藥物分析06芳酸類(lèi)非甾體抗炎藥物的分析

藥物分析,第六章 芳酸類(lèi)非甾體抗炎藥物的分析,Company Logo,,第六章 芳酸類(lèi)非甾體抗炎藥物的分析,非甾體抗炎藥（Nosteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一類(lèi)不含有甾體骨架的抗炎藥，多數(shù)具有芳酸基本結(jié)構(gòu)。本章主要講芳酸類(lèi)NSAIDs，同時(shí)講一下尼美利舒和對(duì)乙酰氨基酚。,Company Logo,,第一節(jié) 典型芳酸類(lèi)非甾體抗炎藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),一、典型藥物與結(jié)構(gòu)特點(diǎn),Company Logo,,第一節(jié): 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),酸性,酸性,光譜特性,Company Logo,,第一節(jié): 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),酸性,酸性,光譜特性,基團(tuán)特性,Company Logo,,第一節(jié): 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),酸性,Company Logo,,第一節(jié): 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),酸性,光譜特性,Company Logo,,第一節(jié): 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),水解,光譜特性,Company Logo,,第一節(jié): 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),其它非甾體類(lèi)抗炎藥,水解,光譜特性,Company Logo,,第二節(jié): 鑒別試驗(yàn),依據(jù)藥物理化性質(zhì)，可展開(kāi)一系列鑒別方法,一、與三氯化鐵反應(yīng)顯色,阿司匹林：紫堇色雙水楊酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通過(guò)產(chǎn)生水楊酸與三氯化鐵反應(yīng)顯色,水楊醛反應(yīng),Company Logo,,第二節(jié): 鑒別試驗(yàn),對(duì)乙酰胺基酚與三氯化鐵顯藍(lán)紫色,顯玫瑰紅色,顯淡紫色,酚羥基反應(yīng),Company Logo,,第二節(jié): 鑒別試驗(yàn),二、縮合反應(yīng)顯色,二苯甲酮結(jié)構(gòu),Company Logo,,第二節(jié): 鑒別試驗(yàn),三、重氮化-偶合反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性條件下反應(yīng)可生成對(duì)氨基酚，再與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，之后再與堿性-萘酚偶合生成紅色偶氮化合物。,水解反應(yīng)產(chǎn)生芳伯胺,芳伯胺重氮化,偶合反應(yīng),Company Logo,,第二節(jié) 鑒 別,重氮化-偶合反應(yīng),貝諾酯,橙紅色,Company Logo,,(三)氧化反應(yīng),第二節(jié) 鑒 別,甲芬那酸H2SO4深藍(lán)色,隨即變?yōu)樽鼐G色,(四)水解反應(yīng),阿司匹林,白色水楊酸,Company Logo,,第二節(jié): 鑒別試驗(yàn),六、特征元素反應(yīng)：分子中含有氯、硫等元素可以轉(zhuǎn)化為氯化物或硫化物進(jìn)而進(jìn)行鑒別。七、光譜法1、UV2、IR,Company Logo,,第二節(jié) 鑒 別,(七) IR：阿司匹林,-COOH-OH,-COOH,Ph-C,鄰位取代Ph,Company Logo,,第二節(jié) 鑒 別,N-HO-H,N-H,Ph:C=C,芳胺,酚,Company Logo,,第二節(jié): 鑒別試驗(yàn),八、色譜法,供試品保留時(shí)間,對(duì)照品保留時(shí)間,Company Logo,,第三節(jié): 特殊雜質(zhì)及其檢查法,一、阿司匹林和雙水楊酯,生產(chǎn)工藝,ASA,副產(chǎn)物,水楊酸,雙水楊酯,Company Logo,,第三節(jié): 特殊雜質(zhì)及其檢查法,HPLC法,淡黃、紅棕、深棕色,Company Logo,,第三節(jié): 特殊雜質(zhì)及其檢查法,其它有關(guān)物質(zhì),醋酸苯酯,水楊酸苯酯,乙酰水楊酸苯酯,HPLC法,Company Logo,,二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的檢查,第三節(jié): 特殊雜質(zhì)及其檢查法,甲芬那酸,GC法,Company Logo,,第三節(jié): 特殊雜質(zhì)及其檢查法,三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查,TLC,HPLC,所謂物質(zhì)A和物質(zhì)B的檢查是采用自身對(duì)照法進(jìn)行檢查的,相同藥物,不同濃度,相互比較,主點(diǎn)限量,Company Logo,,第六章 芳酸類(lèi)非甾體抗炎藥物的分析,萘普生的有關(guān)物質(zhì)檢查,色譜條件,雜質(zhì)限量,Company Logo,,二、對(duì)乙酰氨基酚中氨基酚和對(duì)氯苯乙酰胺,第三節(jié): 特殊雜質(zhì)及其檢查法,HPLC,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,一、酸堿滴定法(Acid-base titration method),苯甲酸pKa 4.20水楊酸pKa 2.98酸性較強(qiáng),羧酸鄰位-OH，吸電子基團(tuán)，使酸性增加；分子內(nèi)氫鍵，更增加了其極性,直接滴定,Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,1.直接滴定法,乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定過(guò)程易水解,中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性， 可消除滴定誤差,pKa 36 的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 69 的藥物要用非水溶液滴定法若SA不合格，不宜采用本法,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,本品在甲醇、乙醇及水中極微溶或者幾乎不溶，在丙酮中微溶。所以CHP使用定量過(guò)量的氫氧化鈉滴定液溶解后，再用鹽酸滴定液回滴剩余的氫氧化鈉。,烯醇式結(jié)構(gòu):酸性,為什么氫氧化鈉能溶解之？,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,2.水解后剩余滴定法(Residual titration after hydrolysis),取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，緩緩煮沸10min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H9O4,USP32-NF27,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,滴定度,滴定度濃度,待測(cè)物反應(yīng)系數(shù),滴定液物反應(yīng)系數(shù),滴定液物摩而質(zhì)量,空白反應(yīng)體積,樣品測(cè)定消耗體積,樣品稱重量,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,3.兩步滴定法(Two-step titration),Aspirin片,枸櫞酸Citric acid,酒石酸Trataric acid,水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc,第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二步：水解后剩余滴定,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,空白消耗,樣測(cè)消耗,校正因數(shù),滴定度,片劑規(guī)格,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,二、非水溶液滴定法,吡羅昔康,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,四、UV,1.直接UV法,2.離子交換-UV法,氯貝丁酯在226nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，但對(duì)氯酚等有關(guān)物質(zhì)亦有吸收，干擾UV法的測(cè)定。根據(jù)氯貝丁酯為酯結(jié)構(gòu)，不能發(fā)生電離，而有關(guān)物質(zhì)可發(fā)生酸性解離的性質(zhì)差異，采用陰離子交換色譜分離后，采用UV法測(cè)定。,Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,3.CPC-UV法(Column Partition Chromatography),利用固定相酸堿性的不同進(jìn)行分離利用藥物和固定相起化學(xué)反應(yīng)而進(jìn)行分離利用生成離子對(duì)進(jìn)行層析分離單純靠選擇流動(dòng)相進(jìn)行分離,擔(dān)體：硅藻土(Celite 545)固定相：一定pH的緩沖水溶液流動(dòng)相：與水不相混溶的有機(jī)溶劑(洗脫前必須先用水飽和),Company Logo,,第四節(jié) 含量測(cè)定,b.ASA測(cè)定,供試液制備洗脫 5,25mlCHCl3 相繼洗脫，棄去CHCl3洗脫 10ml冰HAc-CHCl3(150)*；85ml冰HAc-CHCl3(1100)，并稀釋至100ml,測(cè)定：280nm 空白：CHCl3,NaHCO3使ASA和SA成鹽保留于柱上 用CHCl3洗脫的目的：去除中性或堿性雜質(zhì)冰HAc酸化的目的：使ASA游