掌握清熱藥的主要藥理作用

第六章 清熱藥,掌握清熱藥的主要藥理作用掌握黃芩、黃連的藥理作用和現(xiàn)代應用熟悉知母、青蒿、苦參和金銀花的藥理作用了解大清葉與板藍根、牡丹皮、魚腥草和牛黃的藥理作用,自學思考題,1、牡丹皮對中樞神經系統(tǒng)的藥理作用有哪些?2、牡丹皮對心腦血管系統(tǒng)的藥理作用有哪些?3、金銀花的藥理作用有哪些?4 、大清葉與板藍根的藥理作用有哪些?,第一節(jié) 概述,清熱藥的定義： 清瀉里熱為主的藥物。清熱藥的功效： 清熱瀉火、涼血解毒及清虛熱,清熱藥概述,清熱藥的分類： 清熱瀉火藥，清熱燥濕藥， 清熱涼血藥，清熱解毒藥， 清虛熱藥，,第一節(jié) 概述,里熱證的現(xiàn)代研究：急性傳染病，急性感染性疾病及其并發(fā)癥（常見癥狀、診斷依據、發(fā)病原因）。病因：病原微生物感染為主，還有過敏、腫瘤等非感染因素。,清熱藥概述,里熱證的病理過程：1、發(fā)熱2、炎癥3、疼痛4、腹瀉5、中樞癥狀,第一節(jié) 概述,清熱藥的藥理作用：1、抗病原體（抗菌譜、作用機理、有效成分）2、抗毒素3、抗炎4、解熱5、調節(jié)免疫作用,1、抗病原體,1、抗病原體作用：抗菌譜：球菌、桿菌鉤端螺旋體真菌流感病毒原蟲（瘧原蟲）,芩連連柏苦參板藍根青蒿,1、抗病原體,抗菌機理（黃連、黃柏、龍膽草）1、破壞菌體結構（細胞膜）2、抑制核酸、蛋白質合成3、干擾糖代謝4、抗細菌黏附,抗菌有效成分小檗堿（黃連、黃柏）苦參堿（苦參、山豆根）黃芩素（黃芩）綠原酸（雙花）,注意事項,與抗生素作用的差異性：,2、抗毒素,作用特點：抗細菌內毒素，提高機體耐受力。破壞內毒素結構。,3、抗炎,作用特點：抗急性炎癥反應作用顯著；小鼠耳腫脹實驗，大鼠足腫脹實驗，佐劑性關節(jié)炎。,炎癥是里熱癥的重要病理表現(xiàn)。,炎癥,炎癥早期：血管反應（滲出與水腫）；炎癥中期：炎性細胞和炎癥物質；炎癥后期：組織增生和形成屏障。里熱癥主要病理是早中期炎癥。,4、解熱作用,對實驗性動物發(fā)熱（內毒素或酵母）有不同程度的解熱作用。通過影響AA、內熱源、下丘腦體溫調節(jié)中樞及抗炎抗毒素作用。里熱癥主要病理包括發(fā)熱。,5、影響免疫功能,對免疫功能影響復雜。既可提高機體免疫，包括非特異性和特異性免疫功能，也能抑制異常的免疫反應（抗過敏、抗免疫）。,概述完,第二節(jié) 常用藥物,黃 芩,黃芩的有效成分,有效成分：主要為黃酮類；包括黃芩苷、黃芩素（黃芩苷元）等。,黃芩藥理作用,1、與功效主治相關的藥理作用功效：清熱燥濕，瀉火解毒，止血、安胎。藥理作用：,黃芩藥理作用,（1）抗病原體作用有效成分：作用特點：球菌桿菌，（生黃芩優(yōu)于炮制品）皮膚真菌，流感病毒，（近年發(fā)現(xiàn)可抗HIV復制）抗內毒素，（黃芩苷）,常用抗菌實驗,倍比稀釋法：常用藥敏稀釋法可分試管稀釋法、瓊脂稀釋法兩種；藥敏試驗是定量試驗，可確定被檢菌對某抗菌藥物的MIC和殺菌濃度(MBC)。稀釋法可作為評價標準，特別是瓊脂稀釋法被譽為金標準。,常用抗菌實驗,影印培養(yǎng)法影印培養(yǎng)法為體外測定最低殺菌濃度(MBC)提供準確簡便的方法；方法：將影印戳輕落在無菌落生長平皿的接種點上，移開影印戳，再將其輕落在不含抗菌藥物平皿上，37過夜培養(yǎng)，以菌落計數不超過5個的相應含藥平皿中的最低抗菌藥物濃度為MBC。,抗菌,黃芩及其有效成分體外抑菌活性較低，在體內難以達到有效抑菌濃度。其抗菌機理復雜。,黃芩藥理作用,（2）抗炎有效成分：黃芩素等。作用特點：抑制大鼠角叉菜膠性足腫脹（二甲苯、甲醛），佐劑性關節(jié)炎等，而對肉芽腫模型作用不明顯。,抗炎,抗炎作用機理：抑制炎癥介質的生成與釋放：例如組胺（HA），花生四烯酸（AA）代謝產物（PGE、LT）等。,抗炎,花生四烯酸（AA）代謝與炎癥反應。磷脂酶A2（PLA2）使花生四烯酸（AA）從細胞膜磷脂釋放，AA在環(huán)氧酶的作用下生成PGH，進一步生成TXA2；還在脂氧酶的作用下LTx類，產生炎癥。,抗炎,黃酮類物質作用于AA代謝多個環(huán)節(jié)。從而抗血管擴張和通透性增加及抗白細胞趨化作用。,黃芩藥理作用,（3）抗免疫有效成分：黃芩苷、黃芩素等。作用特點：對 I 型變態(tài)反應作用顯著（IgE介導）：如實驗性哮喘、小鼠PCA。,作用機理：穩(wěn)定肥大細胞，減少炎性介質釋放。影響花生四烯酸代謝，抑制炎性介質生成,抗免疫,其他作用提高機體免疫功能：巨噬細胞吞噬功能，花環(huán)實驗，NK細胞活性。,玫瑰花環(huán)試驗,玫瑰花環(huán)試驗是體外檢測人和動物細胞免疫功能的一種方法。E玫瑰花環(huán)試驗是T淋巴細胞計數的一種重要方法。由于人和動物的T淋巴細胞表面有紅細胞受體，因此紅細胞可以粘附到T淋巴細胞的周圍而形成玫瑰花樣的細胞團。在紅細胞中，以綿羊紅細胞最為常用。,玫瑰花環(huán)試驗,B淋巴細胞表面具有補體C3受體，紅細胞可與相應的抗體（溶血素）結合形成抗原抗體復合物（EA），以紅細胞作為指示細胞，通過補體傳統(tǒng)途徑活化補體，而產生活化的C3，然后與活化的C3結合形成花環(huán)，以供計數B淋巴細胞。以雞紅細胞最為常用。,黃芩藥理作用,（4）解熱作用有效成分：黃芩總黃酮。作用特點：作用顯著，對正常動物無降溫作用。雙黃連注射液,黃芩藥理作用,（5）保肝、利膽有效成分：黃芩及其提取物作用特點：保護實驗性肝損傷。作用機理：與抗自由基損傷有關：,谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）過氧化脂質（LPO） NADPH-ADP（肝藥酶還原型輔酶）,現(xiàn)代應用,1、小兒呼吸道感染2、急性菌痢3、病毒性肝炎,不良反應,不良反應較少。,清熱藥,黃 連,黃連的有效成分,多種生物堿：小檗堿（黃連素）、黃連堿，以及巴馬亭、藥根堿等。其中以小檗堿（黃連素）含量最高，是重要的有效成分，。,本草正義“黃連大苦大寒，能瀉降一切有余之濕火”,黃連藥理作用,1、與功效主治相關的藥理作用功效：清熱燥濕，瀉火解毒。藥理作用：抗菌、抗炎、抗毒、降低血糖等。,黃連藥理作用,（1）抗病原體有效成分：黃連及小檗堿作用特點：抗菌譜廣，低濃度抑菌，高濃度殺菌。小檗堿不能完全代表黃連的抗菌作用。,抗菌譜,球菌和桿菌（痢疾桿菌、大腸桿菌同磺胺類）（對人型結核桿菌顯著抑制）（黃連水煎液的抗菌作用優(yōu)于小檗堿）真菌（三黃注射液）阿米巴原蟲（體內體外）流感病毒和新城雞瘟病毒。,抗菌機理破壞細菌結構抑制細菌糖代謝抑制細菌核酸蛋白質合成,耐藥性：小檗堿的抗菌株產生較多；金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌極產生耐藥性；對耐藥質粒（R因子）的消除作用。,炮制及配伍對黃連抗菌作用的影響：黃連配黃芩，黃連作用未有下降；黃連配甘草，抑菌作用下降；黃連配黃芩和甘草，作用不變；黃連配伍甲氧芐啶作用顯著增強。,黃連藥理作用,（2）抗細菌毒素、抗腹瀉劉完素：“古方以黃連為治痢之最”,有效成分：黃連及小檗堿作用特點：提高機體對細菌內毒素的耐受能力，減輕炎癥反應?？狗歉腥拘愿篂a作用。,黃連藥理作用,（3）抗炎有效成分：小檗堿作用特點：對急慢性炎癥均有抑制作用,作用機理：抑制炎癥過程的多個環(huán)節(jié)：抑制中性粒細胞趨化作用；抗自由基作用；降低PGE2、PLA2含量與活性。,解熱作用：解熱作用明顯；抑制中樞發(fā)熱介質的生成或釋放。,黃連藥理作用,（4）降低血糖有效成分：黃連及小檗堿等。作用特點：降低正常小鼠血糖；降低實驗性高血糖小鼠血糖；改善糖耐量；改善腎小球病理變化（并發(fā)癥）,作用機理（推測）：抑制肝臟的糖原異生，促進外周組織的葡萄糖酵解作用，作用與胰島素無關。,黃連藥理作用,（5）抗?jié)冇行С煞郑狐S連及小檗堿等。作用特點：抗動物實驗性潰瘍,黃連藥理作用,抗?jié)冏饔脵C理：抑制胃酸分泌；抑制胃幽門螺桿菌（作用顯著）。,胃幽門螺桿菌,幽門螺桿菌與胃病關系密切：一千多年前就發(fā)現(xiàn)胃里面有細菌，1983年澳大利亞病理科醫(yī)生用銀染色發(fā)現(xiàn)胃里面有一種細菌，就是幽門螺桿菌。這種細菌發(fā)現(xiàn)以后，用抗菌素治療病人以后，發(fā)現(xiàn)胃炎明顯減輕；因此就做了一系列的研究。,幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn),1983年Marshall和Warren發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp） 對胃十二指腸病學的發(fā)展起了極大的推動作用。螺桿菌屬及其相關性疾病：慢性胃炎； 消化性潰瘍； 胃癌； 非潰瘍性消化不良；,其他藥理作用,對心血管功能的影響：正性肌力作用；負性頻率作用；,其他藥理作用,（1）抗心律失常有效成分：小檗堿作用特點：作用顯著，對多種心律失常有效（室早VE、室速VT、室顫VF）VF (ventricular fibrillation)作用機理：,小檗堿抗心律失常,抗心律失常作用機理：降低心肌自律性；延長動作電位時程和有效不應期；消除折返沖動；,（阻鈉內流作用）；（鈣通道阻滯作用）。,其他藥理作用,（2）降壓有效成分：小檗堿作用特點：降壓作用明顯，伴有心率下降，而左心室收縮力增強。血壓降低以舒張壓最顯著。作用機理：,小檗堿的降壓,降壓作用機理：減慢心率；降低外周阻力（競爭性拮抗受體)；,小檗堿對NA平滑肌收縮作用的影響,劑量,效應,A,B,小檗堿,抗心肌缺血,其他藥理作用,（3）抗腦缺血有效成分：小檗堿作用特點：擴張血管增加腦部血流量；提高海馬區(qū)對缺血的耐受性；抗氧自由基（SOD， MDA）；抑制缺血性損傷誘導的“鈣”異常。,神經細胞內靜息游離鈣離子,海馬區(qū),海馬區(qū)大腦中負責學習、記憶等能力的一個關鍵區(qū)域；大腦海馬區(qū)功能減退是老年癡呆癥征兆。,其他藥理作用,（4）抗血小板聚集有效成分：小檗堿作用特點：對ADP、AA誘導的血小板聚集和ATP釋放有明顯抑制。,作用機理：升高血小板內cAMP水平；鈣離子拮抗作用。,血小板膜磷脂 花生四烯酸 環(huán)內過氧化物 TXA2 血小板釋放ADP 血小板聚集 血栓形成,鈣離子,鈣離子拮抗作用與抗血小板聚集:,（血小板聚集圖示）,血小板內磷脂 花生四烯酸 TXA2 PGH2 血小板內鈣庫釋放Ca2+ （ cAMP ） 血小板致密顆粒釋放ADP、5-HT 血小板聚集！,現(xiàn)代應用,1、感染性疾?。c道感染）2、心腦血管性疾病3、糖尿病4、胃及十二指腸潰瘍,腸道感染,小檗堿治療腸道感染：小檗堿口服，T1/2 為35小時，復方香連丸,心腦血管性疾病,室早房早血栓性疾病高脂血癥,心腦血管性疾病,黃連具有廣泛的心血管藥理活性，對此開展過廣泛的藥理學研究。其主要有效成分是小檗堿。,清熱藥,苦參,苦參的有效成分,生物堿和黃酮類化合物主要是苦參堿和氧化苦參堿,藥動學,苦參堿和氧化苦參堿藥動學符合二室模型（家兔）。,苦參藥理作用,1、與功效主治相關的藥理作用功效：清熱燥濕，殺蟲，利尿。藥理作用：抗菌、抗炎、抗過敏、抗腫瘤等。,苦參藥理作用,（1）抗病原體有效成分：苦參堿等。作用特點：對桿菌球菌有顯著抑制；抑制柯薩奇B3病毒（CBV）;抑制皮膚真菌和陰道滴蟲。,（Coxsachie）,Dalldorf及Sickles（1948）首先于紐約柯薩奇（Coxsachie） 分離出病毒而得名。 CVB病毒感染可誘發(fā)心肌細胞凋亡，且隨時間延長，凋亡量增多，凋亡程度加重，凋亡可能參與VMC的病理過程。VMC（viral myocarditis, ）病毒性心肌炎,苦參藥理作用,（2）抗炎有效成分：苦參水煎液、苦參堿作用特點：作用顯著，對足腫脹和耳廓腫脹實驗均有效。,作用機理：對去除腎上腺的動物也有抗炎作用，故其作用機理可能與膜穩(wěn)定作用有關。,苦參藥理作用,（3）抗過敏有效成分：苦參堿作用特點：抗 I 型變態(tài)反應。作用機理：免疫抑制作用抑制 T 細胞增殖，抑制白介素 2 生成與釋放，抑制巨噬細胞的吞噬能力。,苦參藥理作用,（4）抗腫瘤有效成分：苦參生物堿作用特點：對多種實驗性腫瘤有抑制作用（小鼠艾氏腹水瘤、S180肉瘤等）,抗腫瘤作用機理,作用機理：誘導癌細胞凋亡，促進癌細胞分化，抑制癌細胞DNA合成，直接細胞毒作用。,細胞死亡有兩種方式. 一種是預定的細胞死亡即凋亡(apoptosis), 凋亡是自發(fā)的生物學過程, 死亡細胞遵循一系列預定過程: 細胞體積收縮, 染色質濃縮， 核塌陷，不必要的結構被分解, 有用的養(yǎng)料被轉至相鄰細胞。非正常的抑制凋亡過程可能導致多種疾病,細胞將變成無限分裂的癌細胞。,苦參藥理作用,（5）解熱與止瀉有效成分：苦參生物堿作用特點：,2、其他藥理作用,（1）抗心律失常有效成分：苦參生物堿作用特點：抗實驗動物藥物性心律失常（烏頭堿、喹巴因、氯化鋇和兒茶類藥物等）、冠脈結扎引起的心律失常；作用機理：,抗心律失常作用機理,抗心律失常作用機理：降低異位節(jié)律點自律性，消除折返沖動（減慢傳導），受體阻斷作用。,2、其他藥理作用,（2 ）抗心肌缺血有效成分：苦參生物堿作用特點：抗垂體后葉素引起的急性心肌缺血和冠脈流量降低；心電圖ST段和T波改變。,抗心肌缺血作用機理,抗心肌缺血作用機理：擴張冠脈和外周血管，增加心肌血氧供應，降低心肌耗氧量。,現(xiàn)代應用,1、急慢性腸炎（菌痢、慢性結腸炎）2、滴蟲性陰道炎3、皮膚?。裾睢⑹n麻疹）,4、心律失常5、 腫瘤6 、肝病（慢性乙型肝炎）,不良反應,毒性小。中樞抑制作用。,清熱藥,牛黃,牛黃的有效成分,來源：成分：膽酸、去氧膽酸、膽紅素,牛黃藥理作用,1、與功效主治相關的藥理作用功效：清熱解毒、息風止痙、化痰開竅。,牛黃藥理作用,（1）抗病毒有效成分：作用特點：對乙腦病毒有直接滅活作用。,牛黃藥理作用,（2）抗炎有效成分：作用特點：對急性慢性炎癥有抑制作用。,牛黃藥理作用,（3）解熱有效成分：?；撬嶙饔锰攸c：可降低正常動物體溫。,牛黃藥理作用,（4）鎮(zhèn)靜抗驚厥（中樞抑制）有效成分：?；撬嶙饔锰攸c：中樞抑制作用（皮層）作用機理：作用于腦干和皮層。,現(xiàn)代應用,1、高熱驚厥2、急性呼吸道感染,清熱藥,知母,知母的有效成分,主要含知母皂苷、菝契皂苷元,知母藥理作用,1、與功效主治相關的藥理作用功效：清熱瀉火、生津潤燥。藥理作用：抗菌、解熱、降血糖，對交感神經和受體的影響。,知母藥理作