兒童復(fù)發(fā)性喘息的預(yù)測及治療策略MIST研究

兒童復(fù)發(fā)性喘息的預(yù)測及治療策略（MIST研究）,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫萍 教授,內(nèi)容提要,兒童復(fù)發(fā)性喘息的預(yù)測兒童復(fù)發(fā)性喘息的治療策略,學(xué)齡前兒童哮喘的診斷非常困難!,學(xué)齡前兒童喘息的病因和轉(zhuǎn)歸不同；學(xué)齡前兒童哮喘的癥狀多變、不具特異性；氣流受限、氣道炎癥指標不能常規(guī)開展；哮喘的診斷主要依賴于癥狀、家族史和體檢；喘息表型（phenotypes）被推薦使用。,GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA INCHILDREN 5 YEARS AND YOUNGER，2011,兒童喘息的自然進程,Age (Years),Wheezing Prevalence,Non-atopicwheezers,Transient earlywheezers,IgE-associatedwheeze/asthma,03611,Martinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174.,5y兒童喘息的臨床表型,早期一過性喘息早期起病的持續(xù)性喘息遲發(fā)型喘息/哮喘,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會分會呼吸學(xué)組, 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志，2008, 46(10): 745-753.,如具有以下臨床癥狀特點時高度提示哮喘的診斷： 多于每月1次的頻繁發(fā)作性喘息； 活動誘發(fā)的咳嗽或喘息； 非病毒感染導(dǎo)致的間歇性夜間咳嗽； 喘息癥狀持續(xù)至3歲以后。,5y兒童喘息的評估,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會分會呼吸學(xué)組, 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志，2008, 46(10): 745-753.,主要指標 1. 父母有哮喘病史2. 經(jīng)醫(yī)生診斷為特應(yīng)性皮炎3. 有吸入變應(yīng)原致敏的依據(jù),哮喘預(yù)測指數(shù)(Asthma Prediction Index ，API),3歲及以下兒童，一年內(nèi)喘息發(fā)作4次 指數(shù)陽性=符合一項主要指標或兩項次要指標,次要指標1.有食物變應(yīng)原致敏的依據(jù)2.外周血嗜酸性細胞數(shù)4%3.與感冒無關(guān)的喘息,Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6.,API可預(yù)測3歲內(nèi)喘息兒發(fā)展為哮喘的風險,哮喘預(yù)測指數(shù)嚴格指標陽性的患兒在6-13歲發(fā)生哮喘的風險增加4.3-9.8倍哮喘預(yù)測指數(shù)嚴格指標特異度均高于95%，即95%的嚴格指標陰性患兒在6-13歲不發(fā)生哮喘,Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6.,內(nèi)容提要,兒童復(fù)發(fā)性喘息的預(yù)測兒童復(fù)發(fā)性喘息的治療策略,Classifying Asthma Severity and InitiatingTreatment in Children 0 to 4 Years of Age,Adapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/asthma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012,Stepwise Approach for Managing Asthma in Children 0 to 4 Years of Age,Adapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/asthma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012,美國哮喘教育與預(yù)防項目專家組報告3(EPR-3)推薦ICS用于哮喘的長期控制,對于5歲以下的兒童，如果過去一年內(nèi)至少有4次喘息發(fā)作，而且哮喘預(yù)測指數(shù)（API）為陽性（表明未來發(fā)生持續(xù)性哮喘的可能性升高），美國哮喘教育與預(yù)防項目專家組報告3(EPR-3)推薦每天吸入糖皮質(zhì)激素可作為哮喘的長期控制藥物。,Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007：216.,National Asthma Education and Prevention Program,GINA2009推薦,對于5歲以下的間隙性喘息兒童，如果有哮喘的風險（過去一年內(nèi)至少有3次喘息發(fā)作），應(yīng)該給予每日控制治療，包括吸入糖皮質(zhì)激素（能達到控制的最低劑量）。,中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)中指出：,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志.2008;46:745-53.,5歲以下喘息的兒童：“如哮喘預(yù)測指數(shù)陽性，建議按哮喘規(guī)范治療”,學(xué)齡前兒童復(fù)發(fā)性喘息的治療是復(fù)雜的!,哮喘的診斷很難被確認；絕大多數(shù)兒童癥狀是非持續(xù)性的；依從性差。,N Engl J Med 2011;365:1990-2001.,哮喘患者并未依據(jù)指南的推薦意見得到合理的治療,國外研究發(fā)現(xiàn)，僅15%患者在急診或住院后的30天內(nèi)接受了醫(yī)生給予的ICS治療有相當比例的患者（40%）在急診或住院后的30天內(nèi)未使用任何哮喘藥物治療,McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.,長期吸入糖皮質(zhì)激素治療依從性現(xiàn)狀,藥物持有率均值（%）,0.16,0.12,霧化吸入布地奈德組,非霧化吸入糖皮質(zhì)激素組,*藥物持有率：用藥天數(shù)與隨訪天數(shù)的比值,一項來自佛羅里達Medicaid系統(tǒng)中10976例年齡8歲的兒童（平均年齡3.8歲）的研究發(fā)現(xiàn)，患者因哮喘發(fā)作急診或住院后一年內(nèi)，吸入糖皮質(zhì)激素患者的藥物持有率平均值僅為12%-16%,Camargo C, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64:1054-1061.,吸入糖皮質(zhì)激素的一年內(nèi)藥物持有率*,怎么辦？,能否找到一個替代方案（alternative strategies）？在早期呼吸道疾病癥狀時間斷足劑量治療方案？！,先于喘息發(fā)作的早期呼吸道疾病癥狀？,調(diào)查問卷,問題：1 您認為您的孩子呼吸道疾病最初始的癥狀是什么？2 您認為讓您確認孩子會發(fā)生嚴重的呼吸道疾病的最重要的癥狀是什么？3 為了減輕您的孩子的呼吸道疾病癥狀，出現(xiàn)哪兩種癥狀時您會給予藥物治療？,Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.,呼吸道疾病初發(fā)癥狀,呼吸道疾病初發(fā)癥狀比例最高的依次為鼻部癥狀、重度咳嗽和輕度咳嗽 （第一次呼吸道疾病期間比例分別為41%、29%和13%）,患者比例（%）,輕度咳嗽,重度咳嗽,鼻部癥狀,行為改變,胸部雜音,呼吸問題,隨機分組階段,第一次呼吸道疾病期間,第二次呼吸道疾病期間,Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.,呼吸道疾病期間確定藥物治療開始時間的癥狀,對于患兒的父母來說，確定藥物治療開始時間最常用的癥狀為重度咳嗽 （患者比例在三個不同階段分別為42%、46%和51%）,Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.,輕度咳嗽,重度咳嗽,鼻部癥狀,胸部雜音,呼吸問題,患者比例（%）,隨機分組階段,第一次呼吸道疾病期間,第二次呼吸道疾病期間,間斷足劑量治療方案的有效性？,研究結(jié)果（1）,與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者呼吸困難評分更低（P=0.003）,呼吸困難評分,Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.,研究結(jié)果（2）,與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者活動受限評分更低（P=0.01）,天數(shù),Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.,活動受限評分,研究結(jié)果（3）,總癥狀評分平均值,天數(shù),與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德總癥狀評分更低（P=0.01）,Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.,研究結(jié)論,間斷足劑量霧化吸入布地奈德治療 可顯著降低喘息患兒嚴重程度！,Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.,在反復(fù)喘息發(fā)作、哮喘預(yù)測指數(shù)陽性的患兒中， 間斷足劑量應(yīng)用ICS的有效性 主要終點：急性發(fā)作的頻率，即12個月的治療期內(nèi)， 使用口服糖皮質(zhì)激素治療喘息急性發(fā)作的療程數(shù)。,入選標準1253月齡兒童過去一年至少有4次喘息發(fā)作（或喘息發(fā)作3次，控制藥應(yīng)用3個月）API 陽性至少有1次發(fā)作需要應(yīng)用全身激素或需急診或住院者在2周導(dǎo)入期間，每周應(yīng)用沙丁胺醇少于3天, 夜間覺醒少于2晚者排除標準過去一年中因喘息曾接受6個療程以上口服糖皮質(zhì)激素治療者過去一年中因喘息曾住院超過2次者,MIST研究對象,Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,用藥方案,根據(jù)患兒父母的調(diào)查，判斷呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀，并根據(jù)這些特定的癥狀確認兒童治療開始時間，即呼吸道疾病開始出現(xiàn)癥狀或表現(xiàn)時，開始給患兒使用7天療程的足劑量布地奈德治療,Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,研究結(jié)果（1）,患者比例（%）,53.4,7.6,6.1,1.5,6.1,21.5,3.9,根據(jù)患兒父母的調(diào)查，呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀主要有咳嗽、鼻部癥狀等,咳嗽,胸部雜音,呼吸問題,呼吸雜音,外表、食欲、行為、活動或睡眠改變,鼻部癥狀,發(fā)熱,Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,研究結(jié)果（2）,研究結(jié)果（3）,研究結(jié)果（4）,過去1年內(nèi)曾接受全身激素干預(yù)治療的患者比例為100%，而足劑量布地奈德治療患者不需全身激素干預(yù)比例為54%,Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,過去1年內(nèi)曾接受全身激素干預(yù)治療,口服潑尼松龍療程,研究結(jié)果（5）,7.0,3.27,患者一年內(nèi)的急性發(fā)作次數(shù),足劑量布地奈德組治療前1年內(nèi)患者平均急性發(fā)作7.0次，而治療后1年后平均急性發(fā)作次數(shù)減至3.27次,Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,*,研究結(jié)果（6）,4.6,2.4,患者一年內(nèi)的急診次數(shù),足劑量布地奈德組治療前1年內(nèi)患者平均急診次數(shù)為4.6次，而治療后1年后平均急診次數(shù)減至2.4次,Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001