北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌博士課程02-潘慧生長激素缺乏性矮小癥20110907

生長激素缺乏性矮小癥,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科潘 慧 副教授,有關(guān)生長的基本知識生長的評估矮小癥的定義以及病因生長激素缺乏性矮小癥的診斷與治療爭議與進(jìn)展,講座綱要,一、有關(guān)生長的基本知識,生長發(fā)育均受基因調(diào)控生長:器官與個(gè)體的長大 有形態(tài)的變化 可以測量發(fā)育:組織、器官功能的 成熟與完善,生活環(huán)境居住條件、陽光、空氣、水、生活習(xí)慣、文化教養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、醫(yī)療保健服務(wù)等,營養(yǎng)適當(dāng)?shù)牧颗c比例使生長潛力充分發(fā)揮,疾病急性疾病使體重下降，慢性疾病影響身高和體重,母親情況營養(yǎng)、情緒、疾病(高血壓、妊娠毒血癥、糖尿病、感染)、畸形(子宮、胎盤異常)、藥物攝入、X線、酒、煙、尼古丁等,遺傳(種族、家族、性成熟的遲早、對營養(yǎng)的需求、對疾病的抵抗等。人體高度7080%取決于遺傳潛力),激素生長激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素（雌性激素、雄性激）等,生長激素分泌軸,GH軸,激素對生長的作用,兒童不同生長發(fā)育期激素對生長發(fā)育的作用,Knemometer 測下肢長度,嬰兒身長測量,兒童身高測量, 身高的增加/單位時(shí)間 (cm/year) 身高百分位數(shù)的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) 身高的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS) SDS=(患兒身高-正常兒童身高)/正常兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差 生長速度的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) 生長速度的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS) SDS=(患兒生長速度-正常兒童生長速度)/正常兒童生長 速度的標(biāo)準(zhǔn)差,二、生長的評估指標(biāo),正常生長曲線,男,女,生長曲線:不同年齡的生長軌跡.,2個(gè)快速生長期嬰兒期,青春發(fā)育期,GH分泌型式緊密隨著睡眠期,6歲男孩24小時(shí)GH譜,a 巨人癥生長速度 7 cm/年,b 正常高個(gè)生長速度 7 cm/年,c GHD生長速度 3 cm/年,d GH神經(jīng)分泌異常生長速度 4 cm/年,不同年齡正常人血清hGH基礎(chǔ)值,正常兒童不同青春期SM-C水平,190例兒童血IGFBP-3水平,190例正常兒童血IGF-1BP3水平與青春發(fā)育期之關(guān)系,身高正常的判斷方法,標(biāo)準(zhǔn): 與同齡、同性別、同種族 正常兒群體身高比較計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS) 2SD SD 均數(shù) -SD -SD 高大 中上 中等 中下 矮小百分位法(%) 97 - 75 - 50 - 25 - 3 高大 中上 中等 中下 矮小,三、矮小癥的定義以及病因,中國矮小癥患病率,矮小癥的病因構(gòu)成,生長激素缺乏性矮小癥診斷與治療,Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing,Survey of IGHD in School Children of Beijing Measurement of Height,生長激素缺乏癥(GHD),生長障礙的診斷步驟,問病史 胎齡、娩出方式、身長、體重、有無窒息、畸形 胎次、產(chǎn)次、妊娠及生產(chǎn)史， 孕期健康，飲酒、吸煙史，感染 家族中父母及其他成員的身高情況，父母的青春發(fā)育史 患兒有無不良精神心理因素 喂養(yǎng)和食欲情況 以往測量的身高記錄，繪制生長曲線,一般檢查 生長曲線，家系圖 性征、性腺和超聲波檢查 BA 內(nèi)分泌激素(激發(fā)試驗(yàn),IGF-1,IGF-BP3,甲功等) MRI(垂體不發(fā)育,發(fā)育不良,空蝶鞍、視中隔發(fā)育不全等) 染色體 疑為青春發(fā)育延遲性矮小及性腺功能障礙者進(jìn)行LHRH激發(fā)試驗(yàn)或HCG激發(fā)試驗(yàn),運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)睡眠試驗(yàn)GHRH興奮試驗(yàn)胰島素低血糖刺激試驗(yàn)（胰島素試驗(yàn)）左旋多巴刺激試驗(yàn)（簡稱左旋多巴試驗(yàn)）精氨酸試驗(yàn)其他試驗(yàn),GH藥物激發(fā)試驗(yàn),GH峰值判斷, 5g/L 全部缺乏 510 g/L 部分缺乏 10 g/L 正常 10 g/L IGF-1 ,GHD,各種GH試驗(yàn)的比較,GH測試評價(jià),篩查試驗(yàn)： 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 容易做、可靠性低 L-dopa 特異性低 可樂定 敏感性低 確診試驗(yàn): 精氨酸 ITT glucagon,GHD診斷思路,正常 IGF-1, IGFBP-3 低不是GHD GH激發(fā)試驗(yàn) 可能GH1或GHDGH正常 GH10g/L正常矮小 GH高 GHD或GHND、ISS GH1 (Laron 侏儒),548例中國GHD患者,一般情況男性/女性 437/111診斷時(shí)年齡（歲） 12.1 4.6診斷時(shí)身高SDS - 4.6 1.7,Organic27(5%),Idiopathic521(95%),Etiological Classification,Etiology of 27 Organic GHD,521例IGHD患者男女比例及年齡、身高SDS,雙胎之一是GHD,IGHD 垂體柄斷裂MRI冠狀位圖,Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pituitary Stalk Transection,* P0.05, compare GHD with normal and transected pituitary stalk,垂體柄斷裂與身高SDS和L-多巴試驗(yàn)GH峰值之關(guān)系,1956年首次從人垂體中提取phGH 1958年用于臨床治療GHD病人1984年發(fā)現(xiàn)：phGH治療后發(fā)生慢病毒腦炎，被禁止使用。1979年采用基因重組技術(shù)，rhGH問世。 80年代開始用于臨床目前國內(nèi)已生產(chǎn)至少5種rhGH,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的rhGH十大適應(yīng)癥,_ 適應(yīng)癥 批準(zhǔn)時(shí)間 GHD患兒的長期治療 1995.3.25 AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦 1996.8.23 PWS患兒的長期治療 2000.6.20 IUGR出生后持續(xù)矮小 2001.7.25 成人GHD的替代治療 2001.7.25 Turner綜合征伴生長障礙的治療 2003.7.25 特發(fā)性矮小 2003.7.25 短腸綜合征 2003.12.1 兒童腎移植前腎衰相關(guān)的生長障礙 2005.6.28 SHOX基因但不伴GHD的患兒 2006.11.1,生長激素缺乏癥,目的：追趕生長 恢復(fù)并保持正常生長速度 獲得“青春期猛長”時(shí)機(jī) 達(dá)到理想成人最終身高劑量：0.5-0.7IU/kg/W 每日睡前皮下注射1次。療程：開始治療年齡越小，療效越好 一般持續(xù)到骨骺愈合,GHD治療,Lawson wilkins 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物和治療委員會(huì)J Pediatr 2003,143:415-21,FDA批準(zhǔn)劑量0.180.3mg/kg/wk,有效：第一年GV 比原GV加倍（如BA已12歲） 比原GV3cm/年 SDS 0.25 IGF1正常,基本療效評估概念,PAH-預(yù)測成年身高 FAH-最終成年身高 接近成人身高（NAH，Near Adult Height）的定義： 女性NAH：在年齡18歲以上 或者年齡在14歲以上 加上Tanner分期4期以上時(shí)的身高 男性NAH：在年齡20歲以上 或者年齡在16歲以上 加上Tanner分期4或5期以上時(shí)的身高,成年終身高的組成,出生時(shí)，50cm;1歲時(shí)，75cm2歲后，生長速度約5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性終身高比女性高約12cm。 （其中50%由于男孩青春發(fā)育晚一些，另外的50%由于青春期的生長幅度要大些）,基本療效評估概念,最終成人身高（FAH，F(xiàn)inal Adult Height）： 指的是生長速度小于1cm/年， 男孩而言骨齡大于17歲， 女孩骨齡大于15歲時(shí)的身高。,日本1959GHD中生長速度與hGH劑量關(guān)系,Genotropin 注射次數(shù)對未治GHD兒童生長速度的影響,生長激素治療的推薦劑量,病種 劑量(mg/kg/周) (u/kg/日) GHD 0.23 0.1 ISS 0.33 0.14特納 0.33 0.14IUGR 0.48 0.2CRF(腎衰) 0.33 0.14,陶部分性GHD女 10.5歲開始rhGH治療父 H164cm母 H156cmTH 153.5cm,GH0.1u/kg,組別 例數(shù) 治療前 治療后 身高 GV 身高 GV (cm) (cm/年) (cm) (cm/年) 協(xié)和 63 119.7 2.90.9 126.0 14.03.2 上海 55 116.0 2.90.8 12314 13.23.5 北京兒童20 104.7 2.70.8 111.3 13.31.5,國產(chǎn)rhGH治療GHD療效（6個(gè)月）,*p0.05, 與治療前比較,*p0.05, 與治療前比較,rhGH（珍怡）治療GHD的促生長效果,*p0.05, 與治療前比較,Genotropin治療3年生長速度與治療年限關(guān)系,長期rhGH治療GHD效果 GV SDS （cm/yr）第1年 10-12 0.77 0.58第23年 7-9 0.5第4年 5-6 (達(dá)正常青春前期GV，無追趕性生長)FAH 達(dá)一般人群0.7 -1.5SD,rhGH治療GHD的臨床療效,影響GHD療效的因素,影響FAH的相關(guān)因素(人群-0.7-1.5SDS) 正相關(guān) 負(fù)相關(guān)與治療開始的Ht 開始治療的年齡第1年GV 開始治療時(shí)的BA療程 青春期發(fā)動(dòng)年齡靶身高出身時(shí)身高,hGH療效欠佳的原因,治療的順應(yīng)性不好制劑或注射技術(shù)不好亞臨床甲減的影響同時(shí)有全身慢性疾病治療期間同時(shí)應(yīng)用藥理劑量糖皮質(zhì)激素脊柱曾經(jīng)進(jìn)行放射性治療骨骺已經(jīng)閉和其他等等,GH治療的安全性,GHD TS ISS GH治療人數(shù) 333 304 276 病人年 1232 1219 1212不良事件 n (%) n (%) n (%)中耳炎 95（29） 133（44） 22（8）甲低 78（23） 50（16） 2（0.7）糖代謝異常 1（0.3） 1（0.3） 2（0.7）高血壓 1（0.3） 15（5） 1（0.4）脊柱側(cè)凸 5（2） 1（0.3） 8（3）骨骺脫位 1（0.3） 0（0） 1（0.4）,rhGH治療生長激素缺乏癥甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率,rhGH治療后GHD甲低發(fā)生機(jī)理,rhGH治療后 隱匿的下丘腦甲低明顯化 外周T4向T3的轉(zhuǎn)化增加 治療前TSH對TRH反映已存在異常,Month TSH response to TRH(AUC, MSD) FT4 Normal FT4 Subnormal 0 634 327 1730 1047* 6 889 558 1484 914* 12 644 417 1556 1077*,FT40.8ng/dl 8( 45.0%)TT447ng/ml 4 (22.5%)FT31.4pg/ml 0(0%)TT30.94ng/ml 0(0%),GH治療的安全性,GH治療5年間GS、INS、HbA1c 的變化情況,rhGH抗體,國外資料示rhGH抗體產(chǎn)生在5%-30%，不影響患者身高的增長 國內(nèi)資料示治療3-6個(gè)月時(shí)約有1/3左右患者產(chǎn)生rhGH抗體，但未影響療效,特發(fā)性顱內(nèi)高壓,椐美國國家生長協(xié)會(huì)資料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉(zhuǎn)移所致出現(xiàn)頭痛應(yīng)予注意，癥狀輕者可繼續(xù)應(yīng)用，同時(shí)給予乙酰唑胺緩解，并監(jiān)測視野和眼底變化危險(xiǎn)因素：GHD合并肥胖、Turner綜合征、腎病及應(yīng)用藥理劑量類固醇激素者,GH其它適應(yīng)癥應(yīng)用中的不良副反應(yīng),Prader-willi 綜合征 5/675 PWS死亡 呼吸問題或不明原因猝死 均為重度肥胖 重度肥胖，原有呼吸道通氣障礙慎重重癥疾病分解代謝亢進(jìn)（成人） 增加死亡率 GHD伴分解代謝亢進(jìn)時(shí)GH治療建議暫停,其他副作用,注射局部出現(xiàn)紅斑或紅鐘，一般2-3天消退， 長則2周個(gè)別出現(xiàn)短期肝功能損害（停藥后恢復(fù)）水、鈉潴留表現(xiàn)股骨頭骨骺滑脫的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群色素痣增多2倍，但未發(fā)現(xiàn)惡變現(xiàn)象男性乳房發(fā)育，多為自限性鼻炎、關(guān)節(jié)痛、脊柱側(cè)彎等,爭議與進(jìn)展,GHD診斷的再評價(jià),GH激發(fā)試驗(yàn)不是金標(biāo)準(zhǔn),GH激發(fā)峰值（g/L）,GHD診斷的再評價(jià),84例正常兒童，青春期志愿者,J Clin Endocr Metab 1997, 82: 2987,GH激發(fā)峰值(運(yùn)動(dòng)，Arg, Ins),GHD診斷的再評價(jià),J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2032,幼年診斷 GHD459例（文獻(xiàn)匯總）兒童后期/ 青春期再作激發(fā),轉(zhuǎn)為正常者,GHD診斷的再評價(jià),相關(guān)文獻(xiàn)19911997匯總幼年診斷GHD，兒童后期青春期成年期 再激發(fā)，相當(dāng)部分轉(zhuǎn)為正常,Hor Res 1998, 49(Suppl 2): 41,GHD診斷的再評價(jià), ISS臨床試驗(yàn)（美） GH“正常”，峰值7ng/ml,-中山一院 結(jié)合IGF-1，GV，臨床特征,ROC 特異度，靈敏度最高點(diǎn),7ng/ml,中華內(nèi)分泌代謝雜志2004， 20：227 Horm Res 1998, 49(Suppl2): 41,激發(fā)值切點(diǎn)10ng/ml武斷，不合理 GH測定技術(shù)因素,診斷試劑盒，多克隆/單克隆 實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，方法,同一標(biāo)本所得差異大 全世界相同切點(diǎn)！ 武斷，不合理,GHD接受rhGH治療白血病實(shí)體腫瘤風(fēng)險(xiǎn),19591985 英PhGH-GHD,4例結(jié)腸癌，霍杰金病1995 世界范圍39例白血病 GH ？ 惡性腫瘤 發(fā)生率同一般人群 腫瘤發(fā)生者半數(shù)有腫瘤 風(fēng)險(xiǎn)因素：放療，化療 免疫抑制劑,GH治療ISS惡性病風(fēng)險(xiǎn),美 71例 G