藥物基因組學(xué)與臨床用藥

第八章藥物基因組學(xué)與臨床用藥,PHARMACOGENETICS,第一節(jié) 概述,某些人由于對(duì)藥物的作用非常敏感而產(chǎn)生特異質(zhì)反應(yīng)，而另一些人由于遺傳特征的不同而對(duì)藥物具有很強(qiáng)的耐藥性。在環(huán)境因素一致條件下，不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異主要取決于遺傳因素。,Potential of Pharmacogenomics,是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)的緣故。,這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導(dǎo)致對(duì)伯氨喹敏感的紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低有關(guān)。,現(xiàn)在可以將其歸因于乙?；溉毕菡邔?duì)諸如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥物的不良反應(yīng)。,“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見?,許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎?,對(duì)肌松藥琥珀膽堿的異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）?,2017/11/3,4,醫(yī)生開寫處方時(shí), 必須考慮不同病人清除藥物的固有能力是不同的一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量、更頻繁地給藥一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應(yīng)，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)對(duì)于安全范圍較窄的藥物尤其重要,遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics) 又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科，是近年來(lái)藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。,遺傳藥理學(xué)的建立,20世紀(jì)50年代，Motulsky和Vogel正式將遺傳藥理學(xué)作為一門藥理學(xué)分支提出來(lái)Motulsky在1957年認(rèn)為對(duì)藥物的異常反應(yīng)有時(shí)是由于遺傳決定的酶缺損而引起的Vogel于1959年首先使用“遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetcis）”這一名詞,遺傳藥理學(xué)的里程碑工作1956，Carson等發(fā)現(xiàn)對(duì)伯氨喹敏感者G6PD缺乏1957，Kalow證實(shí)對(duì)琥珀膽堿反應(yīng)異常是膽堿酯酶的親和力異常所致1960，Evans等發(fā)現(xiàn)了異煙肼代謝率的遺傳差異2000，人類基因組項(xiàng)目完成,人類基因組計(jì)劃促進(jìn)了遺傳藥理學(xué)的發(fā)展1990年10月美國(guó)正式啟動(dòng)人類基因組計(jì)劃 (Human Genome Project， HGP) 大多數(shù)藥物代謝酶系統(tǒng)的特征是基因和基因產(chǎn)物的多重性 CYP450超家族由13個(gè)家族和許多亞家族組成 人類基因組計(jì)劃將最終提供所有P450系列、解釋基因的復(fù)雜性,HGP data reported by Celera and Public Consortium,“The Sequence of the Human Genome”,“Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”,48 pages,62 pages,2/16, 2001,2/15, 2001,DNA 遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。染色體(chromosome) 真核生物的細(xì)胞核中由DNA、蛋白質(zhì)和少量RNA所組成的核蛋白線狀物，能被堿性染料染色，故名染色體。它是遺傳物質(zhì)的載體。在細(xì)胞分裂過(guò)程中經(jīng)染色在顯微鏡下可看到它有一定的形態(tài)結(jié)構(gòu)和變化規(guī)律。原核生物和病毒的染色體則只由DNA或RNA所組成。,基因（gene） 儲(chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱為基因。等位基因(allele) 一個(gè)基因在同源染色體的相同座位上的一種形式。表型(phenotype) 藥物療效的個(gè)體差異為表型。在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血。基因型(genotype) 與藥物作用有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)為基因型。描述明顯的遺傳特征。,表型分型,通過(guò)檢測(cè)個(gè)體的代謝能力來(lái)間接分析基因變異。選擇某些藥物代謝酶的特定底物作為探針?biāo)幬?，給受試者口服之后收集一定時(shí)間的血樣或尿液，采用HPLC等手段分離測(cè)定血（尿）中原型藥物和代謝物，計(jì)算原型藥物/代謝物摩爾濃度比值(MR)，依據(jù)一定的分界點(diǎn)（antimode）將受試者區(qū)分為慢代謝(PM)、中代謝(IM)、快代謝(EM)和極快代謝者(UM)。,表型分型,可直觀地反映出受試者對(duì)某些藥物在體內(nèi)代謝的快慢程度。 右美沙芬CYP2D6酶的表型測(cè)定 美芬妥英美芬妥因羥化酶（CYP2C19)的表型 咖啡因N-乙?；福∟AT2)的表型測(cè)定特異性探針有限；臥床病人服藥留尿有困難；某些藥酶抑制劑如氟西汀、特比萘芬會(huì)導(dǎo)致分型結(jié)果不正確,單基因遺傳變異(monogenic variance） 是指一個(gè)等位基因發(fā)生變異而影響藥物代謝。它是指性狀或疾病按照孟德爾提出的“分離律”和“自由組合律”而傳遞，家族遺傳性強(qiáng)。 單基因遺傳在人群中的分布特點(diǎn)是“多峰”不連續(xù)曲線分布。,單基因遺傳方式,常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 性連鎖(X連鎖)顯性遺傳 性連鎖(X連鎖)隱性遺傳,常染色體顯性遺傳,變異基因?qū)儆陲@性基因，純合子、雜合子都表現(xiàn)出疾病?；疾∏闆r常有較大可變性。有些致病基因子代可以顯現(xiàn)，但也有隔代后重現(xiàn)者。 乙醛脫氫酶代謝、香豆素抗凝血作用耐受癥、惡性高熱癥等屬于常染色體顯性遺傳。,常染色體隱性遺傳,變異基因?qū)匐[性基因，純合子才表現(xiàn)疾病，雜合子不表現(xiàn)。遺傳與性別無(wú)關(guān)。乙?；鄳B(tài)性、乙醇敏感性增高、1-抗胰蛋白酶缺陷、CYP2C19多態(tài)性、CYP2D6多態(tài)性、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷等屬于隱性遺傳。,性連鎖(X連鎖)顯性遺傳,致病基因?qū)儆谛匀旧w上的顯性基因, 女性獲得顯性基因機(jī)率高于男性一倍。,性連鎖(X連鎖)隱性遺傳,性連鎖遺傳主要系指X染色體所攜帶的基因遺傳。致病基因系指位于X染色體上的隱性基因。 男性發(fā)病率高于女性。 G6PD缺陷、吡哆醇反應(yīng)性貧血、血管加壓素耐受癥屬于這類遺傳。,雜合子（heterozygote） 指在一對(duì)同源染色體的特定位點(diǎn)上具有兩個(gè)不同等位基因的個(gè)體。純合子（homozygote） 指在一對(duì)同源染色體的特定位點(diǎn)上具有兩個(gè)相同等位基因的個(gè)體。中間性遺傳（intermediate inheritance） 在雜合子狀態(tài)下，部分表現(xiàn)出來(lái)的基因，稱為不完全性基因。共顯性（codominance） 指在雜合子中，兩個(gè)等位基因都能得到表現(xiàn)。,多基因遺傳,多基因遺傳是由許多因子（遺傳的和環(huán)境的）決定的遺傳。遺傳的因子是多基因，這意味著由不同基因位置上的許多基因所決定的，每個(gè)基因有一份小的附加效應(yīng)。,第三節(jié)、藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容,（一）細(xì)胞色素P450酶系（二）乙醛脫氫酶（三）丁酰膽堿酯酶（四） N-乙?；D(zhuǎn)移酶（五）甲基轉(zhuǎn)移酶（六）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（七）單胺氧化酶,Drug Metabolizing Enzymes,2017/11/3,25,細(xì)胞色素P450(CYP450)酶,CYP450,細(xì)胞色素P-450 (CYPs),細(xì)胞色素P450酶系是一組由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族 (superfamily)基因編碼的含鐵血紅素同工酶其催化的總反應(yīng)是:目前其成員已發(fā)現(xiàn)600多種，分為132個(gè)家族，其成員氨基酸序列同源性40%的屬于同一家族，60%的屬于同一亞家族命名 CYP2D6 （mouse Cyp）,CYPsNADPH+H+O2+R-H NADP+H2O+R-OH,2: 家族 D: 亞家族 6: 單酶,Patient A,Patient B,Wild type,Mutation,Wild type,Concentration,Mutation,Concentration,Time,Time,CYP450,CYP450,Same dose but different plasma concentrations,PGt and Drug Metabolism,7種與藥物代謝有關(guān)的重要細(xì)胞色素P450酶,29,CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活。,細(xì)胞色素P4501A2 ( CYP1A2）,2017/11/3,30,編碼人類CYPlA2的基因位于15號(hào)染色體上，全長(zhǎng)7.8kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為0.67。其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低。,2017/11/3,31,CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。,2017/11/3,32,經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。,細(xì)胞色素P4502C9 ( CYP2C9）,2017/11/3,33,編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號(hào)染色體。CYP2C9*3是中國(guó)人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.14.5。,2017/11/3,34,細(xì)胞色素P4502C19 ( CYP2C19）,CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4- 羥化酶。CYP2C19基因定位在10號(hào)染色體(10q241-10q24.3)，至少存在14種突變基因。,2017/11/3,35,人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2 與CYP2C19*3。 CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。,2017/11/3,36,細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶,僅占肝臟中總CYP的1%2% ，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種。包括受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6 氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。,2017/11/3,Many CYP450 Enzymes Are Polymorphic: Example CYP 2D6,Family: CYP 2Subfamily: CYP 2D6Gene: CYP 2D6*3,Responsible for metabolism of 40% of all Rx drugs Over 300 million Rxs for drugs with polymorphism per year,“Classic” Pharmacogenetics (CYP2D6),Meyer (2004) Nat Rev Genetics 5:669-76,39,迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6 有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM 發(fā)生率為5%10% 而中國(guó)人僅為1%左右；相反中國(guó)人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者( IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58% 。,2017/11/3,40,編碼CYP2D6酶的基因位于22號(hào)常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國(guó)人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)。,2017/11/3,Pharmacogenetics,The study of genetic variation that determines an individuals response to drugsPharmacogenetic testing can be beneficial in oncology because it can help determineHow a patient will respond to chemotherapyExample: cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype and ability to metabolize Tamoxifen（他莫昔芬）The likelihood that a patient will experience severe side effectsExample: TheraGuide 5-FU,5-fluorouracil/capecitabine Mechanism of Action,The majority of 5-FU is rendered inactive by the DPD enzyme. The remaining 5-FU is sufficient for cancer therapy and binds TS enzyme.,DPD DeficiencyMechanism of Action,Variations in DPYD can lead to DPD insufficiency. This results in an inability to inactivate 5-FU leading to increased levels of active drug in the system that can result in toxicity.,TS DeficiencyMechanism of Action,Variations in TYMS can lead to TS deficiency. This results in lower amounts of the TS enzyme being available to bind with the active 5-FU. This results in increased levels of active drug in the system that can result in toxicity.,45,CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4 野生型比突變型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA 損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。,細(xì)胞色素P4503A4 (CYP3A4)酶,2017/11/3,46,二、乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶,酒精不耐受和酒精代謝 乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個(gè)分子量各為 4kD的亞單位組成。胎兒的ADH無(wú)活性，直到5歲左右才逐步達(dá)到成人的活性水平。,2017/11/3,ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動(dòng)力了學(xué)特征，ADH分為三類，類、類和類ADHs。類ADHs較類和類ADHs對(duì)乙醇代謝有更大的作用。,2017/11/3,47,48,乙醛脫氫酶(ALDH) 乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合。乙醛在肝臟和其他器官內(nèi)的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)的兩種主要同功酶。,2017/11/3,49,ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒。,2017/11/3,50,包括中國(guó)人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對(duì)酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動(dòng)過(guò)速。,2017/11/3,主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。,？,依據(jù)：,52,四、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性,藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙?；谴蠖鄶?shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑。經(jīng)由 NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。,2017/11/3,53,藥物的乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異。慢乙?；x者：東方人群1030%，西方人群4070%，愛斯基摩人無(wú)。,2017/11/3,54,乙?；x多態(tài)性對(duì)藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物慢乙酰化者敏感而快乙?；邉t可能無(wú)效。,2017/11/3,55,人體內(nèi)有兩種N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase, NAT）： NAT1和NAT2。藥物的乙?；x多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關(guān)。近年來(lái)NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性。乙?；硇蛯?shí)驗(yàn)：異煙肼實(shí)驗(yàn)、咖啡因?qū)嶒?yàn)。,2017/11/3,56,NAT2,NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分。快型乙?；x者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙酰化代謝者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子。某些非遺傳因素也可以增強(qiáng)或減弱乙酰化反應(yīng)，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等。,2017/11/3,57,快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙酰化者占3050，中國(guó)人為7080，加拿大愛斯基摩人則可高達(dá)95%以上。通過(guò)查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于對(duì)經(jīng)乙酰化代謝的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。,2017/11/3,58,在使用常規(guī)劑量時(shí)，經(jīng)乙?；x的藥物在慢乙?；咧腥菀装l(fā)生不良反應(yīng)。如應(yīng)用肼屈嗪后，慢乙酰化者較多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也明顯增強(qiáng)。應(yīng)用普魯卡因酰胺后，慢乙?；咭壮霈F(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性，比快乙?；咻^早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代謝者中常見。以異煙肼治療結(jié)核時(shí)，,2017/11/3,59,慢乙酰化者易發(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細(xì)胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙?；咧锌梢鹣到y(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產(chǎn)生的胺和肼化合物代謝不全引起?？煲阴；悄虿〔∪硕喟l(fā)生氯磺丙脲酒精性潮紅，而在慢乙?；悄虿∪酥卸酂o(wú)此反應(yīng)。,2017/11/3,60,乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。慢乙酰化者的肝臟和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì)，致使到達(dá)膀胱的芳香胺類物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌。此外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等的發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病方面，快乙?；咧邪l(fā)生機(jī)率增高，而且發(fā)病年齡提前，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時(shí)，比慢乙酰化者需較大劑量，但上消化道不良反應(yīng)較之少見。,2017/11/3,61,2NATl,NATl和NAT2有87的同源性，NATl主要呈單態(tài)性，代謝對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人。NAT1的快型基因NATl* 10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。,2017/11/3,62,催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）,五、甲基轉(zhuǎn)移酶,2017/11/3,63,兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）,在兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。廣泛分布于包括紅細(xì)胞在內(nèi)的人體各組織中，催化含有兒茶酚集團(tuán)化合物的O-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞COMT活性在白種人群中呈三態(tài)分布：酶活性較高和較低的個(gè)體各占25%，中等酶活性的個(gè)體占50%。人類COMT基因位于第22號(hào)染色體q11.1q11.2區(qū)帶上，含有6個(gè)外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。,2017/11/3,S-Adenosyl-homocysteine,COMT,Inactive metabolite,SAM,Active catecholamine,64,硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT),硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低1015 倍的6-MP 可成功治療這些患者。,2017/11/3,Prevalence of TPMT Genotypes,Three major SNPs (single gene) define mutant alleles (v) Common: TPMT *3A (85%), TPMT *3C (5%), TPMT *2 (1%）的個(gè)體發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因上的突變。受體的遺傳多態(tài)性一旦具有功能意義，就極可能對(duì)藥物效應(yīng)產(chǎn)生影響。,2017/11/3,1、2-Adrenergic Receptor Polymorphisms,Reihsaus etal. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993;8:334-339.,3 types : m, d, kAbout 65% homology between typesG protein-coupled receptorsOpioids acts here.Many synthetic opioids available,Opioid Receptors,3-D Images of Opioid Receptors,Delta Receptor Kappa Receptor Mu Receptor,78,二、常見藥物受體反應(yīng)的遺傳變異,2017/11/3,（一）香豆素耐受,indirect - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan,Vitamin K-dependent clotting factors(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z),Warfarin inhibits the vitamin K cycle,81,香豆素類抗凝作用耐受癥,為遺傳方式為常染色體顯性遺傳。香豆素類抗凝藥華法林、雙香豆素、新抗凝等為維生素K拮抗藥。 香豆素類抗凝作用耐受癥的藥理學(xué)機(jī)制：香豆素類抗凝藥的吸收減少、代謝或排泄增加，或分布容積改變；維生素K濃度增加、依賴維生素K的凝血因子產(chǎn)生增多或生物半衰期延長(zhǎng)、或出現(xiàn)無(wú)需維生素K參與的凝血因子生成；受體對(duì)維生素K或抗凝藥的親和力降低。,2017/11/3,Gage B. Nov 14 2005 FDA Clin Pharm Advisor Committe,83,胰島素耐受癥,1988年首次報(bào)道胰島素受體基因，隨后發(fā)現(xiàn)25種以上的突變，其中大多為錯(cuò)義突變或終止密碼提前。胰島素耐受癥是非胰島素依賴性糖尿病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。具有胰島素