ACS患者血脂管理-張慶全

ACS患者血脂管理,張慶全,主要內(nèi)容,急性冠脈綜合征（ACS）定義、發(fā)生機(jī)制ACS患者的動脈粥樣硬化（AS）血脂管理 I. 基于炎癥學(xué)說的AS事件管理策略 II.基于膽固醇學(xué)說的AS管理策略33. 依據(jù)指南LDL-C的管理4. TG的管理和啟動標(biāo)準(zhǔn),急性冠狀動脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)。ACS是一種常見的嚴(yán)重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類型。常見于老年、男性及絕經(jīng)后女性、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖及有早發(fā)冠心病家族史的患者。ACS患者常常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。如及時(shí)采取恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?，則可大大降低病死率，并減少并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。,ACS（急性冠脈綜合征）定義,ACS（急性冠脈綜合征）發(fā)生機(jī)制,粥樣斑塊纖維帽破裂（70%）,粥樣斑塊表面侵蝕（20%-25%）,1.N Engl J Med 2013;368:2004-13.,LDL-C侵潤與炎癥相互作用使粥樣斑塊不穩(wěn)定,2.N Engl J Med 2005;352:1685-95.,炎癥作用于粥樣斑塊纖維帽機(jī)制,2.N Engl J Med 2013;368:2004-13.,破壞纖維帽的膠原纖維,抑制膠原纖維的合成,基于炎癥學(xué)說AS管理思考,炎癥機(jī)制伴隨動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展，目前研究也確認(rèn)出參與這一通路的重要炎癥分子與細(xì)胞，干預(yù)炎癥，是否能降低心血管事件，是學(xué)術(shù)界一直關(guān)注的問題；Lp-PLA2 抑制劑，p38 MAP激酶抑制劑的藥物研發(fā)相繼失敗，使人們產(chǎn)生以下疑問：1）干預(yù)炎癥，是否能從根本上改善心血管事件預(yù)后？2）對于炎癥的認(rèn)識，我們是否還存在很多盲區(qū)？目前尚有一些針對炎癥的研究正在進(jìn)行中，我們也拭目以待，希望能得到肯定的答案,炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓,不穩(wěn)定斑塊,破裂斑塊,并發(fā)癥,LDL在動脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用,進(jìn) 展,持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成 平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心,LDL 進(jìn)入動脈壁LDL氧化 單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低,起始階段,內(nèi)膜增厚,動脈粥樣化的形成,正常動脈,內(nèi)皮功能不全,CTT （2010）匯總分析他汀降LDL-C的心血管獲益顯著,20.Lancet 2010; 376(9753): 16701681,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,PCI術(shù)后患者屬于確診的ASCVD患者,1. Stone NJ, et al. Circulation 2014;129(25 Suppl 2):S1-45.,2013 ACC/AHA 減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南指出1：ASCVD患者包括：急性冠脈綜合征(ACS)心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血運(yùn)重建卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病,ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,確診的ASCVD患者為心血管事件極高危人群,2. 2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組, 等. 中華心血管病雜志 2014; 42(8): 633-636.3. Reiner , et al. European Heart Journal 2011;32:17691818.4. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2015; 9:129169.,中國CCEP血脂異常防治專家建議2014版2,歐洲血脂異常管理指南2011版3,美國國家脂質(zhì)學(xué)會(NLA)血脂異常管理建議2015版4,權(quán)威指南/專家共識將確診的ASCVD定義為心血管事件極高危人群,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦對極高危人群進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療,2011,2014,歐洲血脂指南370mg/dl或50%(1.8mmol/L),國際ACC/AHA指南5降幅大于50%(取消目標(biāo)值）,中國CCEP血脂異常防治專家建議270mg/dl或50%(1.8mmol/L),2013,2. 2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組, 等. 中華心血管病雜志 2014; 42(8): 633-636.3. Reiner , et al. European Heart Journal 2011;32:17691818.4. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2015; 9: 129169.5. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol. 2014;8(1):29-60.,美國NLA指南470mg/dl或50%(1.8mmol/L),極高危人群的LDL-C目標(biāo),降脂達(dá)標(biāo)更多心血管獲益,多項(xiàng)研究事后分析顯示：LDL-C水平降至70mg/dL可減小斑塊體積,Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508,4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行事后分析（n=1455）,對4項(xiàng)在美國、北美、歐洲、澳大利亞進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)合并進(jìn)行事后分析，共納入1455例冠狀動脈造影疾病，并接受他汀類藥物治療18個(gè)月或24個(gè)月的患者，采用血管內(nèi)超聲檢查評估LDL-C與斑塊負(fù)荷之間的相關(guān)性。,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,針對需要強(qiáng)化降脂的PCI術(shù)后患者，臨床用藥應(yīng)該如何選擇？,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,常規(guī)劑量他汀降幅50%，僅少數(shù)大劑量他汀能達(dá)到LDL-C50%降幅,2013 ACC/AHA 減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南指出27：,27. Stone NJ, et al. Circulation 2014; 129: S1-S45.,黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評估的RCTs中驗(yàn)證。僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量 盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,他汀劑量翻倍，LDL-C降幅增加有限,mg 他汀,+10 mg,+20 mg,+40 mg,0,進(jìn)一步降低約18%的LDL-C,8倍劑量,8倍劑量,他汀“6規(guī)則”決定他汀單藥治療LDL-C降幅有限17,17. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,24. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.,大劑量他汀單藥治療風(fēng)險(xiǎn)更高,中等劑量他汀單藥治療風(fēng)險(xiǎn)更高,大劑量他汀單藥顯著增加不良事件,一項(xiàng)包括4項(xiàng)強(qiáng)化劑量他汀與中等劑量他汀對照研究，共27548例急性冠脈綜合征和穩(wěn)定性冠心病患者的薈萃分析結(jié)果顯示24：大劑量他汀單藥治療不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于中等劑量治療,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,中國人群對他汀的耐受性不如西方人群,HPS2-THRIVE研究結(jié)果顯示25：在相同的他汀劑量下，中國人肌病和肝酶不良反應(yīng)的發(fā)生率高于西方人,P=0.001,主要終點(diǎn)結(jié)果顯示：接受煙酸緩釋劑2g+拉羅皮蘭40mg/天治療的患者（13.2%）與接受安慰劑治療的患者（13.7%） 首次主要心血管事件發(fā)生率無顯著差異(RR, 0.96; 95% CI, 0.901.03; P = 0.29)。26,25. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J 2013;34(17):1279-1291.26. HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med. 2014 ;371(3):203-12,ALT=谷丙轉(zhuǎn)氨酶,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,他汀單藥治療抑制合成同時(shí)代償性增加吸收,不同劑量阿托伐他汀對膽固醇標(biāo)記物合成和腸道吸收的影響19,不同劑量瑞舒伐他汀對膽固醇標(biāo)記物合成和腸道吸收的影響20,18. Lamon Fava, et al. J Lipid Res 2007; 48: 1746-53.19. Ooi EM, et al. Atherosclerosis 2008; 197: 139-146.,安慰劑組7-烯膽甾醇含量：123.7 102 mmol/mmol膽固醇；菜油甾醇含量：237.2 102 mmol/mmol膽固醇,安慰劑組7-烯膽甾醇：膽固醇比值為4.36；菜油甾醇：膽固醇比值為2.11,P0.001,P0.001,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,益適純具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與他汀聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)協(xié)同增效18,18.中國膽固醇教育計(jì)劃專家委員會等. 中華心血管病雜志2015 ; 43(5)：394-398.,依折麥布,他汀,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,一項(xiàng)在高膽固醇血癥患者中開展的為期6周的多中心、雙盲、平行分組研究顯示20：依折麥布10mg/辛伐他汀20mg強(qiáng)效降低LDL-C水平約達(dá)52%，顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀10mg,20. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin 2006;22(10):2041-2053.,*數(shù)據(jù)來源于起始治療主要終點(diǎn)結(jié)果LDL較基線的平均變化百分比：依折麥布+所有劑量辛伐他?。╪=1427）vs. 所有劑量瑞舒伐他汀（n=1428）,55.8% vs. 51.6%（P50%,ACS后穩(wěn)定狀態(tài) 10天的患者:LDL-C 50125*mg/dL (或之前服用過調(diào)脂藥物則 50100*mg/dL),標(biāo)準(zhǔn)藥物和介入治療,第30天隨訪，之后每4個(gè)月隨訪一次,研究持續(xù)時(shí)間：隨訪至少2年半 (5250個(gè)事件),主要終點(diǎn)：心血管死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛住院，血運(yùn)重建 (隨機(jī)后 30天)，或卒中,N=18,144,*如果 LDL-C 79mg/dL，則劑量上升至80mg(根據(jù)2011年FDA批準(zhǔn)的說明書有所調(diào)整),依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)IMPROVE-IT,*3.2mM *2.6mM,21.Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12,9%的差異，統(tǒng)計(jì)學(xué)效力為90%,0.936,Ezetimibe/Simva Better,Simva Better,UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization (30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization (30 days),*7-year event rates (%),聯(lián)合降脂,0.8,1.0,1.1,0.948,0.912,0.945,Cannon CP et al, AHA 2014,全面降低首發(fā)事件主要終點(diǎn)事件及三個(gè)次要終點(diǎn)事件,依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,依折麥布聯(lián)合他汀是強(qiáng)化降脂治療的理想方案,Masana L, et al. Atherosclerosis. 2015;240(1):161-2.,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用,越來越多的權(quán)威指南更新對依折麥布做出了積極推薦,2015 ESC NSTE-ACS 指南1對于LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)的患者，除了大劑量他汀治療，截止到指南定稿時(shí)，僅推薦依折麥布作為非他汀類藥物進(jìn)一步降低LDL-C,2015 NLA患者為中心的血脂異常管理建議2強(qiáng)烈推薦極高危患者使用他汀聯(lián)合治療臨床研究證實(shí)依折麥布和他汀聯(lián)合治療有心血管獲益,2015年中國STEMI診斷和治療指南3對較大劑量他汀類藥物治療后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)者可聯(lián)合應(yīng)用膽固醇吸收抑制劑,2016 ADA 糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)4對于LDL-C50mg/dL的ACS患者，依折麥布與中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合治療有更大的心血管獲益,2016 NICE指南建議5他汀治療經(jīng)適當(dāng)?shù)膭┝康味ê罂偰懝檀蓟騆DL-C未被很好控制，或用于對他汀不耐受不能進(jìn)行劑量滴定的患者推薦在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布治療需換用其它他汀時(shí)可考慮在原有他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布,Roffi M, et al. Eur Heart J. 201614;37(3):267-315. 2. Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2015 Nov-Dec;9(6 Suppl):S1-S122.3.中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會. 中華心血管病雜志 2015;43(5):380-393. 4. Diabetes