降壓治療與卒中二級預(yù)防-0621

降壓治療與卒中二級預(yù)防,中國卒中發(fā)病率持續(xù)走高,Zhao D, et al. Stroke. 2008, 39(6):1668-1674.,發(fā)病率,(1/100 000),SINO-MONICA研究：中國21年卒中流行病學(xué)特點(diǎn),卒中患者長期處于復(fù)發(fā)風(fēng)險中,Mohan KM, et al. Stroke. 2011, 42(5):1489-1494.,30天累積復(fù)發(fā)率為3.1%,1年累積復(fù)發(fā)率為11.1%,5年累積復(fù)發(fā)率為26.4%,10年累積復(fù)發(fā)率為39.2%,WHO-MONICA: 1984-2002年北京25-79歲居民卒中復(fù)發(fā)率,中國復(fù)發(fā)性卒中居世界各國之首,中華流行病學(xué)雜志,. 2003; 24: 236-239,在卒中一級預(yù)防中，降壓治療是最重要的措施,ODonnell MJ, et al. Lancet. 2010, 376(9735):112-23.,INTERSTROKE研究,10個可控危險因素解釋了90%卒中風(fēng)險,Int Arch Med. 2009; 2: 30-38,薈萃分析顯示：積極降壓顯著降低卒中復(fù)發(fā),在卒中二級預(yù)防中，積極降壓也非常重要,國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)降壓治療在卒中二級預(yù)防中的重要性,ESO-Guidelines for Management of Ischaemic Stroke 2008中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011, 3(3):84-93. Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76.,2010 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南,2011 AHA/ASA卒中和TIA二級預(yù)防指南,2008 ESO 缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)指南,ESO：European Stroke Organisation,，歐洲卒中組織,國內(nèi)外卒中指南對降壓目標(biāo)值的推薦,2011 AHA/ASA卒中和TIA二級預(yù)防指南,2010 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南,2008 ESO 缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)指南,ESO-Guidelines for Management of Ischaemic Stroke 2008中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011, 3(3):84-93. Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76.,2013年最新發(fā)布的ESH/ESC高血壓指南推薦：伴卒中史高血壓患者的收縮壓應(yīng)降至140mmHg以下,2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension,伴卒中/TIA病史的高血壓患者，推薦SBP目標(biāo)值應(yīng)140mmHg,眾多研究探索了各類降壓藥物對卒中二級預(yù)防的作用,1995：卒中后降壓治療研究(PATS),Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,2001：培哚普利預(yù)防卒中復(fù)發(fā)研究(PROGRESS),2008：卒中二級預(yù)防有效性研究(PRoFESS),1995年進(jìn)行的PATS研究：利尿劑較安慰劑更多降低血壓,國際第一項(xiàng)大規(guī)模卒中二級預(yù)防降壓治療研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，入選5665例有TIA史或未遺留嚴(yán)重殘疾腦卒中后患者，接受利尿劑吲噠帕胺2.5 mg/d或安慰劑治療3年,Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.,利尿劑組與安慰劑組基線血壓均為154/93mmHg,患者隨機(jī)分組前停用所有降壓藥物，進(jìn)入為期2周的安慰劑導(dǎo)入期,利尿劑組血壓降幅為11.4/7.3 mmHg較安慰劑更多降低血壓達(dá)6.2/2.9mmHg,1995年進(jìn)行的PATS研究顯示，利尿劑可降低卒中風(fēng)險,安慰劑,利尿劑,0,2,4,6,8,10,首發(fā)致死性或非致死性卒中發(fā)生率(%),危險降低,29%,P=0.0009,12.3,9.4,12,14,Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.,2001年發(fā)表的PROGRESS研究顯示，ACEI/利尿劑活性治療，可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,風(fēng)險降低,28%,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,活性治療組(包括培哚普利單藥治療和培哚普利/吲達(dá)帕胺聯(lián)合治療),2008年，迄今為止最大規(guī)模的卒中二級預(yù)防研究PRoFESS探索了ARB在卒中二級預(yù)防中的作用,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51.,第一項(xiàng)在卒中二級預(yù)防中比較ARB替米沙坦與安慰劑的研究,研究目的,研究方法,研究終點(diǎn),評估在常規(guī)降壓治療和抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用ARB替米沙坦是否能進(jìn)一步降低卒中再發(fā)的風(fēng)險,一項(xiàng)為期2.5年的2X2析因、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)在2003-2006年，35個國家695家中心參與該研究，從中共納入20332名缺血性卒中患者患者被隨機(jī)分組接受了Aggrenox (阿司匹林25 mg+緩釋潘生丁200mg)每天兩次或氯吡格雷75 mg每天一次，并同時隨機(jī)選擇性給予80mg美卡素 (替米沙坦)或安慰劑,主要終點(diǎn)為卒中復(fù)發(fā)，次要終點(diǎn)為主要心血管事件(卒中、心肌梗死、心血管死亡)和新發(fā)糖尿病,PRoFESS研究旨在評估在常規(guī)降壓治療和抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用ARB替米沙坦能否進(jìn)一步降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,Sacco RL, et al. N Engl J Med.2008;359(12):1238-51.,替米沙坦,（雙嘧達(dá)莫 +阿司匹林ASA）,氯吡格雷,替米沙坦 安慰劑,（雙嘧達(dá)莫 +ASA）+氯吡格雷 安慰劑+替米沙坦（5,000名患者）,氯吡格雷+（雙嘧達(dá)莫 +ASA）安慰劑+替米沙坦（5,000名患者）,（雙嘧達(dá)莫 +ASA）+氯吡格雷 安慰劑+替米沙坦 安慰劑（5,000名患者）,10,000名患者,氯吡格雷+（雙嘧達(dá)莫 +ASA）安慰劑+替米沙坦 安慰劑（5,000名患者）,10,000,10,000,10,000名患者,20,000,試驗(yàn)設(shè)計(jì),Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:368380.,PRoFESS研究采用2X2析因設(shè)計(jì),PRoFESS研究入選標(biāo)準(zhǔn),55歲以上的男性或女性患者90天內(nèi)發(fā)生過卒中；50-54歲的患者和/或發(fā)生卒中后90-120天，且至少具有其中兩個危險因素：糖尿病高血壓（收縮壓140或舒張壓 90）卒中期間吸煙肥胖（BMI 30 ）既往有血管疾病（卒中，心肌梗死或卒中前有外周動脈疾病）終末器官損害（視網(wǎng)膜病，左心室肥大或微白蛋白尿）高血脂,卒中定義：局灶性腦血管缺血超過24小時；頭顱影像資料顯示出現(xiàn)新的梗死灶；頭顱影像資料排除出血性卒中，如果臨床癥狀足以診斷卒中，則不需要腦梗死的影像學(xué)證據(jù),Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:368380.,N=880 (8.7%),N=934 (9.2%),HR = 0.95 ; 95% CI 0.86-1.04, P=0.23,PRoFESS研究顯示：與安慰劑+常規(guī)降壓治療組相比，替米沙坦組卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險有降低趨勢,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,N=1367 (13.5%),N=1463 (14.4%),HR = 0.94 ; 95% CI 0.87-1.01, P=0.11,PRoFESS研究顯示：與安慰劑+常規(guī)降壓治療組相比，替米沙坦組主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險有降低趨勢,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,N=125 (1.7%),N=151 (2.1%),HR = 0.82 ; 95% CI 0.65-1.04, P=0.10,PRoFESS研究顯示：與安慰劑+常規(guī)降壓治療組相比，替米沙坦組新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險有降低趨勢,同為RASI，為何PROGRESS研究與PRoFESS研究在卒中二級預(yù)防中的獲益存在差異？,PRoFESS研究基線：替米沙坦組與安慰劑組均已接受常規(guī)降壓治療，基線血壓僅為144/84mmHg,無研究導(dǎo)入期，替米沙坦組與安慰劑組基線均已接受常規(guī)降壓治療，且ACEI約占37%,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,替米沙坦組與安慰劑組基線血壓均為144/84mmHg,PROGRESS研究： PROGRESS基線血壓稍高，且58%活性治療組患者接受ACEI/利尿劑聯(lián)合治療,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,納入來自亞洲、大洋洲和歐洲172個研究中心的6105例伴有腦卒中或TIA病史的高血壓患者隨機(jī)接受ACEI(培哚普利4mg/d)部分加吲噠帕胺2.5mg或安慰劑治療，隨訪4年,ACEI/利尿劑組與安慰劑組基線血壓均為147/86mmHg,PRoFESS研究 相比 PROGRESS研究：基線血壓較低，且治療組及安慰劑組均持續(xù)接受常規(guī)降壓治療,2、無導(dǎo)入期，替米沙坦組與安慰劑組基線均已接受常規(guī)降壓治療，且ACEI約占37%,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,1、替米沙坦組與安慰劑組基線血壓均為144/84mmHg,1、ACEI/利尿劑組與安慰劑組基線血壓均為147/86mmHg,PRoFESS研究,PROGRESS研究,2、為期4周的ACEI導(dǎo)入期,3、研究期間安慰劑組未合并使用降壓藥物治療,3、研究期間安慰劑組繼續(xù)接受常規(guī)降壓治療,4、研究僅分為替米沙坦+常規(guī)降壓治療組與安慰劑+常規(guī)降壓治療組,4、ACEI/利尿劑聯(lián)合治療組占活性治療組的58%(1770 /3051),Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,替米沙坦組與安慰劑組的血壓降幅差異,PRoFESS研究顯示：在安慰劑組仍接受常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上，替米沙坦組僅更多降低血壓3.8/2.0mmHg,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,血壓降幅(mmHg),SBP,ACEI單藥治療組(n=1281),ACEI/利尿劑聯(lián)合治療組(n=1770),DBP,血壓降幅(mmHg),SBP,DBP,PROGRESS研究顯示，ACEI/利尿劑聯(lián)合治療血壓降幅達(dá)12.3/5.0mmHg，而單藥治療組僅4.9/2.8mmHg,PRoFESS研究 VS PROGRESS研究：ACEI/利尿劑聯(lián)合治療組血壓降幅高, 是PROGRESS研究卒中二級預(yù)防獲益的基礎(chǔ)ACEI單藥治療組并未獲益,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,血壓降幅,-12.3/-5.0mmHg,-4.9/-2.8mmHg,PROGRESS研究中，ACEI單藥治療血壓降幅約5/3mmHg，而卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險僅降低5%，與安慰劑相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,2011 AHA/ASA卒中和TIA二級預(yù)防指南指出， PRoFESS研究中替米沙坦降壓治療在卒中二級預(yù)防中的作用可能被低估,Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76.,此外，PRoFESS探索性分析顯示：6個月后，替米沙坦組卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低,0-6個月替米沙坦組卒中復(fù)發(fā)率與安慰劑組相當(dāng),6個月后替米沙坦組卒中復(fù)發(fā)率顯著低于安慰劑組,HR = 1.07 ; 95% CI 0.92-1.25,HR = 0.88 ; 95% CI 0.78-0.99,兩個時間段存在組間差異，P=0.04,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,PRoFESS探索性分析還顯示：6個月后，替米沙坦組主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著降低,0-6個月替米沙坦組主要心血管事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng),6個月后替米沙坦組主要心血管事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組,HR = 1.10 ; 95% CI 0.97-1.26,HR = 0.87 ; 95% CI 0.80-0.95,兩個時間段存在組間差異，P=0.004,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,我國2010高血壓防治指南指出， PRoFESS入選急性腦卒中發(fā)作后平均15天的患者，可能影響療效,Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,卒中后急性期應(yīng)何時開始積極降壓治療？,2003：急性卒中存活者中進(jìn)行的坎地沙坦治療評估(ACCESS),已有兩項(xiàng)設(shè)計(jì)類似的研究探索了卒中急性期積極降壓治療對獲益的影響,2011：斯堪的納維亞坎地沙坦急性卒中試驗(yàn)(SCAST),Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.Sandset EC, et al. Lancet. 2011 Feb 26;377(9767):741-50.,2003年發(fā)表的多中心小樣本ACCESS研究在缺血性卒中發(fā)作平均30小時內(nèi)給予ARB治療7天,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.,一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照期研究，入選 342例德國缺血性卒中患者(入院后6-24小時血壓200/110mmHg或入院后24-36小時血壓180/105mmHg)入院后7天予以坎地沙坦416 mg或安慰劑治療，7天后均予以坎地沙坦治療以使血壓達(dá)標(biāo),ARB組與安慰劑組基線血壓分別為188/99、190/99mmHg,在缺血性卒中發(fā)作平均30小時內(nèi)給予ARB組或安慰劑治療,2003年發(fā)表的多中心小樣本ACCESS研究顯示，缺血性腦卒中患者早期采用ARB控制血壓可顯著獲益,ARB組與安慰劑組血壓無顯著差異,與安慰劑組相比，ARB組血管事件發(fā)生率顯著降低,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.,評論：此研究結(jié)果還需更大樣本量的研究證實(shí),2011年發(fā)表的多中心大規(guī)模SCAST研究在缺血性卒中發(fā)作平均30小時內(nèi)給予坎地沙坦治療7天,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.,一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，入選來自9個北歐國家146家醫(yī)療中心的2,029例缺血性卒中患者(卒中發(fā)作30小時內(nèi)、收縮壓140mmHg)入院后7天予以坎地沙坦416 mg或安慰劑治療，7天后均予以坎地沙坦治療以使血壓達(dá)標(biāo),坎地沙坦組與安慰劑組基線血壓約為171/90、172/91mmHg,2011年發(fā)表的多中心大規(guī)模SCAST研究顯示，卒中急性期患者，過早積極降壓治療并未帶來獲益，甚至產(chǎn)生不利影響,在7天治療期間，與安慰劑組相比，坎地沙坦治療組患者血壓顯著較低,在6個月隨訪期內(nèi)，兩組間主要復(fù)合血管終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著差異,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension,腦功能結(jié)局分析顯示，坎地沙坦治療組患者腦功能更差,PRoFESS研究對卒中二級預(yù)防管理的啟示,在卒中二級預(yù)防中，積極降壓治療非常重要,卒中后急性期何時開始積極降壓治療還需進(jìn)一步探索，但和緩平穩(wěn)的降壓方式可能獲益更大,替米沙坦在卒中預(yù)防中的作用在全球最大的ARB臨床研究ONTARGET中進(jìn)一步得到證實(shí),長期單獨(dú)應(yīng)用替米沙坦以及聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦與雷米普利多中心終點(diǎn)試驗(yàn),全球最大的ARB臨床研究,ONTARGET研究背景ACEI治療高?；颊叩闹饕R床研究,HOPE研究證實(shí)：雷米普利顯著降低卒中風(fēng)險達(dá)32%,Yusuf S,et al.N Engl J Med. 2000;342:145153.,雷米普利, n=4645; 安慰劑, n=4652,MI, 卒中, 心血管死亡,心血管死亡,MI,卒中,22%P0.001,26%P0.001,20%P0.001,32%P0.001,%,% 雷米普利治療相比安慰劑危險性降低,-,具有劃時代意義的ONTARGET研究入組最廣泛的心血管高?；颊?，包括卒中/TIA史患者,研究入組了符合以下標(biāo)準(zhǔn)的卒中/TIA患者近6千名：卒中病史TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）大于7天小于1年,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,ONTARGET研究顯示，替米沙坦減少高危患者心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心力衰竭住院的療效與雷米普利相當(dāng),N Engl J Med 2008;358:1547-59.,8542,8177,7778,7420,7051,8576,8214,7832,7473,7095,替米沙坦,雷米普利,1687,1703,二者聯(lián)合,8502,8133,7738,7375,7022,1718,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,患者例數(shù),隨訪時間（年）,累積危害發(fā)生比例,0,1,2,3,4,5,ONTARGET中國亞組分析顯示，替米沙坦減少高危患者卒中風(fēng)險與雷米普利相當(dāng),Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768, Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8,ONTARGET 平行研究-TRANSCEND 研究顯示，替米沙坦降低心血管死亡、心梗、卒中發(fā)生率達(dá)13%,PRoFESS &TRANSCEND 研究均為替米沙坦與安慰劑對照研究，給藥方案和研究終點(diǎn)相似,治療人群,PRoFESS研究,TRANSCEND研究,有缺血性卒中病史患者,ACEI不耐受的高?；颊?研究分組,替米沙坦80 mg/d+目前最佳標(biāo)準(zhǔn)治療VS安慰劑+目前最佳標(biāo)準(zhǔn)治療,替米沙坦80 mg/d+常規(guī)降壓治療VS安慰劑+常規(guī)降壓治療,主要終點(diǎn)：卒中復(fù)發(fā)次要終點(diǎn)：主要心血管事件(卒中、心梗、心血管死亡)、新發(fā)糖尿病,主要終點(diǎn): 心血管死亡，心梗，卒中，因心衰住院次要終點(diǎn)：卒中、心梗、心血管死亡,Diener HC.J Hy