藥劑學(xué)-藥物制劑設(shè)計(jì)

面向21世紀(jì)課程教材 藥劑學(xué),第八章 藥物制劑的設(shè)計(jì),主要內(nèi)容,第一節(jié) 概 述,藥物有多種給藥途徑： 口腔及消化道 腔道 血管組織 呼吸道 皮膚給藥等,藥物有多種給藥劑型：,氣霧劑,滴鼻劑,滴眼劑,含漱劑,灌腸劑,搽劑,Which one ?,藥物制劑設(shè)計(jì)的目的： 根據(jù)臨床用藥的需要及藥物理化性質(zhì) 確定合適的給藥途徑和藥物劑型 選擇輔料、處方、工藝、包裝 制備適合生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品制劑產(chǎn)品: 安全 有效 可控,藥物制劑設(shè)計(jì)、開發(fā)過程,藥物制劑設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容,處方前研究(preformulation study),1,初步配伍與穩(wěn)定性研究輔料與藥物,2,處方設(shè)計(jì)與工藝優(yōu)化,3,4,第二節(jié) 處方前研究,一、藥物的理化性質(zhì),1.溶解度和解離常數(shù)2.分配系數(shù)3.熔點(diǎn)和晶型4.吸濕性5.粉體學(xué)性質(zhì)6.穩(wěn)定性7.輔料的相容性研究,一、藥物的理化性質(zhì),1.溶解度和解離常數(shù)溶解度（solubility） 藥物只有以溶解狀態(tài)才能吸收，發(fā)揮療效。按溶解性分類藥物： 高溶解性藥物 低溶解性藥物劑型設(shè)計(jì)、處方設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)解決低溶解性問題,一、藥物的理化性質(zhì),解離常數(shù)(pKa) 弱電解質(zhì)藥物在溶液中的解離程度非解離分子狀態(tài)藥物易吸收離子態(tài)藥物難吸收Handerson-Hasselbalch 公式,弱性藥物（20%),弱酸性藥物(75%),藥物制劑設(shè)計(jì)：確定適宜的pH,2.分配系數(shù)_,分配系數(shù)（partition coefficient，P） K = Co/Cw表觀油水分配系數(shù)P大易吸收（易透過生物膜） 但與吸收率不成簡(jiǎn)單的線性關(guān)系。P太大不易轉(zhuǎn)運(yùn)（與生物膜結(jié)合較緊）分配系數(shù)的測(cè)定 （搖瓶法） ？常測(cè)定正辛醇油/水分配系數(shù) ? 正辛醇溶度參數(shù)與生物膜溶解度參數(shù)接近,21.07 (J/cm3）1/2,bioavailability classification system,BCS,第一類高溶解性高透過性,第四類低溶解性低透過性,第三類高溶解性低透過性,溶解性,透過性,3.晶型和熔點(diǎn),多晶型（polymorphism）： 物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素（溶劑、溫度）影響， 造成分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變。 是物質(zhì)的分子或原子在晶格空間排列不同而形成。,3.晶型和熔點(diǎn),藥物： 穩(wěn)定晶型 亞穩(wěn)定晶型 無定形？ 同一種物質(zhì)晶型不同： 溶解度、溶出速度、熔點(diǎn)、密度、硬度、 光學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)、蒸汽壓不同,多晶型確定方法：,熔點(diǎn)測(cè)定法 X射線粉末衍射 紅外光譜 差熱分析、差熱掃描熱量法 核磁共振法 顯微鏡觀察法 磁性異向儀法 拉曼光譜, 熔點(diǎn)測(cè)定法,晶型不同引起熔點(diǎn)的差異。 是判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。 例如無味氯霉素： A型:mp9192； B型:mp8788， 無定型:mp8788。 熔點(diǎn)較高的是穩(wěn)定的晶型 熱臺(tái)偏光顯微鏡是測(cè)定多晶型熔點(diǎn)的常用方法之一,熱分析法,測(cè)定待測(cè)物的相變（熔融、升華、晶型轉(zhuǎn)變等） 和化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的特征吸熱和放熱峰。 方法： 差熱分析（ DTA ）：溫差溫度圖 差示掃描量熱法（DSC)：維持能量變化dQ/dt對(duì)溫度繪圖多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。,吡二丙胺兩種晶型的DTA熱譜圖,型熔點(diǎn)是86,II型熔點(diǎn)是97,100,40,溫度/,溫差,樂疾寧藥物的晶型檢測(cè)，市售藥物為I型，具有兩個(gè)吸熱峰，經(jīng)處理后的II型只有一個(gè)吸熱峰,撲熱息痛的DSC曲線，測(cè)得熔點(diǎn)為170.5，,170.5,撲熱息痛的DSC曲線,無味氯霉素的DSC曲線,358K(B型),363K(A型),例題：無味氯霉素(氯霉素棕櫚酸酯)，有兩種多晶型，在DSC曲線中可見二個(gè)吸熱峰 第一個(gè)熔化吸熱峰在358K(為B型) 第二個(gè)熔化吸熱峰在363K(為A型)熔化物冷卻后所得結(jié)晶再測(cè)定， 僅有358K一個(gè)熔化吸熱峰，請(qǐng)說明加熱熔化過程中發(fā)生的變化？,紅外光譜法,用于藥物多晶型的定性、定量分析晶體結(jié)構(gòu)的改變會(huì)引起紅外吸收光譜的改變 吸收帶的頻率、峰形、強(qiáng)度出現(xiàn)顯著的差異 測(cè)定采用石蠟糊法 避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。,烏拉地爾多晶型紅外光譜圖,X射線衍射法,X線衍射是研究藥物多晶型的最常用和最有效的方法 有單晶或粉末X線衍射兩種。 用途：用于區(qū)別晶態(tài)與非晶態(tài)， 鑒別晶體的品種, 區(qū)別混合物與化合物。 用于測(cè)定藥物晶型結(jié)構(gòu)，可測(cè)出多種晶體參數(shù)， 如：原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等， 可用于不同晶型的比較,X線粉末衍射定性分析的主要參數(shù)： 晶面間距d值 -從衍射線位置測(cè)量2值,再經(jīng)計(jì)算得出d值； 衍射強(qiáng)度比I/I。 圖譜內(nèi)相應(yīng)d值的衍射線強(qiáng)度I與最強(qiáng)衍射線的 強(qiáng)度I。(習(xí)慣以100計(jì))的比值。,替莫唑胺多晶型 X射線衍射圖譜,無定型,顯微鏡觀察法,能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶 等熱力學(xué)動(dòng)態(tài)過程。,偏光熱臺(tái)顯微鏡,（2）晶型轉(zhuǎn)變的條件,多晶型轉(zhuǎn)變因素有： 結(jié)晶藥物濃度； 溫度(驟冷、緩冷、加熱)； 壓力； 溶劑(極性、非極性等)； pH；攪拌等。藥物的劑型與制劑工藝也就影響藥物的晶型： 壓片、混懸劑長(zhǎng)期存放 研磨和壓縮（咖啡因 AB） 粉碎過程中，受熱和壓縮會(huì)引起晶型變化 （阿司匹林）,藥物的多晶型對(duì)藥品質(zhì)量、藥效研究的意義,（1）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度 藥物的多晶型不同，其生物利用度不同. (2）多晶現(xiàn)象與劑型的物理化學(xué)穩(wěn)定性 主要表現(xiàn)在固液分散體系，混懸劑 即多晶型藥物可通過溶劑做媒介進(jìn)行相轉(zhuǎn)變的緣故。（3）藥物的多晶型與化學(xué)穩(wěn)定性 如無定型青霉素G鉀比結(jié)晶型的穩(wěn)定性差得多； 維生素B 有三種晶型，其中一種對(duì)光穩(wěn)定。（4）多晶型現(xiàn)象與粉末壓片成型的性能 藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。穩(wěn)定型抗張強(qiáng)度大。 例如將不同晶型的巴比妥(、型)和磺胺噻唑： 抗拉強(qiáng)度：巴比妥 型型型 磺胺噻唑 型型,4.吸濕性,水溶性藥物和水不溶性藥物？測(cè)定CRH的意義？吸濕性和藥物的穩(wěn)定性,5 粉體學(xué)性質(zhì),粒子形態(tài)大小、分布、密度、附著性、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性和吸濕性等測(cè)定方法？,6.穩(wěn)定性物理化學(xué)穩(wěn)定性影響藥物穩(wěn)定性的因素測(cè)定7.輔料的相容性固體制劑的配伍pH-反應(yīng)速率圖水溶液配伍研究 參見相關(guān)章節(jié),二、藥物的生物學(xué)性質(zhì),ADME過程,二、藥物的生物學(xué)性質(zhì),ADME過程吸收過程 決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度和量 （延緩吸收：緩釋、長(zhǎng)效）。分布過程 影響藥物是否及時(shí)到達(dá)與疾病有關(guān)的組織器官 （特異性分布：靶向）代謝與排泄過程 關(guān)系到藥物在體內(nèi)的存在時(shí)間。 （延長(zhǎng)半衰期）,吸收的影響因素： 藥物理化性質(zhì) (溶解度、分配系數(shù)、pKa、晶型、粒度等） 促進(jìn)難溶性藥物吸收方法 （微粉化、固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合等）分布速度 取決于組織器官的血液灌速度和藥物與組織 器官的親和力。,藥物的代謝,肝臟的代謝和腎臟的排泄 加速藥物清除(半衰期)首過效應(yīng)強(qiáng)的藥物（口服生物利用度低） 制成前體藥物 采用注射、舌下、直腸下部給藥、經(jīng)皮給藥等 避免首過效應(yīng)的給藥途徑酶參與下完成代謝的藥物 利用酶的代謝飽和現(xiàn)象（提高藥物濃度，非線性藥代動(dòng)力學(xué)）抑制肝微粒體中酶作用的藥物 使其他藥物代謝速率減慢，增加藥理活性。,2.藥物生物利用度與藥動(dòng)學(xué)參數(shù),生物利用度：速度和程度藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)： ka、tmax，Cmax，AUC絕對(duì)生物利用度： 絕(AUCpoAUCiv)100% 相對(duì)生物利用度： 相對(duì)AUCpo（樣）/AUCpo（標(biāo)）100%,三、藥物的藥理毒理學(xué)性質(zhì),1.毒理學(xué)資料的獲得 毒理學(xué)與劑型選擇 急性毒性、慢性毒性 致畸、致突變 胃刺激性藥物？ 皮膚刺激性藥物？2.藥效學(xué) 藥理特性 藥效特性,文獻(xiàn)檢索,期刊： Journal of Controlled Release International Journal of Pharmaceutics Pharmaceutical Reaserch Journal of Pharmaceutical Science Eur. J Pharm. Sci. Eur.J.Pharm. Biopharm. Advance Drug Delivery Review ELSEVIER、Sprin