論述：初發(fā)精神病的藥物治療.doc

論述：初發(fā)精神病的藥物治療醫(yī)多多轉(zhuǎn)載精神病發(fā)病后未經(jīng)治療的時(shí)間越短，患者康復(fù)的幾率越大。然而，預(yù)防復(fù)發(fā)始終是臨床中的一大挑戰(zhàn)：超過(guò)80%的患者將在5年內(nèi)復(fù)發(fā)，40%至50%會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的因素中，治療不依從即部分或完全停用抗精神病藥物是主要的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高5倍。最佳的抗精神病藥物選擇、劑量和監(jiān)測(cè)在疾病管理中至關(guān)重要。相比于多次發(fā)作的患者，首發(fā)精神病患者（FEP）在某些方面有所不同，代表著精神分裂癥的一個(gè)不同階段。Kristen N. Gardner博士和Henry A. Nasrallah博士全面探討了FEP的藥物治療，重點(diǎn)闡述了抗精神病藥物的選擇、劑量以及治療持續(xù)時(shí)間。以下為內(nèi)容要點(diǎn)：FEP的定義FEP指患者首次出現(xiàn)精神分裂癥譜系障礙相關(guān)的精神病發(fā)作，并經(jīng)評(píng)估而獲得診斷及接受治療。這一階段是精神分裂癥譜系障礙軌跡的一部分。事實(shí)上，患者從健康狀態(tài)過(guò)渡至疾病的過(guò)程包括：（1）非精神病性異常，如抑郁或強(qiáng)迫癥；（2）不需要治療的輕微精神病性癥狀；（3）精神病性癥狀，需要初步的抗精神病藥治療；（4）正式的精神分裂癥類診斷，隨后為精神分裂癥，需要藥物治療以穩(wěn)定癥狀。上述譜系有2個(gè)關(guān)鍵時(shí)期：前驅(qū)期和精神病未治療期（DUP）：前驅(qū)期指符合精神分裂癥譜系障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)之前，病人出現(xiàn)早期非精神病性癥狀（如認(rèn)知及行為癥狀）的時(shí)期。存在上述癥狀的患者中，約三分之一于1年之內(nèi)轉(zhuǎn)化為精神病，而針對(duì)此階段的早期治療可改善治療轉(zhuǎn)歸。DUP從患者出現(xiàn)明顯的精神病性癥狀到啟動(dòng)藥物治療之間的時(shí)間。研究一致顯示，DUP是精神分裂癥的臨床轉(zhuǎn)歸，包括陰性癥狀、生活質(zhì)量及執(zhí)行功能在內(nèi)的預(yù)測(cè)因素?？咕癫∷幍倪x擇FEP治療目標(biāo)包括：盡可能縮短DUP；快速控制精神病性癥狀；實(shí)現(xiàn)多維度癥狀緩解；預(yù)防復(fù)發(fā)。針對(duì)FEP患者，精神分裂癥管理指南提供了多樣化的推薦治療。大多數(shù)指南均推薦使用第二代抗精神病藥物（SGAs），并建議避免使用高效價(jià)及具有神經(jīng)毒性的FGAs（如氟哌啶醇及氟奮乃靜）及氯氮平、奧氮平（精神分裂癥患者轉(zhuǎn)歸研究團(tuán)隊(duì)，2009年）等，旨在將神經(jīng)及代謝副作用降至最低；眾所周知，F(xiàn)EP患者對(duì)上述副作用尤為敏感。NICE及蘇格蘭校際網(wǎng)絡(luò)指南并未就抗精神病藥的選擇給出推薦。上述建議基于相關(guān)有效性數(shù)據(jù)、耐受性差異、FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥及上市后的少量數(shù)據(jù)。值得注意的是，目前缺乏有關(guān)新藥治療FEP安全有效的強(qiáng)有力證據(jù)（包括阿立哌唑、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平及魯拉西酮）。然而，參考其他抗精神病藥的研究結(jié)果，針對(duì)多次精神病發(fā)作患者，上述藥物的療效和耐受性可經(jīng)驗(yàn)性地外推。研究設(shè)計(jì)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)FEP研究與一般研究設(shè)計(jì)存在一些相似之處（表1）；然而，因存在較大的變異性，比較這些研究及歸納結(jié)論頗有難度。共病物質(zhì)濫用的患者（這些患者往往更為難治）通常被排除在研究外，這也可以解釋FEP研究所記錄的高治療應(yīng)答率。 表1 FEP臨床試驗(yàn)的一般研究設(shè)計(jì)及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征另外，臨床試驗(yàn)所納入的一些FEP患者并非真正未使用過(guò)抗精神病藥，真正未使用過(guò)的受試者大約占25%-75%。當(dāng)比較治療早期不良事件數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)將這一狀況考慮在內(nèi)。此外，有必要澄清如何處理缺失數(shù)據(jù)，因?yàn)檫@些研究所觀察到的脫落率較高。療效FEP研究提示，患者對(duì)抗精神病藥治療的應(yīng)答率較高，為46%-96%不等。應(yīng)答主要表現(xiàn)為陽(yáng)性癥狀的顯著減輕，因?yàn)橐话愣?，陰性和認(rèn)知癥狀對(duì)抗精神病藥應(yīng)答并不理想。一項(xiàng)研究顯示，只有29%的患者可同時(shí)達(dá)到陽(yáng)性與陰性癥狀的緩解。陽(yáng)性癥狀消失后，社交退縮、話語(yǔ)減少及回避等繼發(fā)陰性癥狀可有所改善，但原發(fā)陰性癥狀仍持續(xù)存在?？偟膩?lái)說(shuō)，關(guān)于哪一種或哪一類抗精神病藥比其他藥物更有效，目前尚缺乏證據(jù)。研究常使用全因治療中斷率作為主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，用于評(píng)估療效，如CATIE研究。這一轉(zhuǎn)歸指標(biāo)綜合了患者偏好、耐受性及療效，提示相關(guān)治療手段在實(shí)際臨床而非控制嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)中的療效。近期的一項(xiàng)meta分析提示，針對(duì)病程早期的精神病患者，各種抗精神病藥的療效無(wú)顯著差異。耐受性鑒于抗精神病藥在首發(fā)精神分裂癥療效方面無(wú)顯著差異，藥物的選擇主要基于（1）藥物副作用；（2）基于患者的具體情況判斷哪些藥物應(yīng)避免使用。證據(jù)表明，首發(fā)精神病患者對(duì)抗精神病藥不良反應(yīng)特別敏感，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)副作用。FEP患者與多次發(fā)作患者的總體不良反應(yīng)發(fā)生率相仿，但FEP患者往往更嚴(yán)重。針對(duì)FGA的副作用，McEvoy等開展的研究顯示，對(duì)于初發(fā)精神分裂癥患者而言，引發(fā)神經(jīng)毒性的氟哌啶醇劑量閾值為2.1mg/d，這一劑量?jī)H為多次發(fā)作患者（4.3mg/d）的一半。其他研究表明，一般而言，相比于FGAs，使用SGAs的患者發(fā)生EPS及聯(lián)用輔助藥物（如抗膽堿能及苯二氮類藥物）的比例較低。需要注意的是，抗精神病藥的不良反應(yīng)越嚴(yán)重，治療中止率也越高。心血管代謝副作用是首發(fā)精神分裂癥患者的關(guān)注要點(diǎn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者的體重增加發(fā)生在治療最初3-4個(gè)月，并在一年內(nèi)持續(xù)存在。研究表明，與氟哌啶醇和齊拉西酮相比，奧氮平、喹硫平和利培酮導(dǎo)致臨床顯著體重增加的風(fēng)險(xiǎn)更高，而奧氮平的風(fēng)險(xiǎn)又是喹硫平和利培酮的兩倍。與上述抗精神病藥相關(guān)的體重增加常伴隨空腹甘油三酯、血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白的變化，以及體重指數(shù)（BMI）的增長(zhǎng)（如從正常到超重）。無(wú)論使用何種抗精神病藥物，基線時(shí)BMI較低的患者以及來(lái)自人口較少種族的患者可能出現(xiàn)更為迅猛的體重增加。目前，人們對(duì)于高催乳素血癥的識(shí)別不足，可能導(dǎo)致早期的治療中止。首發(fā)精神分裂癥與多次發(fā)作患者的臨床轉(zhuǎn)歸相似：與奧氮平、喹硫平和低劑量氟哌啶醇相比，利培酮與高泌乳素血癥（如溢乳、男性乳房發(fā)育）相關(guān)。然而，至于患者在達(dá)到最大骨密度之前長(zhǎng)期使用強(qiáng)效D2受體拮抗劑是否會(huì)升高骨質(zhì)脫鈣或病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)研究尚缺乏。抗精神病藥的劑量鑒于FEP患者對(duì)治療的高應(yīng)答率及抗精神病藥不良反應(yīng)的高度敏感，指南推薦，EFP抗精神病藥物的劑量應(yīng)低于多次發(fā)作患者的劑量，尤其是FGAs?；谠囼?yàn)數(shù)據(jù)，常規(guī)使用劑量包括： 氟哌啶醇5mg/d 奧氮平10 mg/d 利培酮4-6 mg/d總體而言，劑量為2-3mg/d時(shí)，氟哌啶醇和利培酮的耐受性和療效良好。至于喹硫平，部分FEP患者可能需要用到500-600mg/d。然而相關(guān)調(diào)查卻顯示，治療初發(fā)患者時(shí)，臨床實(shí)踐常使用不必要的高初始劑量，且目標(biāo)劑量變異很大。以?shī)W氮平為例，治療FEP時(shí)所使用的劑量從常規(guī)劑量的50%，到治療慢性精神分裂癥所使用的劑量，再到超過(guò)FDA所批準(zhǔn)的最大劑量（在對(duì)抗煙草對(duì)CYP1A2的誘導(dǎo)效應(yīng)時(shí)，如此高的劑量或許是必需的）。此外，阿立哌唑針對(duì)FEP的療效及耐受性研究的證據(jù)較弱（如個(gè)案報(bào)告、病例系列、開放標(biāo)簽研究）。這些實(shí)踐處方反映了人們?cè)诳紤]耐受性的前提下試圖減少 DUP及實(shí)現(xiàn)癥狀緩解的意圖。藥物劑量應(yīng)基于癥狀的改善及耐受性。Kapur等報(bào)告稱，抗精神病藥的理想劑量并非固定值：給予FEP 患者（N = 20）氟哌啶醇1 mg或2.5 mg/d，D2 受體占有率范圍為38%-87%，且呈明顯的劑量相關(guān)（1 mg/d時(shí)平均為59%，2.5 mg/d時(shí)平均為75%）。當(dāng)D2 受體占有率分別超過(guò)65%和78%時(shí)，臨床應(yīng)答率及EPS風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。治療應(yīng)答何時(shí)可能看到癥狀改善？Emsley等報(bào)道，F(xiàn)EP患者使用低劑量利培酮（平均劑量MMD=3.3mg/d）及氟哌啶醇（MMD=2.9 mg/d）治療的應(yīng)答率為77.6%（n=522）。研究者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答時(shí)間變量均勻地分散在10周左右。近1/4（22.5%）的患者直到治療4周后才有應(yīng)答，11.2%直到8周后才有應(yīng)答。一項(xiàng)使用奧氮平（MMD=11.8 mg/d）或利培酮（MMD=3.9 mg/d）治療FEP患者（n=112）的研究中，8周及16周的累計(jì)應(yīng)答率分別為39.6% 和65.1%。盡管針對(duì)多次發(fā)作患者的證據(jù)顯示，早期藥物治療無(wú)應(yīng)答可預(yù)測(cè)日后治療的無(wú)應(yīng)答，但針對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的研究證據(jù)并不一致。Emsley和Gallego等發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EP患者早期治療無(wú)應(yīng)答（1周或2周）并不能預(yù)測(cè)第4周及以后的無(wú)應(yīng)答。然而，其他研究則有了相反的發(fā)現(xiàn)：早期應(yīng)答可預(yù)測(cè)首發(fā)精神病患者未來(lái)治療的應(yīng)答情況，且具有良好的特異性和敏感性?？傮w而言，首發(fā)精神分裂癥患者的治療應(yīng)答可能性較多。針對(duì)多次發(fā)作的患者，抗精神病藥治療嘗試通常歷時(shí)4-8周，而FEP患者則可能延長(zhǎng)至8-16周。有研究表明，治療應(yīng)答不佳可能導(dǎo)致較差的藥物依從性，當(dāng)患者治療2周后無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答微弱時(shí)，更換藥物是合理之選，但也因人而異。癥狀緩解后，應(yīng)繼續(xù)治療多長(zhǎng)時(shí)間？鑒于小部分患者（10%-20%）在首次精神分裂癥發(fā)作后沒有復(fù)發(fā)，針對(duì)首發(fā)精神分裂癥持續(xù)治療的時(shí)間尚未形成共識(shí)。一般而言，治療指南及專家共識(shí)建議，在考慮停藥前應(yīng)至少持續(xù)治療1-2年。醫(yī)生應(yīng)與患者討論維持治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，并獲得知情同意。面對(duì)缺乏自知力的患者而無(wú)法獲得知情同意時(shí)，醫(yī)生可能必須單方面制定決策，如有必要，應(yīng)針對(duì)患者家人開展教育。治療至少12個(gè)月后，抗精神病藥治療可以無(wú)限期地持續(xù)下去，這取決于患者的具體情況。至于哪些患者在首次發(fā)作后需要維持治療，目前尚無(wú)預(yù)測(cè)因素。陰性癥狀和認(rèn)知損害的消失提示患者可以逐漸降低抗精神病藥劑量。預(yù)測(cè)治療情況評(píng)估患者是否對(duì)治