葉的異常細胞，如花瓣狀、腦回狀核。,T and B cell differentiation pathways,*根據(jù)病理分型、對淋巴瘤惡性程度判斷的共同規(guī)律： 彌漫性結節(jié)、濾泡性，大細胞小細胞、無裂細胞有裂細胞、分化不良分化良好、原免疫母細胞、扭曲核T細胞、組織細胞性預后最差。,臨床表現(xiàn),一、HL,多見于青年 多以頸部或鎖骨上無痛性淋巴結腫大起病（60-80%） 向鄰近淋巴結發(fā)展 可有壓迫癥狀： 縱隔淋巴結腫大、腹膜后淋巴結腫大、硬膜外腫塊 肝脾腫大少（10%）。 可侵犯各系統(tǒng)或器官（肺、骨髓、胸、腰椎等） 全身癥狀： 持續(xù)或周期性發(fā)熱、盜汗、消瘦、皮膚搔癢多 （30-50%）， 并發(fā)帶狀皰診5-16%,二、NHL,隨年齡增長而發(fā)病增多 大多以無痛性頸部和鎖骨上淋巴結腫大為首發(fā)表現(xiàn)，但少于HD 結外起病較多： 咽淋巴環(huán)（10-15%）、胃腸道、骨髓（3366）、中樞神 經系統(tǒng)、肺門、縱隔、肺（50）、心包及心臟（30）、 骨骼、皮膚、腎臟（33.5%）肝、脾受累多（25-50%） 易侵犯系統(tǒng)或器官，易發(fā)生遠處擴散 全身癥狀少，晚期發(fā)生 （24%）,HD與HNL臨床表現(xiàn)的不同點 HD NHL1發(fā)病年齡： 年青人多 50歲以上多2起病部位： 頸、鎖骨上淋巴結 結外病變3全身癥狀： 多見 少、多為晚期4播散方式： 單中心起源 離心、多中心 沿淋巴管向鄰近 跳越,實驗室檢查,1血象： HD：貧血、WBC輕度增高（中性粒、嗜酸粒 增高）晚期LC減少，全血細胞減少。 NHL：淋巴細胞增多，晚期易并發(fā)淋巴瘤細 胞白血病。,2骨髓： HD：找到R-S細胞有診斷價值，該細胞多較 大，形態(tài)不規(guī)則，核呈“鏡影”，可多核 或單核，核仁大，胞漿嗜雙色。 NHL：并發(fā)白血病或溶血性貧血可有相應改變,3免疫學： HD：T細胞功能低下： 淋轉，Ea形成，TB菌素 NHL：體液免疫異常： 單克隆，多克隆IgCoombs(+),4其它： 血沉塊，球蛋白，結合珠蛋白，血清銅， LDH進展。 AKP，Ca+累及骨骼。 染色體異位t(14;18)和t(8;14)是NHL最常見的染色體標志。還可應用PCR技術檢測bcl-2或T細胞受體的基因重排。,診斷和鑒別診斷,對慢性、進行性、無痛性淋巴結腫大要考慮本病的可能性，診斷靠影像學和病理學檢查，確診靠病理。,深部病變： 1X線胸片，骨骼片 2B超、CT和MRI 3骨髓活檢、涂片 4淋巴管造影、放射性核素掃描 5剖腹檢查,鑒診： 1長期不明原因發(fā)熱： 風濕、結核、敗血癥、結締組織病，惡組 2淺表淋巴結腫大： 炎癥、結核、白血病、鼻咽癌，轉移癌 3深部縱隔、結外病變 肺癌、胃癌、腸癌,臨床分期和分組,Ann Arbor 臨床分期法 1970,期： 一個LN區(qū)（I）或單一器官（IE） 期： 橫膈同側兩個或更多LN（）、 器官（ E） 期：膈上下（）、伴脾（ S）、 器官（E）、脾器官（ S E） 期：一個或多個器官組織彌漫性受累、 播散性受累,分組： A組：無全身癥狀 B組：發(fā)熱（38以上3天） 體重減輕（6個月內下降1/10以上） 盜汗,治療,一、霍奇金病,霍奇金病治療方法的選擇臨床分型 主要療法1 A A 擴大照射：膈上用斗篷式，膈下用倒“Y”字式 劑 量： 30-40GY 3-4W2 B B A 聯(lián)合化療局部照射 B MOPP：氮芥、長春新堿、丙卡巴肼、潑尼松 ABVD：阿霉素、博來霉素、長春堿、甲氮咪胺,A 斗篷式 B 倒“Y”字式 C 全淋巴照射,二、非霍杰金淋巴