再障zhon12

再生障礙性貧血,診斷及鑒別診斷,先天性,骨髓造血功能衰竭,Fanconi貧血先天性角化不全癥Shwachman-Diamond綜合征,紅細胞再生不良,獲得性,特發(fā)性再障（占70%以上） 繼發(fā)性再障,急性再障慢性再障慢性重型再障,先天性,獲得性：獲得單純紅細胞再生再障性貧血,先天性純紅細胞再障性貧血 （DBA）Aase綜合征先天性紅細胞生成異常性貧血（CDA）,骨髓再生不良性貧血,骨髓再生不良性貧血是由各種原因引起的骨髓的多能、定向干細胞（種子）、微環(huán)境（土壤）的損害或機體免疫功能改變（蟲子），導致骨髓造血功能衰竭、全血細胞（或純紅細胞）減少的一種綜合征。 歷史：1904年CHaufford提出AA，1959年隨著造血干細胞發(fā)現，才觀察到AA患者造血干細胞減少；1971年提出造血微環(huán)境病變。20世紀80年代之前，主要憑骨髓細胞形態(tài)檢測及除外其他疾病診斷AA。,特發(fā)性再生障礙性貧血（IAA）：是指一種獲得性骨髓造血功能衰竭，以骨髓脂肪化，造血增生低下，和外周全血細胞減少，導致貧血、出血和嚴重感染為特征的綜合征。其實質是一種以T細胞免疫異常介導的以骨髓造血組織為靶器官而引起的造血組織免疫損傷的自身免疫性疾病。我國發(fā)病率7.4/106,男女比約1.93:1.,一、病理生理： 1.骨髓造血功能低下或無效； 2.T細胞介導的破壞或抑制造血細胞導致骨髓造血功能衰竭； 3.病毒感染與造血功能衰竭； 4.遺傳學異常與IAA易感 瑞粒縮短及瑞粒酶基因突變是再障發(fā)病機制的另一方面。,二、臨床表現：IAA的臨床以貧血、出血和感染三大癥狀為特征。主要臨床癥狀的嚴重程度主要取決血紅蛋白、血小板和粒細胞下降的程度，與再障的類型也有關系。按我國再障分類有：1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）,1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）:起病急，進展快，病情兇險。以貧血及感染為主要表現，伴有出血表現。 嚴重感染和顱內出血多為急性再障致死的原因。2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）：起病隱匿，進展緩慢，外周血象下降未達到重型再障程度。貧血、出血及感染程度不及重型再障嚴重。3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）：病情惡化，病情進展及外周血象下降程度達到重型再障的標準，程度相似，但臨床表現不如重型再障兇險。,三.、實驗檢查：有血常規(guī)、骨髓檢查，肝功能和病毒檢測，細胞免疫功能檢測，PNH克隆細胞檢測，細胞遺傳學檢測，鐵代謝，抗堿血紅蛋白，52Fe和59Fe。 （診斷IAA既要有細胞形態(tài)學骨髓衰竭證據，又要有T細胞免疫功能亢進的證據。）,血象：呈全血細胞減少，紅細胞和血紅蛋白呈比例減少，為正細胞正色素性貧血，少數可有大細胞，網織紅絕對值減少。粒細胞減少，淋巴細胞升高或正常。血小板減少，出血時間延長。血涂片：見紅細胞大小不均，中性粒細胞中可存在中毒顆粒，血小板分布稀疏。骨髓：增生低下，脂肪組織顯著增多，殘留數量不一的造血細胞。紅細胞系造血降低甚至缺如，常見明顯紅細胞病態(tài)造血，巨核細胞和粒細胞均減少或缺如，但無病態(tài)造血。早期可見噬血現象，骨髓活檢對骨髓增生情況，了解殘余造血細胞形態(tài)和排除骨髓異常侵潤極為重要。AA時骨髓呈“向心性”萎縮，髂骨先于胸骨脂肪化，與外周血象改變一致。肝功能和病毒檢測：常規(guī)查肝功能，同時完善“甲乙丙”肝炎抗原抗體和EB病毒，CMV的檢測細胞免疫：IAA多有Tc1細胞和Th1細胞升高，可有Th2升高。PNH克隆細胞檢測：測磷脂酰肌醇聚糖錨定蛋白（CD55和CD59）的靈敏性高細胞遺傳學檢測：骨髓增生極為低下可熒光原位雜交，IAA細胞遺傳異常的比例高達11%。（常見8-三體、6-三體、5q-及7號和13號染色體異常）鐵代謝：血清鐵升高，轉鐵蛋白飽和度升高抗堿血紅蛋白：急性期正常或輕減低，慢性期明顯增高52Fe和59Fe:用其標記骨髓造血組織，可評估造血組織分布和骨髓受累程度。,紅細胞形態(tài)大致正常，白細胞僅見一個淋巴細胞。血小板極少（急性再障）,紅細胞形態(tài)大致正常，可見淋巴細胞、中性粒細胞和血小板（慢性再障）,血涂片,骨髓：,四、診斷： 目前我國診斷多參照1987年第四屆全國再障會議修訂的再障診斷和分型標準如下： （一）診斷標準：具備下列5項者可作出診斷。,全血細胞減少，網織紅細胞絕對值減少。一般無脾大。骨髓至少一個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，需有巨核細胞明顯減少），骨髓小粒非造血細胞增多（有條件應作骨髓活檢檢查）。能除外引起全血細胞減少的其他疾病，如骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、陣發(fā)性血紅蛋白尿、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病及惡性組織細胞病。一般抗貧血和補血藥物治療無效。,（二）分型標準明確再障診斷之后需根據病情進行分型，對選擇治療方案和判斷預后極為重要。分型如下：,1.急性再障的診斷標準：（1）臨床表現：發(fā)病急，貧血呈進行性加劇；常伴有嚴重感染及內臟出血。（2）血象：除血紅蛋白下降較快，需具備3項中之兩項：a.網織紅細胞1%，絕對值15109/L;b.白細胞明顯減少，中性粒細胞絕對值0.5109/L;c.血小板20 109/L(3):骨髓：多部位(包括胸骨)增生減低，三系造血細胞明顯減少，非造血細胞相對增多；骨髓小粒中非造血細胞及脂肪細胞增多。,2.慢性再障的診斷標準： （1）臨床表現：發(fā)病相對緩慢，貧血、感染及出血均較輕。 （2）血象：血紅蛋白下降速度較慢，網織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板常較急性再障為高。 （3）骨髓： 3系或2系減少，至少1個部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅比例增多，巨核細胞明顯減少；骨髓小粒中非造血細胞及脂肪細胞增加。,3.病程中如病情惡化，臨床、血象及骨髓與急性AA相同，稱重型AA-II型（SAA-II）,目前國外沿用（1976年）Camitta提出的主要依據外周血象與骨髓造血盛衰程度判斷AA的嚴重程度： 外周血中性粒細胞0.5109/L,貧血及網織紅細胞1%。具備上述3項中2項，并有骨髓增生重度減輕（低于正常的25%）或增生減低（為正常的25%-50%），其中非造血細胞70%，即可診斷為重型AA；未達到上標準者為非重型AA。近年來，不少學者將中性粒細胞0.2109/L的重型AA定為極重型AA（VSAA）；非重型又分為中間型及輕型。,2003年英國血液學委員會提出的臨床分型標準： （1）重型再障（SAA） 1）骨髓有核細胞分成25%，或25%-50%，其中殘余造血細胞30%。 2）血象符合以下任意兩條： ANC0.5109/L;血小板20109/L；網織紅細胞20109/L。 （2）極重型再障（VSAA）：同重型再障標準，其中ANC0.2109/L。 （3）非重型再障（MAA）：未達重型和極重型再障標準。 IAA診斷要求：1）符合上述AA診斷標準；2）細胞免疫功能異常；3）排除先天性遺傳性AA，如Fanconi貧血；4）找尋可能病因，除外繼發(fā)性AA。,繼發(fā)性再生障礙性貧血,繼發(fā)性再生障礙性貧血主要指除外一類T淋巴細胞功能亢進，經CTL直接殺傷或骨髓造血干細胞導致造血功能衰竭的全血細胞減少綜合征。 包括以下幾類：1.細胞毒藥物，化學藥物等有機化合物及物理因素等所致骨髓造血干細胞損傷，導致骨髓衰竭；2.病毒、細菌等微生物感染，經微生物直接或經免疫間接損傷造血，如EBV相關傳染性單核細胞增多癥合并再障；3.自身免疫性疾病（SLE、類風濕關節(jié)炎等）合并再障；4.免疫相關性血細胞減少或全血細胞減少（IRP）癥。 IRP:是有一類由T淋巴細胞調控失衡導致B淋巴細胞數量/亞群/功能異常，產生抗骨髓干/祖細胞自身抗體，抑制或破壞造血功能，引起血細胞減少綜合征。,診斷標準：,1.擬診標準：血象三系或兩系、一系血細胞減少，但網織紅細胞和（或）中性粒細胞百分比不低；骨髓紅細胞系和（或）粒系百分比不低，或巨核細胞不少，易見紅細胞系造血島或噬血現象；除外其他原發(fā)和繼發(fā)血細胞減少癥。符合以上條件者可擬診IRP（三系血細胞減少）或IRH（一系或兩系血細胞減少）。 2.確診條件：符合擬診條件，或測及骨髓造血細胞膜結合自身抗體后確診（治療前確診），或未測及該類自身抗體，但經足量腎上腺皮質激素和（或）大劑量靜脈丙種球蛋白治療有效（脫離成分輸血且一系、兩系或三系血細胞有不同程度恢復）后確診（治療后確診）。,獲得單純紅細胞再生再障性貧血（PRCA）,是指多種病因所致的骨髓單純紅細胞生成障礙，粒系和巨核系增生正常或輕度受累的貧血。臨床表現：起病緩慢，貧血是最突出的臨床表現，于1-4周貧血逐漸加重。繼發(fā)性者有明確的原發(fā)病或誘發(fā)因素，在診斷前1個月，半數有呼吸道及消化道病毒感染史。多數突發(fā)有蒼白，無力，貧血明顯加重，少數起病緩慢，于1-4周貧血逐漸加重。分型：按血象及骨髓增生程度分三型：1純紅細胞再生障礙性貧血型：血象僅紅細胞減少，骨髓增生活躍或明顯活躍，紅系增生低下或缺如，易見巨型原紅細胞，網織紅細胞0-0.005；2中間型：血象中有兩種血細胞減少，偶有全血細胞減少。網織紅0-0.002，骨髓增生活躍，呈純紅細胞再生障礙性貧血，易見巨型原紅細胞。3.再生障礙型：骨髓增生低下或明顯低下，不易見到巨型原始細胞，血象中全血細胞減少，網織紅0-0.002.,診斷：,國內獲得性PRCA診斷標準1臨床表現：(1)有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、蒼白等。(2)無出血、無發(fā)熱。(3)無肝脾腫大。2實驗室檢查：(1)血常規(guī)：血紅蛋白低于正常值(男性120gL，女性110 gL)；網織紅細胞1，絕對值減少；白細胞計數及血小板計數均在正常范圍內(少數患者可有輕度的白細胞或血小板減少)；白細胞分類正常，紅細胞及血小板形態(tài)正常。(2)血細胞比容較正常減少。(3)紅細胞平均體積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白量(MCH)、紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)在正常范匍內。(4)骨髓象：骨髓紅細胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。幼稚紅細胞應少于5，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內。紅系嚴重減少時，粒系的百分比相對增加，但各階段比例正常。個別患者的巨核細胞可以增多，三系細胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學異常，無髓外造血。(5)Ham試驗及Coombs試驗陰性，尿Rous試驗陰性(頻繁輸血者Rous試驗可陽性)，無PNH克隆。血清鐵、總鐵結合力及鐵蛋白可增加。有些患者IgG增加。,國外獲得性PRCA診斷標準：1.顯著的慢性正細胞正色素或大細胞正色素性貧血，伴網織紅減少或缺如。 2.骨髓有核紅細胞顯著減少直至缺如。粒系、巨核細胞正常。3.周圍血白細胞數和分類正常4.血小板數正常，無出血表現5.無髓外造血證據,先天性,先天性純紅細胞再障性貧血（DBA）：診斷：本病診斷要點：1）生后12個月內即發(fā)生大細胞（或正細胞）正色素性中重貧血，2）網織紅細胞明顯減少（0.01）3）骨髓增生活躍，伴選擇性紅系前體細胞明顯減少；4）血清促紅細胞生成素水平增高；5）白細胞正?；蛏越档?）血小板正?；蛏栽黾?）除外繼發(fā)性PRC A。 美國兒童醫(yī)學中心建議診斷： 診斷指標：1歲；大細胞性貧血，其他兩系無明顯減少；網織紅細胞缺乏；骨髓細胞增生正常，伴紅系祖細胞減少或缺乏 支持指標：主要指標-經典DBA基因突變；陽性家族史。 次要指標-紅細胞腺苷脫氨酶活性增高；先天畸形；HBF增高；無其他遺傳性骨髓衰竭綜合征的證據,范可尼貧血( fanconi anemia) ：是一常染色體隱性遺傳和（或）X-連鎖隱性遺傳性疾病。診斷依據臨床表現1、貧血的一般表現 無肝脾和淋巴腫大，常見皮膚色素沉著，或片狀棕色斑，可有出血傾向及感染。2、有先天畸形，如皮膚異常、骨骼畸形（拇指缺如或畸形，第一掌骨發(fā)育不全等）、泌尿生殖系統(tǒng)特別是腎畸形或先天性心臟病等。體格矮小，小頭畸形，智力低下，眼、耳先天異常等。3、家族中有同樣患者，10%-30%父母為近親結婚。實驗室檢查1、血象 貧血，多呈大細胞性，巨紅細胞增多。也可先有血小板減少或白細胞減低，最后為全細胞減少。少數病例可為僅一系或兩系減少。網織紅細胞減少，中性粒細胞內可見中毒顆粒。2、骨髓象 骨髓象類似于獲得性再障，增生減低，紅系和粒系比例下降，有時可見紅細胞巨幼樣變。巨核細胞明顯減少，淋巴細胞、組織嗜堿性粒細胞及網狀細胞等非造血細胞增多。3、細胞遺傳學檢查 可見染色體斷裂、缺失及染色單體呼喚、核內再復制、環(huán)形染色體畸變等染色體不穩(wěn)定表現。DNA交聯劑處理后的染色體斷裂檢查是FA的標準診斷試驗。4、HbF增高和紅細胞抗原持續(xù)存在。細胞中過氧化氫酶或過氧化物歧化酶（SOD）水平下降。約半數患者出現氨基酸尿（多為脯氨酸尿），血清甲胎蛋白升高。5、骨髓造血祖細胞培養(yǎng) CFU-E和CFU-C數量減少。6、FA基因檢測,Shwachman-Diamond綜合征,Shwachman-Diamond綜合征（SDS）為常染色體隱性遺傳，88%-100%的患者有SBDS基因突變，主要為胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭，易發(fā)展為MDS和AML。診斷 對于SDS的疑似患者，主要的胰腺外分泌不足和血液學異常的診斷標準如下，骨骼畸形、身材矮小和肝功能異常均為診斷輔助條件。 1、胰腺外分泌不足（至少滿足一項） （1）、定量的胰腺刺激試驗異常 （2）、血清胰蛋白酶原降低。 （3）、72小時大便脂肪增高和超聲波證實胰腺脂肪組織過多。 2、血液系統(tǒng)異常（至少滿足一項） （1）、慢性（至少間隔6周2次檢查）一系或多系血細胞減少，并有骨髓細胞學證據。中性粒細胞0.5109/L，Hb降低2個標準差，血小板150109/L。,鑒別診斷（其他全血細胞）,營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血：全血細胞減少與再障相似，但營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血病人有葉酸和或維生素B12缺乏的病。 脾功能亢進：全血細胞減少與再障相似，但脾功能亢進有明顯脾臟腫大，骨髓增生明顯活躍，切脾治療有效，因此鑒別不難。,陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PHN）：多數病例呈全血細胞減少與再障相似，但PHN是一種比較常見的后天獲得性的紅細胞膜異常引起的慢性血管內溶血性疾病，常有醬油色尿，以早晨起床后第一次尿更明顯，網織紅細胞不是降低而是升高，尿含鐵血黃素試驗陽性，蔗糖水試驗和酸溶血試驗陽性，血細胞的CD59陰性率超過10%等，不難鑒別。但臨床上有的再障病人可出現PHN表現，亦有的PHN病人有再障表現，稱再障-PHN綜合征，應引起臨床醫(yī)生注意,骨髓增生異常綜合征（MDS）：全血細胞減少和一般抗貧血治療無效與再障相似，而在過