肝臟生化本

,肝臟生化Biochemistry of the liver,“The liver has always been an important symbol in occult physiology. As the largest organ, the one containing the most blood, it was regarded as the darkest, least penetrable part of mans innards. Thus it was considered to contain the secret of fate and was used for fortune-telling. ” James Hillman,Architecture of the liver,Liver of a sheep: (1) right lobe, (2) left lobe, (3) caudate lobe, (4) quadrate lobe, (5) hepatic artery and portal vein（門靜脈）, (6) hepatic lymph nodes, (7) gall bladder（膽囊）.,75%,25%,肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應; 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; 肝細胞含有豐富的細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。,Metabolic functions of the liver,Metabolic Functions of the Liver,Hepatocytes are metabolic super-achievers in the body.,If you have taken a course in biochemistry, you probably spent most of that class studying metabolic pathways of the liver.,肝硬化與肝臟代謝,白蛋白,維生素K,腹水,消化道出血,肝性腦病,血氨,蜘蛛痣,雌激素,非營養(yǎng)物質(zhì),External （外源性）:藥物、食品添加劑、環(huán)境中的化學物質(zhì)Internal （內(nèi)源性） :激素、神經(jīng)遞質(zhì)等,非營養(yǎng)物質(zhì)排出的前提,生物活性 （藥物、激素）毒性脂溶性不能排出,滅活無毒性水溶性，可隨膽汁或尿液排出,Biotransformation-生物轉(zhuǎn)化,機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性)提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化。,肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用（detoxification）,生物轉(zhuǎn)化的方式,Phase I（第一相）-通過化學反應使非極性基團變成極性基團Phase II （第二相） -直接把非極性基團與極性基團相連,生物轉(zhuǎn)化的反應,第I相: oxidation（氧化反應）reduction（還原反應） hydrolysis（水解反應）第II相: conjugation reactions（結(jié)合反應）,Monooxygenases（加單氧酶）Monoamine oxidase（單胺氧化酶）Alcohol dehydrogenase（醇脫氫酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脫氫酶）,Phase I Oxidization(氧化反應),Monooxygenases（加單氧酶）,部位：微粒體(microsomes)構(gòu)成：細胞色素P450 (血紅素蛋白)-cytochrome450 NADPH-細胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的酶)催化反應：催化氧分子中的一個氧原子加到許多脂溶性底物 中形成羥化物或環(huán)氧化物別名：羥化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase,MFO),苯胺,對氨基苯酚,增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄 參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程,維生素D3羥化成為具有生物學活性的維生素1, 25-(OH)2D3膽汁酸(bile acids)和類固醇激素(steroid hormone)合成過程中的羥化作用,黃曲霉素B1 黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物 鳥嘌呤 DNA突變 原發(fā)性肝癌,黃曲霉素 B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)!,加單氧酶,結(jié)合,導致,引起,Flavacin,Epoxyflavacin,DNA-Guanine,Monoamine oxidase（單胺氧化酶）,部位：線粒體(mitochondria) 催化反應：胺類(amine)物質(zhì)氧化脫氨基生成相應的醛類,Alchohol biotransformation,ADH-Alcohol dehydrogenase,ALDH-Acetaldehyde dehydrogenase,Dehydrogenase(脫氫酶),Alcohol dehydrogenase（醇脫氫酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脫氫酶）部位：細胞質(zhì)(cytosol)催化反應：醇(-OH)脫氫為醛(-CHO) 醛脫氫為酸(-COOH),Phase I & Phase II Reactions,Phase I: Oxidation（氧化反應）Reduction（還原反應） Hydrolysis（水解反應）Phase II: Conjugation reactions（結(jié)合反應）,Phase I- Reduction(還原反應), Nitroreductases（硝基還原酶） Azoreductase（偶氮還原酶）部位：微粒體(microsomes)催化反應：硝基(nitro-)或偶氮(azo-)化合物加氫(NADH/NADPH)成為胺類,硝基化合物:食品防腐劑、工業(yè)試劑等偶氮化合物:食品色素、化妝品、紡織印刷工業(yè)前致癌物！ Procarcinogen！,蘇丹紅(Suden)-致癌的紅色素！,親脂性偶氮化合物蘇丹紅1號：1-苯基偶氮-2-萘酚蘇丹紅2號：1-(2,4-二甲基苯)偶氮-2-萘酚蘇丹紅3號：1-4-(苯基偶氮)苯基偶氮-2-萘酚蘇丹紅4號：1-2-甲基-4-(2-甲基苯)偶氮苯基偶氮-2-萘酚,Phase I & Phase II Reactions,Phase I: Oxidation（氧化反應）Reduction（還原反應） Hydrolysis（水解反應）Phase II: Conjugation reactions（結(jié)合反應）,Phase I-Hydrolysis Reactions(水解反應), Esterases（酯酶） 酯鍵 Amidases（酰胺酶） 酰胺鍵 Glucosidase（糖苷酶）糖苷鍵,糖苷酶,Glucose,Phase I & Phase II Reactions,Phase I: Oxidation（氧化反應）Reduction（還原反應） Hydrolysis（水解反應）Phase II: Conjugation reactions（結(jié)合反應）,Phase II 結(jié)合反應,凡含有羥基(hydroxy group)、羧基(carboxyl group)或氨基(amino group)的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應。,葡糖醛酸(glycuronic acid) 硫酸(sulfate)乙酰基(acetyl group) 谷胱甘肽(glutathione) 甲基(methyl group) 甘氨酸(glycine),結(jié)合對象：,結(jié)合物：,葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應,葡糖醛酸基的直接供體,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT),硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應,硫酸供體：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase),主要轉(zhuǎn)化對象：芳香胺類(arylamine),乙酰基化是某些含胺非營養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式,催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase),isoniazide,sulfanilamide,谷胱甘肽結(jié)合,結(jié)合對象：鹵代（halogeno-)、環(huán)氧化物(epoxy)催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase, GST),甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應,.,甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM) (S-adenosine methionine),Pyrocatechin,甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化,結(jié)合對象：含羧基化合物,6.,多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程,煤,石油,木材,煙草,有機高分子化合物等有機物不完全燃燒時產(chǎn)生的揮發(fā)性碳氫化合物,PAH; polycyclic aromatic hydrocarbon,阿司匹林的生物轉(zhuǎn)化,阿司匹林,水楊酸,乙酰水楊酸,羥基水楊酸,UDP 結(jié)合,Phase I,Phase II,尿液排出,生物轉(zhuǎn)化反應的特點,轉(zhuǎn)化反應的連續(xù)性: 一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時或先后發(fā)生多種反應，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應類型的多樣性: 同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進行多種不同反應。解毒與致毒的雙重性: 一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）, 也可能增強（致毒）！,生物轉(zhuǎn)化的影響因素,年齡：兒童及老年人用藥需慎重性別：酒精代謝的性別差異營養(yǎng)：營養(yǎng)不良對生物轉(zhuǎn)化的抑制疾?。焊文I疾病患者用藥需慎重遺傳：藥物代謝的個體差異藥物：藥物間相互作用,Alcohol flush reaction(Asian Flush, Oriental Flush, Russian Glow or the Lash Rash),乙醇代謝中的遺傳因素,Bile and bile duct（膽汁和膽管）,Secreted by liver-Hepatic bile（肝膽汁）Concentrated by gall bladder-Bladder bile （膽囊膽汁）,膽汁組成: H2O, ions, bile acid(膽汁酸), bile pigment（膽色素）, fatty acid, cholesterol, lecithin（卵磷脂） etc., but no enzyme,膽者，中精之府內(nèi)藏清凈之液，即膽汁，膽汁有助于飲食物的消化。,膽汁與膽汁酸的代謝,膽汁酸的代謝膽色素的代謝,Bile acids（膽汁酸）,存在于膽汁中的類固醇(steroid)有機酸由肝臟以膽固醇(cholesterol)為原料進行合成，成為游離膽汁酸游離膽汁酸合成后可與牛磺酸(taurine)或甘氨酸(glycine)結(jié)合成結(jié)合膽汁酸，水溶性增加，可形成膽鹽，隨膽汁排入腸道。肝臟合成的膽汁酸為初級膽汁酸(primary bile acid),結(jié)合甘氨酸/?；撬?結(jié)合膽汁酸(24C),膽汁,腸道,肝臟初級膽汁酸,游離膽汁酸（兩種）（初級）,結(jié)合膽汁酸（四種）（初級）,結(jié)合膽汁酸（四種）（初級）,次級膽汁酸(secondary bile acids)的生成,初級膽汁酸進入腸道被腸道細菌脫氧成為次級膽汁酸,結(jié)合甘氨酸/牛磺酸,結(jié)合膽汁酸(24C),肝臟初級膽汁酸,初級膽汁酸（結(jié)合/游離）,次級膽汁酸（結(jié)合/游離）,腸道細菌脫氧,膽汁,腸道初級膽汁酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,膽固醇,7-a羥膽固醇,7-a羥化酶,一系列催化反應,膽酸（3a,7a,12a羥化）,鵝脫氧膽酸(3a,7a羥化),游離型初級,輔酶A活化結(jié)合甘氨酸或?；撬?甘氨/?；悄懰?甘氨/?；蛆Z脫氧膽酸,結(jié)合型初級,溶解性增加膽鹽形成進入腸道被細菌水解,膽酸,鵝脫氧膽酸,進一步被腸道細菌脫氧,脫氧膽酸（3a,12a羥化）,石膽酸(3a羥化),游離型次級,結(jié)合甘氨酸或?；撬?水溶性差不結(jié)合 多數(shù)排出,甘氨/牛磺脫氧膽酸,結(jié)合型次級,肝臟,腸道,釋放,Classification of bile acids,膽汁酸按來源分：,游離膽汁酸(free bile acid),結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid),膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：,膽汁酸的作用,促進脂類物質(zhì)消化吸收膽汁酸為兼性分子促進脂類物質(zhì)與消化酶的接觸乳化作用,肝功受損厭油食,甘氨膽酸的立體構(gòu)型,hydrophilic,hydrophobic,膽汁酸的作用,維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中以膽汁酸形式，以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。Cholesterol stone,肝臟每日合成量：0.4-0.6g,膽汁每日需要量：3-5g,Enterohepatic Cycle of bile acids(膽汁酸的腸肝循環(huán)),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid) 。,膽固醇,7-a羥膽固醇,7-a羥化酶,一系列催化反應,膽酸（3a,7a,12a羥化）,鵝脫氧膽酸(3a,7a羥化),游離型初級,輔酶A活化結(jié)合甘氨酸或?；撬?甘氨/?；悄懰?甘氨/?；蛆Z脫氧膽酸,結(jié)合型初級,溶解性增加膽鹽形成進入腸道被細菌水解,膽酸,鵝脫氧膽酸,進一步被腸道細菌脫氧,脫氧膽酸（3a,12a羥化）,石膽酸(3a羥化),游離型次級,結(jié)合甘氨酸或牛磺酸,水溶性差不結(jié)合 多數(shù)排出,甘氨/?；敲撗跄懰?結(jié)合型次級,肝臟,腸道,重吸收,釋放,膽汁酸的腸肝循環(huán),膽色素代謝,膽色素是血紅素代謝的產(chǎn)物（鐵卟啉化合物）,膽色素,Bilinogen（膽素原）,Biliverdin（膽綠素）,Bilirubin（膽紅素）,Bilin（膽素）,膽色素中主要的色素是膽紅素，膽汁的顏色主要來自膽紅素,血紅素,Heme=Iron+porphrine (卟啉),Hemoglobin（血紅蛋白）,Myoglobin（肌紅蛋白）,Cytochrome（細胞色素）,Peroxidatase（過氧化物酶）,膽紅素的形成和轉(zhuǎn)運,正在吞噬Anthrax（炭疽病毒） 的巨噬細胞,衰老紅細胞,單核吞噬系統(tǒng)細胞,血紅蛋白,肝細胞,膽汁,珠蛋白,鐵,膽紅素,血紅素,游離膽紅素,葡萄糖醛酸,結(jié)合膽紅素,膽紅素的生成過程:,Heme,biliverdin,bilirubin,過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病或核黃疸。,血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運輸,一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的運輸能力；另一方面限制了它自由通透各種細胞膜，避免了它對組織細胞造成的毒性，起到暫時性的解毒作用。,運輸形式：膽紅素-清蛋白復合體,意義:,膽紅素在肝細胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管,（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取,膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白(蛋白或蛋白)結(jié)合，膽紅素-Y蛋白(為主)或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素攜帶至肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)(smooth ER)反應：結(jié)合反應(主要結(jié)合物為UDPGA)1:2結(jié)合 催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對有毒性膽紅素