中藥制劑質(zhì)量過程控制與精細制造

中藥制劑質(zhì)量過程控制與精細制造,江西中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點實驗室,現(xiàn)狀 問題,過程 精細,機遇 挑戰(zhàn),思路 案例,提 綱,實現(xiàn)海量信息的篩查、分析與決策,可靠的信息共享、存儲與計算，虛擬資源無限擴容,有效協(xié)助和取代人類進行高質(zhì)量、高效工作,實現(xiàn)生產(chǎn)過程的感知、分析、推理、決策的智能控制,快速實現(xiàn)產(chǎn)品創(chuàng)新設(shè)計與制造，加速新產(chǎn)品開發(fā)進程，滿足個性化需求,新興科學(xué)技術(shù)的沖擊力,利用科技增加產(chǎn)品附加值，提高企業(yè)競爭力,創(chuàng)新科技將產(chǎn)生巨大影響,新興科技高速發(fā)展，我們處在各個技術(shù)風(fēng)口中，無論是研發(fā)者，還是決策者，從業(yè)者，都需要時刻順應(yīng)趨勢，以“不變”應(yīng)萬變。我們都在思考的問題：“中藥制造業(yè)能否和怎樣步入信息化、精準(zhǔn)化？”,面對大趨勢，對接國家戰(zhàn)略,創(chuàng)新驅(qū)動、智能轉(zhuǎn)型強化基礎(chǔ)、綠色發(fā)展,兩化融合：信息化與工業(yè)化的高層次深度結(jié)合，以信息化帶動工業(yè)化、以工業(yè)化促進信息化。核心就是信息化支撐，走新型工業(yè)化道路。,裝備制造業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量提升規(guī)劃強化標(biāo)準(zhǔn)化與科技創(chuàng)新融合，通過科研項目促進標(biāo)準(zhǔn)的形成，通過標(biāo)準(zhǔn)促進科技成果、專利技術(shù)轉(zhuǎn)化和快速推廣應(yīng)用。,6,響應(yīng)國家戰(zhàn)略規(guī)劃，醫(yī)藥行業(yè)在行動,強調(diào)“提升中藥裝備制造水平，推進實施中藥標(biāo)準(zhǔn)化行動計劃，構(gòu)建中藥產(chǎn)業(yè)全鏈條優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系，加速中藥生產(chǎn)工藝、流程標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化”,中藥標(biāo)準(zhǔn)化項目：首批建設(shè)項目共有全國105家企業(yè)參與，涉及中藥大品種59種，常用中藥飲片101種。國家發(fā)改委投入經(jīng)費7.37億元。實施年限：2016-2018。根據(jù)項目規(guī)劃，實現(xiàn)中藥生產(chǎn)全過程質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定工作。,“十三五”制定專欄5. 推進醫(yī)藥行業(yè)兩化深度融合：強調(diào)制定和提升中藥大品種的生產(chǎn)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，采用PAT技術(shù)，提高醫(yī)藥工程項目的數(shù)字化設(shè)計水平，建設(shè)全過程質(zhì)量追溯體系和數(shù)字化管理平臺。,7,現(xiàn)狀-工藝和裝備存在系列問題,溶劑回收率低,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,為什么中藥制劑無法 保證過程質(zhì)量均一性？,原 因,關(guān)鍵環(huán)節(jié)要素不清,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不健全,原料工藝質(zhì)量,關(guān)聯(lián)性不清,質(zhì)量控制方法,與技術(shù)不完善,原料不穩(wěn)定,中藥制劑質(zhì)量過程控制遭遇的實際問題,各操作單元分段化、單一化,- 整體性缺失- “頭重腳輕”成品質(zhì)量均一性較差,工藝參數(shù)與質(zhì)量相關(guān)性差,- 現(xiàn)行制劑過程多趨于孤立化，忽視各環(huán)節(jié)參數(shù)與質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性,評價體系不完善,- 中藥制劑成分復(fù)雜，單一成分無法控制制劑質(zhì)量- 缺乏整體、動態(tài)控制體系,國際先進質(zhì)量控制理念,QbT質(zhì)量源于檢驗,QbP質(zhì)量源于生產(chǎn),QbD質(zhì)量源于設(shè)計,QbD（定義）：在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理基礎(chǔ)上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法,質(zhì)量是設(shè)計賦予的，旨在將藥品質(zhì)量監(jiān)管體系從過去單純依賴最終產(chǎn)品檢驗過渡到生產(chǎn)過程、研究開發(fā)等階段風(fēng)險預(yù)測及質(zhì)量控制的全過程，無需檢驗，實時放行,PAT: 通過增進過程理解，確保產(chǎn)品質(zhì)量,強化的是知識，而不只是數(shù)據(jù),采用PAT的七大步驟風(fēng)險評估；制訂嚴(yán)格的生產(chǎn)步驟；必須確定每一步驟的臨界值；建立監(jiān)控系統(tǒng)；采取糾正措施；執(zhí)行驗證程序；文件管理。,14,如何將先進的PAT或QbD理念運用于中藥制劑生產(chǎn)實踐中，保證制劑均一、穩(wěn)定、可控,怎么做? 如何做？,控制什么？怎么控制？化學(xué)成分？收率？制劑形態(tài)？評價標(biāo)準(zhǔn)如何？怎么實現(xiàn)全過程質(zhì)量可追溯？控制方法如何？檢測手段怎樣實現(xiàn)快速、在線化？,粗放,精準(zhǔn),數(shù)據(jù)化,橋梁,各環(huán)節(jié)密切配合構(gòu)成系統(tǒng)整體,過程控制精準(zhǔn)化 產(chǎn)品制造精細化,精密的質(zhì)控,精良的選材,精心的制造,精益的生產(chǎn),大數(shù)據(jù)分析理念，解決中藥制劑生產(chǎn)中實際問題，構(gòu)建工藝參數(shù)與質(zhì)量相關(guān)性影響分析，為精細化、數(shù)字化、智能化制造提供堅實的技術(shù)基礎(chǔ)，整體提升中藥制劑生產(chǎn)水平,Text,Text,過程控制技術(shù)（PAT）在中藥生產(chǎn)中開始應(yīng)用,化學(xué)屬性、物理屬性、生物屬性,中藥生產(chǎn)全過程質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，提高了中成藥的質(zhì)量.,質(zhì)量控制從“單一”走向“整體”,分析技術(shù)從“單元”走向“集成”,過程控制從“點”走向“線、面”,質(zhì)量控制體系日趨完善,質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)展趨勢,我們的實踐,研究目標(biāo),通過精準(zhǔn)化的過程控制 保證每個單元的產(chǎn)品達到均一穩(wěn)定 保證最終產(chǎn)品安全有效 建立中藥制劑產(chǎn)品保障體系 形成中藥制藥行業(yè)的生產(chǎn)水平提高示范性,20,措施與思路：,建立 “品種工藝數(shù)據(jù)”融合模式對工藝過程精細化研究（提取、醇沉、濃縮、干燥及滅菌）對制藥裝備的工程原理研究在線檢測技術(shù)在制藥裝備中的集成應(yīng)用,復(fù)方丹參方工藝過程參數(shù)對成分的影響,溫度對丹酚酸B穩(wěn)定性影響,溫度對丹參酮IIA穩(wěn)定性影響,濃縮對丹參酮IIA含量影響,濃縮對丹酚酸B含量影響,丹參酮IIA：25.8%丹酚酸B：9.1%,丹酚酸B：16.9%,制劑過程化學(xué)成分變化規(guī)律,板藍根,濃縮：告依春損失最大(62.5%)，靛玉紅(51.9%)，鳥苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)； 醇沉：腺苷損失最大（9.07%）； 干燥：鳥苷損失最大（14.29%）； 制粒：靛玉紅損失最大（15.87%）。,濃縮,各環(huán)節(jié)色譜圖的聚類分析,濃縮環(huán)節(jié)是造成制劑質(zhì)量內(nèi)涵變異的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 提示化學(xué)成分結(jié)構(gòu)一致則制劑過程含量變化趨勢類同,圖4 板根制劑制備過程不同階段提取液OH自由基清除率,各工藝環(huán)節(jié)藥效活性變化趨勢,各環(huán)節(jié)抗氧化活性緩慢下降； 濃縮過程活性下降最快，高達31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)，制粒(6.12%),穿心蓮,提取環(huán)節(jié)對穿心蓮制劑質(zhì)量內(nèi)涵變異影響較大,表 各環(huán)節(jié)供試品溶液對LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞釋放NO的抑制作用,濃縮環(huán)節(jié)：Y = 0.9033lnX + 42.164（r = 0.9671）干燥環(huán)節(jié)：Y = -0.41X + 45.74（r = 0.9298）,穿心蓮制劑工藝應(yīng)縮短高溫處理時間，有利于臨床療效的發(fā)揮。,化學(xué)成分過程變化規(guī)律,工藝-成分相關(guān)性,工藝-藥效相關(guān)性,26,提取-濃縮環(huán)節(jié)成分含量損失率比較,濃縮-干燥環(huán)節(jié)成分含量損失率比較,銀翹方各環(huán)節(jié)有效成分損失情況,27,27,層次分析法確定權(quán)重對三種制劑工藝的綜合評價,權(quán)重系數(shù)分別是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.01410.1，根據(jù)權(quán)重比例加權(quán)綜合，得到銀翹解毒軟膠囊、銀翹解毒片、銀翹解毒顆粒三種制法制的干膏綜合分依次為：26.04，24.22，15.55,28,針對熱處理環(huán)節(jié)損失較多的現(xiàn)象,增進過程理解：提取,溫度、壓力,工藝參數(shù)對質(zhì)量的影響程度,微觀分析,數(shù)據(jù)化表征質(zhì)量傳遞,揮發(fā)油提取關(guān)鍵技術(shù)與裝備,揮發(fā)油提取過程“蒸發(fā)溫控去乳化”機制調(diào)控關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用,提出了“蒸發(fā)溫控去乳化”假說，設(shè)計了一套揮發(fā)油提取設(shè)備解決了制藥企業(yè)生產(chǎn)過程中揮發(fā)油提取的共性問題。,幫助企業(yè)解決問題：檀香、莪術(shù)、川芎、熏衣草、桂枝等60多個中藥揮發(fā)油的提取,浸膏干燥過程調(diào)控及品質(zhì)形成規(guī)律研究,從浸膏干燥過程探討不同干燥方式對浸膏品質(zhì)的影響,中藥醇沉過程,醇沉工藝：簡單？不簡單？ 只知道藥液密度、加醇量、終醇含量 醇沉過程溫度調(diào)節(jié)？ 醇沉過程的攪拌速度控制？ 如何避免有效成分被包裹？ 醇沉過程沉淀產(chǎn)生的機理？ 醇沉設(shè)備如何設(shè)計？,研究目標(biāo),構(gòu)建沉降速度數(shù)學(xué)模型構(gòu)建沉淀物脫水性能數(shù)學(xué)模型確定品質(zhì)調(diào)控的關(guān)鍵工藝參數(shù)總結(jié)中藥醇沉浸膏品質(zhì)調(diào)控規(guī)律,含不同雜質(zhì)類型中藥材,技術(shù)路線,現(xiàn)場在線自動控制用信息技術(shù)提升傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè),動態(tài)提取罐示意圖,使工序連貫 穩(wěn)定質(zhì)量 降低能耗提高勞動生產(chǎn)率,雙效濃縮器示意圖,噴液系統(tǒng)堵塞預(yù)警及處理技術(shù)-壓力、流量,預(yù)警,PLC,設(shè)定值,空氣調(diào)節(jié)(清堵),變頻控制,噴槍系統(tǒng),噴槍模型,壓力、流量檢測,P、F,包衣過程噴液系統(tǒng)防堵分級預(yù)警系統(tǒng),包衣過程防堵系統(tǒng),螺旋層流式包衣技術(shù),問題：,噴槍噴液情況，當(dāng)噴槍堵塞時，需要停機進行清堵，費時費力，不能實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)。,受堵狀況S2/S1與流體流量Q的關(guān)系 Q222.58+ 7.312903 (S2/S1)2 8.24194(S2/S1)-234.8968,已承擔(dān)的項目,未來質(zhì)量控制整體思路,質(zhì)量控制是以預(yù)先設(shè)定好的質(zhì)量目標(biāo)為起點質(zhì)量目標(biāo)涵蓋安全性和有效性（包括活性、含量、形態(tài)、污染等）,能夠影響質(zhì)量目標(biāo)的特性又稱為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括物理、化學(xué)、生物等性質(zhì)設(shè)定范圍、限度，需要直接、間接的控制,工藝控制水平是導(dǎo)致質(zhì)量波動的重要因素充分理解工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)系,對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的因素集合評估各因素對質(zhì)量目標(biāo)的影響程度,充分了解產(chǎn)品和工藝基礎(chǔ)上，確定輸入變量與過程參數(shù)的多維空間組合核心是建立多變量統(tǒng)計學(xué)模型，預(yù)測工藝水平與質(zhì)量屬性的關(guān)系,保證生產(chǎn)在設(shè)計空間確定的操作區(qū)域內(nèi)平穩(wěn)運行構(gòu)建一個可調(diào)節(jié)的管理系統(tǒng)，單元操作控制、在線監(jiān)測，建立可替代終點質(zhì)量檢驗的實時放行與驗證策略,分析流程,整體推進，重點突破,研究內(nèi)容,物理、化學(xué)屬性檢測技術(shù) 模塊化建立相應(yīng)的指標(biāo) 關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)化 構(gòu)建模塊化過程（在線/離線）檢測技術(shù),物理、化學(xué)屬性為主線，數(shù)學(xué)統(tǒng)計方法探討模板間質(zhì)量傳遞及其相關(guān)性 關(guān)鍵工藝參數(shù)整體控制技術(shù),生產(chǎn)模塊SOP文檔 控制系統(tǒng)SOP文檔,質(zhì)量均一,純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度測定溫度、攪拌方法和條件 分離純化柱的材質(zhì)型號 精制方法和次數(shù)等,濃縮的方法及條件濃縮過程允許的最長受熱時間濃縮液的相對密度濃縮液或浸膏的得率范圍濃縮液的貯存條件和期限,提取物干燥的方法、溫度上限、最長受熱時間、真空度、收率范圍,滅菌的方法、工藝參數(shù)，如滅菌的時間等,應(yīng)實現(xiàn)藥材來源、標(biāo)準(zhǔn)的識別預(yù)處理方法、條件和工藝參數(shù)自動控制提取方法及提取工藝參數(shù)控制與采集提取液過濾的方法及條件自適應(yīng)性采用,提取過程,濃縮過程,純化過程,干燥過程,滅菌過程,模塊化,一系列參數(shù)的生成、采集、修改、儲存、處理、控制、記錄、檢索、備份、恢復(fù)、輸出與交換，循環(huán)等 ，依據(jù)中藥原處方的性味要求，實現(xiàn)中藥制造過程控制的系統(tǒng)化集成。,45,系統(tǒng)化,基于大數(shù)據(jù)的分析與預(yù) 測 實現(xiàn)精準(zhǔn)制造便捷決策,46,濃縮信息孤島,提取信息孤島,干燥信息孤島,企業(yè)資源計劃ERP,生產(chǎn)制造執(zhí)行系統(tǒng) MES,數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng),過程知識管理系統(tǒng) PKS,中藥常規(guī)生產(chǎn)（產(chǎn)生信息孤島）,中藥精準(zhǔn)制造（智能部件通過網(wǎng)絡(luò)連接，消除信息孤島）,中藥提取、濃縮、干燥等前處理過程直接影響著制劑的質(zhì)量。,傳感器,推進制藥設(shè)備規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)工作，實現(xiàn)制藥企業(yè)節(jié)能減排,開展低能耗、高收率、連續(xù)動態(tài)提取工藝及設(shè)備研究開發(fā),提 取,開展節(jié)能減排工藝與設(shè)備的示范性工作,推進節(jié)能減排工藝與裝備研究,開