新生兒敗血癥Sekar-田淑萍王安萍-完成

新生兒敗血癥,Kris Sekar,博士?jī)嚎平淌贠U健康科學(xué)中心美國(guó)俄克拉荷馬州俄克拉荷馬城2014年10月中國(guó),新生兒敗血癥,在發(fā)展中國(guó)家，很多因素都可致新生兒死亡。有20%的新生兒可發(fā)展成新生兒敗血癥，1%的新生兒由敗血癥導(dǎo)致死亡。在印度，全身感染的發(fā)生率是3%,其中敗血癥占75%，肺炎占25% NNP Network, 2005,敗血癥的分類,早發(fā)性敗血癥（24小時(shí)經(jīng)分娩過(guò)程中陰檢查陰道超過(guò)3次產(chǎn)程延長(zhǎng)、難產(chǎn)需借助助產(chǎn)器圍生期窒息（Apgar評(píng)分72小時(shí)） 通常是醫(yī)院或社區(qū)感染危險(xiǎn)因素:NICU 住院較差的衛(wèi)生條件低出生體重兒臍帶護(hù)理較差早產(chǎn)兒奶瓶喂養(yǎng)有創(chuàng)性操作淺表感染（皮膚膿皰疹、臍部敗血癥）機(jī)械通氣嗆奶,早、晚發(fā)敗血癥,NeoReviews, Vol.11, No.8, August 2010,對(duì)體重2000g的新生兒分娩時(shí)使用抗生素預(yù)防各種原因引起早發(fā)性敗血癥的危險(xiǎn)因素,Puopolo, K., NeoReviews 2008, 9;571-e579,IAP缺失的早發(fā)性GBS敗血癥的危險(xiǎn)因素,Puopolo, K., NeoReviews 2008, 9;571-e579,Puopolo, K., NeoReviews 2008, 9;571-e579,微生物引起的新生兒早發(fā)性敗血癥,微生物引起極低出生體重新生兒早期敗血癥,Puopolo, K., NeoReviews 2008, 9;571-e579,“早期” 病原體 (第一周),腸道病毒B族鏈球菌 (GBS)以前活產(chǎn)兒的發(fā)病率是4-6/1000 (0.4%)現(xiàn)在通過(guò)產(chǎn)前篩查指南指導(dǎo)發(fā)病率 24 h) 或胃液檢測(cè)見(jiàn)有形物 (5 hpf) -敗血癥篩選陽(yáng)性 (任意兩項(xiàng)) -總白細(xì)胞計(jì)數(shù) (0.2) -總白細(xì)胞計(jì)數(shù) 1mg/dl, 微血沉 10mm/h -肺炎的影像學(xué)證據(jù),新生兒敗血癥的定義,培養(yǎng)（+）的敗血癥 -從血液中分離出病原體 腦脊液, 尿液或膿液 72 小時(shí)尸檢提供敗血癥病理證據(jù),NNF, India,癥狀/體征,體溫波動(dòng)發(fā)熱低體溫聲調(diào)或行為低聲吮吸差哭聲尖直哭聲弱激惹,皮膚灌注差紫紺發(fā)花蒼白瘀斑不明原因黃疸,大多數(shù)本身意義并不意味著什么，具備兩三項(xiàng)即可診斷,癥狀/體征,喂養(yǎng)問(wèn)題嘔吐腹瀉腹脹低血糖或高血糖,心肺呼吸急促吸凹征心動(dòng)過(guò)速出生最初幾天心動(dòng)過(guò)緩低血壓低氧分壓,征兆/癥狀,囟門凹陷囟門膨隆或搏動(dòng)頸部僵直不能活動(dòng)?jì)雰嚎雌饋?lái)很好，但有菌血癥呈現(xiàn)出“冷”表現(xiàn),臨床癥狀和發(fā)病率,在印度研究發(fā)現(xiàn)任何兩個(gè)以上癥狀都可以100%確診為敗血癥且超過(guò)90%的死亡率。,吸吮減弱哭聲弱四肢冷嘔吐哭聲低胸廓凹陷,PIDJ, 2005,新生兒敗血癥,血培養(yǎng) (1ml 取血)使用BACTEC或BACT/ ALERT系統(tǒng)在24小時(shí)可以檢測(cè)病原增長(zhǎng) 白細(xì)胞總數(shù) (0.2CRP 1mg/dl 或 微血沉 15mm/ hLP (腦膜炎的發(fā)病率 0.3-3%) EOS在血培養(yǎng)（+）或敗血癥的癥狀存在時(shí) 具備腰穿（ LP ）指征在 LOS, 應(yīng)該在所有新生兒使用抗生素前完成腰穿,新生兒敗血癥,存在下列情況時(shí)不能進(jìn)行腰穿: -檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦有高危因素而嬰兒無(wú)癥狀 -合并RDS的早產(chǎn)兒 -重癥及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的嬰兒,新生兒腦脊液正常值,新生兒敗血癥檢查,尿培養(yǎng)不作為72小時(shí)內(nèi)嬰兒敗血癥診斷的一部分在LOS做尿培養(yǎng)的尿應(yīng)從恥骨聯(lián)合上穿刺或置管獲得。尿路感染診斷: 在離心樣品中白細(xì)胞數(shù)10/mm 在1ml標(biāo)本中微生物數(shù)10恥骨上經(jīng)膀胱穿刺的任何生物標(biāo)本,新生兒敗血癥檢查,呼吸窘迫或呼吸暫停胸部病例的 X 片懷疑壞死性小腸結(jié)腸炎腹部 X 片,新生兒敗血癥 新的診斷測(cè)試,急性期反應(yīng)物細(xì)胞表面標(biāo)記物粒細(xì)胞集落刺激因子細(xì)胞因子分子遺傳學(xué)細(xì)胞蛋白質(zhì)組細(xì)胞因子芯片,急性期反應(yīng)物,由肝臟產(chǎn)生的內(nèi)源性肽，可以對(duì)感染或損傷立即產(chǎn)生反應(yīng)C-反應(yīng)蛋白Procalcitonin降鈣素原Haptoglobin乳鐵蛋白甲氨蝶呤Oromucosoid,人類C-反應(yīng)蛋白與磷酸膽堿,五個(gè)相同亞基（原聚體）圍繞一個(gè)中心孔,NeoReviews, 2005;6:e508-515,什么是 CRP?,非固定-肺鏈球菌中提取出來(lái)的特定體細(xì)胞多糖組分 急性期反應(yīng)物由五個(gè)相同的非糖基化多肽亞基蛋白組成 .它是在肝細(xì)胞中合成，通過(guò)白介素（IL）-6和IL-1-的在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié) CRP確切功能尚不清楚CRP可激活補(bǔ)體，并且對(duì)吞噬細(xì)胞的功能有影響作用，并在宿主防御的第一道防線中發(fā)揮重要作用 CRP是在脂類代謝關(guān)鍵組成部分，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的發(fā)病,血液中CRP的值,健康成年人: 0.8mg/ L新生兒: 10mg/L刺激后4-6小時(shí)開(kāi)始產(chǎn)生，36-48小時(shí)左右達(dá)到高峰生物半衰期為19小時(shí)，減少急性期刺激后每天可降低50%腦脊液中CRP測(cè)定值是不可靠的,敗血癥中的CRP濃度(敏感性、特異性、預(yù)測(cè)值）,在早、晚發(fā)型敗血癥中動(dòng)態(tài)測(cè)定最佳臨界值為10mg/dl（斯坦福大學(xué)）在所有敗血癥中30% 的CRP濃度正常PPV 培養(yǎng)證實(shí)早期敗血癥為 5% 晚期敗血癥為34%已經(jīng)證實(shí)CRP濃度較高與感染密切相關(guān).早期和遲發(fā)性膿毒癥陰性預(yù)測(cè)值三值均為最高(99.7 and 98.7)24小時(shí)獲得兩個(gè)CRP濃度均小于10mg/L，膿毒癥不診斷。,Benitz et al. Pediatrics. 1998;102:e41,C-反應(yīng)蛋白濁度法測(cè)定率,NeoReviews, 2005;6:e508-515,Light scattered isProportional to concentration of antigen,影響CRP的因素,分娩方式 胎齡 敗血癥微生物類型 粒細(xì)胞缺乏 手術(shù) 預(yù)防接種 嚴(yán)重的病毒感染（如：病毒、單純皰疹病毒、輪狀病毒、流感病毒）,NeoReviews, 2005;6:e508-515,降鈣素原 (PCT),PCT 由單核細(xì)胞和干細(xì)胞產(chǎn)生的降鈣素前肽產(chǎn)生PCT在接觸到細(xì)菌內(nèi)毒素 4-6后開(kāi)始升高在6-8小時(shí)達(dá)到高峰其半衰期為25-30小時(shí)高濃度的PCT發(fā)現(xiàn)在RDS、IDM 和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的嬰兒PCT 值 2.3ng/ ml 且 CRP 30mg/ L 表示晚發(fā)性敗血癥發(fā)生可能性很大,細(xì)胞表面標(biāo)志和粒細(xì)胞集落刺激因子,嗜中性粒細(xì)胞的CD11b和CD64是最有希望的標(biāo)記物敗血癥培養(yǎng)中CD64敏感性占80%，特異性占79%.同樣CD11b的敏感性占96-100%特異性占81-100%GSF, 有骨髓產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用可以促進(jìn)敗血癥中性粒細(xì)胞增殖。濃度200pg/ml 敏感性為 95%、特異性為 99%.,敗血癥細(xì)胞因子,細(xì)胞因子通過(guò)介導(dǎo)結(jié)合到特定的細(xì)胞受體傳感信號(hào)，以不同的靶細(xì)胞，在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮體細(xì)胞之間生物效應(yīng)的的通信作用白細(xì)胞介素-6（單核吞噬細(xì)胞）被證明能增加在早期敗血癥發(fā)病，但靈敏度降低，在24-48個(gè)小時(shí)的濃度迅速下降而變成不可檢測(cè)在24小時(shí)（IL-6的正常血漿濃度是10mg/mlIL6（早期敏感）與CRP（后期和特殊的），在最初的48小時(shí)的聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)標(biāo)記相比提高了靈敏度,Mehr et al. pediatr Infec Dis J.2000;19:879-87,敗血癥細(xì)胞因子,IL8 是促炎性因子（單核巨噬細(xì)胞）被認(rèn)為是一種明確的標(biāo)記敏感性為81-90%特異性為76-100%。IL8的復(fù)合體和 (70pg/ml)和 CRP (10mg/L) 的敏感性為 80% 特異性為87%.與對(duì)照組相比TNF 和 IL6均值明顯高于 敗血癥患者,Franz et al. Pediatrics 2004;114:1-8,敗血癥分子遺傳學(xué)研究,聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）分析依賴于一個(gè)事實(shí)，即細(xì)菌特異性16S rRNA基因是保守基因，是用于臨床樣品細(xì)菌鑒定的一種有用的方法 PCR 檢測(cè)的主要問(wèn)題是樣本DNA量小和時(shí)間殘留導(dǎo)致的假陽(yáng)性通過(guò)PCR沒(méi)有檢測(cè)到病原體微生物圖案實(shí)時(shí) PCR 結(jié)合DNA芯片技術(shù)將會(huì)識(shí)別生物抗菌性蛋白質(zhì)組學(xué)：發(fā)現(xiàn)在感染新生兒中有八個(gè)蛋白學(xué)清水平改變,晚發(fā)性敗血癥,LOS,病原體獲得性感染,微生物年代的變化 -1950年的金色葡萄球菌(噬菌體型 80/81) -1960年革蘭陰性菌(假單胞菌、肺炎克雷伯) -1970年 B族鏈球菌 -1980年 MRSA 和 CONS -1990年除MRSA和CONS還有腸球菌、耐藥革 蘭陰性菌陰性、念珠菌,晚發(fā)性敗血癥首次發(fā)病微生物的分布,B Stoll, et al, Pediatrics 2002; 110; 285-291,晚發(fā)性敗血癥(LOS),晚發(fā)性敗血癥早期確診是極低體重新生兒的一大挑戰(zhàn)通常發(fā)生在NICU需要長(zhǎng)時(shí)間住院治療和TPN的極低出生體重兒超過(guò)1/5（21%）的極低出生體重兒會(huì)發(fā)生LOS理想的生物標(biāo)記物對(duì)確定感染/炎癥將是有益的,理想的生物標(biāo)志物L(fēng)OS,臨床特性 -用于開(kāi)始和停止抗生素使用 -敏感性和預(yù)測(cè)值接近100% -早期發(fā)現(xiàn)感染 -及早發(fā)現(xiàn)病原體或病原體的具體種屬 -檢測(cè)病情進(jìn)展，指導(dǎo)抗菌治療 -在疾病早期預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度 -評(píng)估預(yù)后,理想的生物標(biāo)志物L(fēng)OS,實(shí)驗(yàn)室特性穩(wěn)定化合物可能允許標(biāo)本采集時(shí)間窗 定量測(cè)定生物標(biāo)記物濃度測(cè)量的自動(dòng)性和易操作性 快速周轉(zhuǎn)時(shí)間 樣本體積小每日可用性強(qiáng)、成本低,診斷標(biāo)志物和晚發(fā)性敗血癥,開(kāi)始注射用抗生素 (Ab)采取培養(yǎng)標(biāo)本 (72小時(shí)發(fā)報(bào)告.),培養(yǎng) - ve,臨床回復(fù)(停止 Ab),臨床病變(繼續(xù)Ab x 7-10 天),培養(yǎng) + ve,肺炎、敗血癥(繼續(xù) Ab x 7-10 天),腦膜炎、骨髓炎(繼續(xù) Ab x 3-6周),抗生素治療,早發(fā)性敗血癥: -氨芐青霉素和氨基糖苷類或頭孢噻肟院內(nèi)感染: -萬(wàn)古霉素/ Oxacellin/頭孢噻肟 (對(duì)6070% 的Gm陰性微生物有藥敏性)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌: -萬(wàn)古霉素/環(huán)丙沙星/ 阿米卡星腸球菌: -氨芐青霉素和慶大霉素假單胞菌: -哌拉新林他唑巴坦 和 阿米卡星 耐青霉素金黃色葡萄球菌: 氟唑西林、萘夫西林或甲氧西林,Joseph B. Cantey, MD, Pablo J. Sanchez, MD, Department of Pediatrics UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas,輔助治療,靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG): 沒(méi)有充足的證據(jù)支持疑似或確診敗血癥治療中常規(guī)使用IVIG。粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF): 沒(méi)有足夠的證據(jù)支持使用G-CSF。換血: 在新生兒敗血癥中還沒(méi)得到很好的研究，可在某些情況下謹(jǐn)慎使用（DIC、嚴(yán)重代謝性酸中毒）已酮可可堿: 這種甲基黃嘌呤已推測(cè)急性損傷期可調(diào)節(jié)RES的活性，降低嗜中性粒細(xì)胞的活化。,Tripathi S et al. Internet Journal of medical update 2010;5:45-54,CRP 對(duì)早發(fā)性敗血癥的診斷有指導(dǎo)意義,NeoReviews, 2005;6:e508-515,CRP 對(duì)晚發(fā)性敗血癥的診斷有指導(dǎo)意義,NeoReviews, 2005;6:e508-515,對(duì)孕35-37的孕婦進(jìn)行陰道和直腸進(jìn)行GBS培養(yǎng)1,IPA陽(yáng)性 前一個(gè)嬰兒侵襲性GBS病變 當(dāng)前孕中有GBS菌尿 (除非是在沒(méi)有胎膜早破是兒計(jì)劃剖宮產(chǎn)) 未知的GBS及以下 胎齡18小時(shí) 孕婦產(chǎn)時(shí)發(fā)熱(體溫 38.0oC (100.4oF)2,IPA陰性 前次妊娠時(shí)GBS培養(yǎng)陽(yáng)性 除非妊娠期培養(yǎng)陽(yáng)性或上一個(gè)嬰兒有侵襲性GBS病) 對(duì)于缺乏勞動(dòng)或胎膜早破計(jì)劃剖宮產(chǎn)者 (忽略GBS培養(yǎng)情況) 對(duì)于陰道和直腸GBS培養(yǎng)篩查陰性者，可忽略分娩 時(shí)感染危險(xiǎn)因素,1 Exceptions women with GBS bacteriuria during the current pregnancy or women with a previous infant with invasive GBS disease.2 If chorioamnionitis is suspected, broad spectrum antimicrobial therapy that includes an agent known to be active against GBS should replace GBS LAP.,分娩時(shí)使用抗生素可預(yù)防早發(fā)型GBS疾病,IAP 對(duì) EOS 和 GBS發(fā)病率的影響,GBS的發(fā)病率已經(jīng)下降，但革蘭陰性菌LOS的發(fā)病率保持不變。引起EOS的革蘭陰性菌的比例增加。 在NICU隔離病房增加抗革蘭氏陰性菌抗生素使用與IAP可能無(wú)關(guān)，但進(jìn)一步明確上述觀察 。,NICU中的念珠菌病,在LOS極低出生體重兒的1500g的感染率為10-15%。發(fā)病率從3.51/1000（1995）降至2.68/1000（2004）。白色念珠菌是繼C平滑念珠菌后的另一常見(jiàn)菌種。,Clinics in perinatology 2008;35:223-249,侵襲性念珠菌病感染高危因素,念珠菌感染的臨床表現(xiàn),先天性念珠菌 -宮內(nèi)念珠菌病是罕見(jiàn)的并發(fā)癥 -以皮膚病變?yōu)橹鳎劳雎实?-血性感染者有呼吸困難、白細(xì)胞增多、血 培養(yǎng)（+），死亡率較高 -胎盤病理示先天性念珠菌感染占16%,念珠菌感染的臨床表現(xiàn),血行播散性念珠菌 尿道感染腹部感染心內(nèi)膜炎眼部感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染骨關(guān)節(jié)感染肺部感染皮膚感染,感染性念珠菌的治療,治療 Amphoteresin B （脂質(zhì)制劑 ） （5mg/kg q24h） 卡泊芬凈（2mg/kg/天） 米卡芬凈（3mg/kg/天） 氟康唑（12mg/kg負(fù)荷量，后6mg/kg維持量） 藥物預(yù)防 氟康唑（6mg