第十四章代謝調(diào)節(jié)綜述

第三十九章 細胞代謝與基因表達調(diào)控內(nèi)容141 代謝調(diào)節(jié)的重要性 531142 酶的調(diào)節(jié) 5321421 通過控制酶的生物合成調(diào)節(jié)代謝 53214211 酶合成的誘導作用 53214212 酶合成的阻遏作用 53414213 分解代謝產(chǎn)物對酶合成的代謝 5391422 通過控制酶活性調(diào)節(jié)代謝 53614221 抑制作用 53614222 活化作用 53614223 別構作用 53714224 共價修飾 5371423 相反單向反應對代謝的調(diào)節(jié) 5381424 酶的分布區(qū)域化對代謝的調(diào)節(jié) 538143 激素的調(diào)節(jié) 5391431 通過控制激素的生物合成調(diào)節(jié)代謝 5391432 通過激素對酶活性的影響調(diào)節(jié)阻遏 5351433 通過激素對酶合成的誘導作用調(diào)節(jié)代謝 5401434 參與代謝調(diào)控的激素 540144 反義核酸的調(diào)節(jié) 541145 神經(jīng)的調(diào)節(jié) 541總結(jié)性思考題 542提要和學習指導 本章是將散見在前面各章中有關代謝調(diào)節(jié)的內(nèi)容作總結(jié)性的綜合敘述，使讀者能認識到全書各章內(nèi)容都是相互有關，而且是如何通過這些內(nèi)容的有機聯(lián)系以闡明生命過程中的化學現(xiàn)象。在學習本章的同時應復習酶、激素、維生素和代謝各章中的有關內(nèi)容配合學習。這樣聯(lián)系具體實例學習理論，就比較容易體會。神經(jīng)調(diào)節(jié)代謝，在生物化學方面研究甚少，因而資料缺乏，讀者如能參閱一點動物生理學的神經(jīng)生理，當可得到一些啟發(fā)。141 代謝調(diào)節(jié)的重要性一切生物的生命都靠代謝的正常運轉(zhuǎn)來維持。機體的代謝途徑，異常復雜，一個細菌細胞內(nèi)的代謝反應已在一千種以上，其他高級生物的代謝反應之復雜就可想而知了。正常機體有其精巧細致的代謝調(diào)節(jié)機構，故能使錯綜復雜的代謝反應能按一定規(guī)律有條不紊地進行。如果有任何原因使任何調(diào)節(jié)機構失靈都會妨礙代謝的正常運轉(zhuǎn)，而導致不同程度的生理異常，產(chǎn)生疾病，甚至死亡，所以代謝調(diào)節(jié)對生命的存亡關系極大。代謝的主要途徑，已基本闡明，但有關代謝調(diào)節(jié)的知識還很不全面。本書對糖類、脂類、蛋白質(zhì)和核酸代謝的調(diào)節(jié)已分散地在有關各章中作了介紹，為了使讀者對代謝調(diào)節(jié)知識有一個比較系統(tǒng)和全面的認識，本章特就目前已有的代謝調(diào)節(jié)資料，再簡要地作綜合性的闡述。代謝的調(diào)節(jié)機構甚多，可概括為下列4項：1酶的調(diào)節(jié)；2激素的調(diào)節(jié)；3反義核酸的調(diào)節(jié)；4神經(jīng)的調(diào)節(jié)。通過這4種調(diào)節(jié)機構的協(xié)作、機體的代謝才可能正常運行。142 酶的調(diào)節(jié)一切代謝反應都有酶參加，酶在代謝反應中所起作用的大小，與其濃度和活性密切相關。細胞的酶濃度取決于酶的合成速度，因此，控制酶的生物合成和活性是機體調(diào)節(jié)自身代謝的重要措施。1421 通過控制酶的生物合成調(diào)節(jié)代謝直接參加代謝調(diào)節(jié)的關鍵性酶類統(tǒng)稱調(diào)節(jié)酶。機體必須保存調(diào)節(jié)酶的一定含量，防止過剩和不足，才能維持其代謝機能的正常運行。通常是用誘導物（inducer）以促進酶的合成，用阻遏物（repressor）以降低酶的合成。酶本身是蛋白質(zhì)，酶的合成也就是蛋白質(zhì)的合成。關于蛋白質(zhì)生物合成的調(diào)節(jié)方式，在蛋白質(zhì)代謝章中（114）已作了扼要介紹，現(xiàn)以大腸桿菌為例，較為詳細地說明微生物如何利用酶合成的誘導和阻遏來控制有關酶的生物合成。14211 酶合成的誘導作用 酶合成的誘導作用是指用誘導物來促進酶的合成作用。這在細菌中普遍存在。如大腸桿菌可利用多種糖作為碳源，當用乳糖作為唯一碳源時，開始不能利用乳糖，但23分鐘后就合成了與乳糖代謝有關的3種酶，1種是-半乳糖苷透性酶（permease），它促使乳精通過細胞膜進入細胞；另1種是-半乳糖苷酶，催化乳糖水解成半乳糖和葡萄糖；第3種是-半乳糖苷轉(zhuǎn)乙?；福ㄒ卜Q硫代半乳糖苷轉(zhuǎn)乙?；福?，它是伴隨著其他2種酶同時合成的，其功用不明。這里乳糖是誘導物。它誘導了這3種酶的合成，這3種酶就是誘導酶，關于乳糖如何誘導了這3種酶的合成機制，1961年法國Jacob F和 MONOD J提出了著名的乳糖操縱子模型（lactose operon model）來作了解釋（參閱圖14-1，14-2）。圖中所示的操縱子（operon）是由一群功能相關的結(jié)構基因（structural gene）、操縱基因（operator gene， O）和啟動子（promoter，P）組成的。其中Z、Y和a是3個結(jié)構基因，它們分別轉(zhuǎn)錄、翻譯成-半乳糖苷酶、-半乳糖苷透性酶和-半乳糖苷轉(zhuǎn)乙?；?。“O”是操縱基因，控制3個結(jié)構基因的轉(zhuǎn)錄。“P”是啟動子，專管轉(zhuǎn)錄起始，它的結(jié)構上有RNA聚合酶的結(jié)合位點。啟動子和操縱基因合稱控制位點。-P-O-Z-Y-a組成了1個乳糖操縱子，它們共同受1個調(diào)節(jié)基因（i基因）的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)基因是阻遏蛋白（fepressor protein）的基因。當無誘導物存在時，由調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生1個阻遏蛋白的mRNA，以該mRNA為模板合成1個阻遏蛋白，阻遏蛋白就和操縱基因結(jié)合，阻礙RNA聚合酶與啟動子的結(jié)合，從而阻止這3個結(jié)構基因的轉(zhuǎn)錄，因此不能合成這3種相應的誘導酶（圖14-2）。這3種誘導酶的合成處于被阻遏的狀態(tài)，也就是說大腸桿菌的生長環(huán)境中沒有乳糖時，就沒有必要合成與乳糖代謝有關的酶。但如果在培養(yǎng)基中加入誘導物，如乳糖或乳糖類似物IPTG（異丙基-D-硫代半乳糖苷），誘導物可以和阻遏蛋白結(jié)合，并使阻遏蛋白變構，從而使阻遏蛋白失活，失活的阻遏蛋白不能再和操縱基因結(jié)合，此時操縱基因發(fā)生作用使結(jié)構基因轉(zhuǎn)錄，合成有關的mRNA，并翻譯成乳糖代謝所需的3種誘導酶?，F(xiàn)已知道在誘導酶的生物合成中，除需有誘導物存在外，還需要cAMP和cAMP受體蛋白（cAMP receptor protein，簡寫為CRP）后者又稱分解代謝產(chǎn)物基因活化蛋白（catabolite gene activator protein，簡寫為CAP）。CRP是由相對分子質(zhì)量為22103的相同亞基組成的二聚體。當cAMP與CRP結(jié)合成復合物后，這種復合物能結(jié)合到啟動子上，促使轉(zhuǎn)錄的起始（圖14-3）。14212 酶合成的阻遏作用 以大腸桿菌色氨酸操縱子（tryptophan operon）為例說明代謝產(chǎn)物對酶合成的阻遏作用。大腸桿菌色氨酸操縱子含有5個結(jié)構基因A、B、C、D和E，由它們所編碼的5條多肽鏈共同構成3種酶來催化分支酸轉(zhuǎn)變成色氨酸，即催化色氨酸的合成。色氨酸操縱子除含有結(jié)構基因、操縱基因（O）和啟動子（P）外，還有1個衰減子（attenuator，a，也稱衰減基因）和1段前導序列（leading sequence， L），如圖14-4所示。在一般情況下，色氨酸操縱子是開放的，即操縱子上的5個結(jié)構基因進行正常的轉(zhuǎn)錄和翻譯。這是因為它的調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄成mRNA，該mRNA翻譯成的阻遏蛋白是無活性的，無活性的阻遏蛋白就不能與操縱基因結(jié)合，操縱基因就發(fā)生作用使5個結(jié)構基因轉(zhuǎn)錄并翻譯成有關的酶。當終產(chǎn)物色氨酸過多時，色氨酸作為輔阻遏物（corepressor）和阻遏蛋白結(jié)合，使無活性的阻遏蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘淖瓒舻鞍?，能和操縱基因結(jié)合，使操縱基因關閉，操縱基因就不能發(fā)生作用，使5個結(jié)構基因不能轉(zhuǎn)錄，阻止有關酶的合成（圖14-5）。對色氨酸合成的調(diào)節(jié)除了阻遏調(diào)節(jié)外，還有衰減子系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。在色氨酸存在時，衰減子使轉(zhuǎn)錄水平降低，這是比阻遏作用更為精細的一種調(diào)節(jié)。上述細菌利用誘導、阻遏控制酶合成的機制，也可用來解釋其他生物的代謝調(diào)節(jié)。在高等動物還有一種現(xiàn)象，就是動物不合成它不需要的酶，為了適應環(huán)境的需要，動物機體的酶合成即會起增強或減弱，甚至停止。最顯著的例子是：成人和成年哺乳動物的胃液中無凝乳酶（rennin），而嬰兒和幼哺乳類動物的胃液則含較大量的凝乳酶，這是因為嬰兒及幼小哺乳動物以奶為唯一食物，需要凝乳酶先將奶蛋白凝結(jié)成絮狀，以利于在腸道消化。成人和成年動物的主食不是奶，不需要凝乳酶，故不合成這種酶。至于控制凝乳酶合成的機制是否與細菌控制-半乳糖苷酶等合成的機制相同，尚待研究證實。還有一種現(xiàn)象也說明動物不合成它不需要的酶。食用平衡飼料（指脂肪含量不多的飼料）的動物，其組織中含有一定量的脂酸合成酶，如果改食含脂肪多，糖類少的飼料，很快就可發(fā)現(xiàn)這個動物組織中完全無脂酸合成酶。再改食低脂肪，高糖類飼料，其組織中的脂酸合成酶又復出現(xiàn)。這種脂酸合成酶的消失和再出現(xiàn)正說明動物用控制其自身的脂酸合成酶的合成來調(diào)節(jié)其脂質(zhì)的合成和分解。14213 分解代謝產(chǎn)物對酶合成的阻遏 前面介紹了大腸桿菌以乳糖為唯一碳源時，乳糖可誘導與乳糖代謝有關的3種酶的合成，但如果培養(yǎng)基中既含葡萄糖又含乳糖時，則優(yōu)先利用葡萄糖，等葡萄糖耗盡后才能利用乳糖，也就是說在大量葡萄糖存在時，乳糖操縱子還是關閉，葡萄糖阻遏了與乳糖代謝有關的3種酶的合成，這也就是所謂的葡萄糖效應。關于葡萄糖效應的機制不是十分清楚，但現(xiàn)已知道葡萄糖效應不是由于葡萄糖本身，而是由于葡萄糖的代謝產(chǎn)物對酶的合成產(chǎn)生了阻遏作用。葡萄糖的代謝產(chǎn)物抑制了腺苷酸環(huán)化酶或激活了專一的磷酸二酯酶，使cAMP濃度降低，cAMP與cAMP復合物的濃度也就降低，從而阻遏了乳糖操縱子，使其結(jié)構基因不能轉(zhuǎn)錄。1422 通過控制酶活性調(diào)節(jié)代謝酶活性的調(diào)節(jié)是以酶分子的結(jié)構為基礎的。因為酶的活性強弱與其分子結(jié)構密切相關。一切導致酶結(jié)構改變的因素都可影響酶的活性。有的改變使酶活性增高，有的使酶活性降低。機體控制酶活力的方式很多，現(xiàn)就下列幾種扼要介紹。14221 抑制作用 機體控制酶活力的抑制有簡單抑制與反饋抑制兩類。簡單抑制：這種抑制是指一種代謝產(chǎn)物在細胞內(nèi)累積多時，由于物質(zhì)作用定律的關系，可抑制其本身的形成。例如在己糖激酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)變成葡糖-6-磷酸的反應中，當葡糖-6-磷酸的濃度增高時，己糖激酶的作用速度即受抑制，反應即變慢。這種抑制作用僅僅是物理化學作用，而未牽涉到酶本身結(jié)構上的變化。反饋抑制 這是指酶促反應終產(chǎn)物對酶活力的抑制，細胞利用反饋抑制控制酶活力的情況較為普遍。這種抑制是在多酶系反應中產(chǎn)生，一系列酶促反應的終產(chǎn)物對第一個酶起抑制作用（圖14-6）。X對酶a的作用機制是使酶a起別構而降低活力。當酶a受到抑制后，整個連續(xù)的代謝反應即有效地得到調(diào)節(jié)。大腸桿菌體中由蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫惲涟彼岱磻?，終產(chǎn)物異亮氨酸對參加第一步反應的蘇氨酸脫氨酶的抑制即是生物利用反饋抑制調(diào)節(jié)代謝的一個典型例子。在代謝反應中，這類例子較多，它既可控制終產(chǎn)物的形成速度，又可避免一系列不需要的中間產(chǎn)物在機體中堆積。反饋抑制的形式，除這里所舉的例子外，還有幾種形式，本書不一一敘述。14222 活化作用 機體為了使代謝正常也用增進酶活力的手段進行代謝調(diào)節(jié)。例如對無活性的酶原即用專一的蛋白水解酶將掩蔽酶活性的一部分切去；對另一些無活性的酶則用激酶使之致活，對被抑制物抑制的酶則用活化劑或抗抑制劑解除其抑制。關于一般使酶活化的事例和機制在酶化學和代謝各章中已提到了不少。現(xiàn)在要對代謝產(chǎn)物的反饋活化作用扼要介紹。代謝產(chǎn)物一般使酶鈍化，但也有使酶活化的，例如在糖的分解代謝過程中，當丙酮酸不能順利通過乙酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)闄幟仕徇M入三羧循環(huán)時，丙酮酸即通過烯醇丙酮酸磷酸在烯醇丙酮酸磷酸羧化酶催化下直接轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜?。乙酰CoA即對烯醇丙酮酸磷酸羧化酶起了反饋活化作用。（圖14-7）。14223 別構作用 酶的別構與其功能的關系在本書第七章（742）中已作了闡述?，F(xiàn)再對酶別構與其活性的關系作扼要介紹。調(diào)節(jié)代謝的所謂調(diào)節(jié)酶的分子具有催化部位和結(jié)合部位，后者也稱別構部位或調(diào)節(jié)部位（regulatory site）。催化部位與底物結(jié)合，發(fā)生催化作用，調(diào)節(jié)部位可與代謝產(chǎn)物結(jié)合而引起酶的別構，使酶分子的構象發(fā)生可逆性改變，從而改變酶的活性。酶的別構有的可使酶活力增加。稱正別構，有的使酶活力降低，稱負別構。細胞可以通過酶的別構使酶活力增高或降低以調(diào)節(jié)其代謝。代謝途徑中的不可逆反應都是潛在的調(diào)節(jié)部位，第一個不可逆反應往往是重要的調(diào)節(jié)部位。催化這種關鍵性調(diào)節(jié)部位的酶，其活性都是受別構調(diào)節(jié)的，糖酵解途徑中的果糖磷酸激酶，脂酸合成途徑中的乙酰CoA羧化酶就是顯著的例子。14224 共價修飾（covalent modification），亦稱化學修飾，就是在調(diào)節(jié)酶分子上以共價鍵連上或脫下某種特殊化學基團所引起的酶分子活性改變，這類酶稱共價修飾酶。到目前為止已經(jīng)知道有100多種酶在它們被翻譯成酶蛋白后要進行共價修飾。共價修飾酶往往兼有別構酶的特性，加上它們又常常接受激素的指令導致級聯(lián)式放大，所以越來越引起人們的注目。目前已知有6種類型的共價修飾酶磷酸化/脫磷酸化腺苷?；?脫腺苷酰化乙?；? 脫乙?；蜍挣；?脫尿苷酰化甲基化/脫甲基化S-S/SH相互轉(zhuǎn)變。例如糖原磷酸化酶的活性可因磷酸化而增高，糖原合成酶的活性則因磷酸化而降低。谷氨酰胺合成酶的活性可因腺苷?；╝denylylation），即連上一個AMP而下降。甲基化亦可使某些酶的活性改變。酶的化學共價修飾是由專一性酶催化的。許多調(diào)節(jié)酶的活性都受共價修飾的調(diào)節(jié)（表14-1）。1423 相反單向反應對代謝的調(diào)節(jié)在代謝過程中有些可逆反應的正反兩向是由兩種不同的酶催化的。催化向分解方向進行的是一種酶，催化向合成方向進行的是另一種酶。這種反應稱相反單向可逆反應可用下式表示：A、B代表兩種代謝物，由A到B的反應a由一種專一性酶催化，由B到A的逆向反應由另一種酶催化。例如：還有不少代謝反應也屬于這種類型（表14-2）。催化相反方向的兩個酶仍然要受控制的。在果糖-6-磷酸與果糖-1，6-二磷酸互變的反應中，ATP對反應a起促進作用，對反應b（逆反應）則起抑制作用。細胞利用這種反應的特性即可調(diào)節(jié)其代謝物的合成和分解速度。1424酶的分布區(qū)域化（compartmentation）對代謝的調(diào)節(jié)原核細胞無細胞器，其細胞質(zhì)膜上連接有各種代謝所需的酶，例如參加呼吸鏈、氧化磷酸化、磷脂及脂酸生物合成的各種酶類，都存在于原核細胞的質(zhì)膜上。在真核細胞情況就完全不同。真核細胞的酶類分布是有區(qū)域性的。例如糖酵解、磷酸戊糖途徑和脂酸生物合成等反應的酶類分布在細胞漿內(nèi)，而催化三羧酸循環(huán)脂酸氧化和氧化磷酸化的酶類則存在于線粒體內(nèi)，這樣，使復雜的酶反應分區(qū)進行，易于調(diào)控。幾種重要酶的區(qū)域化分布列入表14-3以供參閱。此外，細胞膜的半透性對底物、酶和輔助因子的屏障以及膜上的載體、受體也都與代謝調(diào)節(jié)有關。讀者應參閱本書第八章配合學習。143 激素的調(diào)節(jié)激素調(diào)節(jié)代謝反應的作用是通過對酶活性的控制和對酶及其他生化物質(zhì)合成的誘導作用來完成的。為要達到這兩種目的，機體需要經(jīng)常保持一定的激素水平。激素是屬于刺激性因素，是聯(lián)系、協(xié)調(diào)和節(jié)制代謝的物質(zhì)。機體內(nèi)各種激素的含量不能多，也不能少，過多過少都會使代謝發(fā)生紊亂。因此，利用激素調(diào)節(jié)代謝，首先應控制激素的生物合成。1431 控制激素的生物合成調(diào)節(jié)代謝激素的產(chǎn)生是受層層控制的。腺體激素（除腦垂體前葉激素以外的腺體激素，又稱“外圍激素”）的合成和分泌受腦垂體激素（又稱“促腺泌激素”）的控制，垂體激素的分泌受下丘腦的神經(jīng)激素（又稱“釋放激素”）的控制。丘腦還要受大腦皮質(zhì)協(xié)調(diào)中樞的控制。當血液的某種激素含量偏高時，有關激素由于反饋抑制效應即對腦垂體激素和下丘腦釋放激素的分泌起抑制作用，減低其合成速度，相反，在濃度偏低時，即促進其作用，加速其合成。通過有關控制機構的相互制約，即可使機體的激素濃度水平正常而維持代謝正常運轉(zhuǎn)。1432 通過激素對酶活性的影響調(diào)節(jié)代謝在本節(jié)中我們要討論激素通過cAMP調(diào)節(jié)代謝的機制。實驗證明，細胞膜上有各種激素受體，激素同膜上的專一性受體結(jié)合所成的絡合物能活化膜上的腺苷酸環(huán)化酶?；罨蟮南佘账岘h(huán)化酶能使ATP環(huán)化形成cAMP。cAMP在調(diào)節(jié)代謝上甚為重要，已知有多種激素是通過cAMP對它們的靶細胞起作用的。因為cAMP能將激素從神經(jīng)、底物等得來的各種刺激信息傳到酶反應中去，故人們稱cAMP為第二信使。例如胰高血糖素、腎上腺素、甲狀旁腺素、促黃體生成素、促甲狀腺素、升壓素、去腎上腺素、促黑激素等都是以cAMP為信使對靶細胞發(fā)生作用的。激素通過cAMP對細胞的多種代謝途徑進行調(diào)節(jié)，糖原的分解、合成、脂質(zhì)的分解、酶的產(chǎn)生等都受cAMP的影響表14-4。cAMP影響代謝的作用機制是它能使參加有關代謝反應的蛋白激酶（例如糖原合成酶激酶、磷酸化酶激酶等）活化。蛋白激酶是由無活性的催化亞基和調(diào)節(jié)亞基所組成的復合物。這種復合物在無cAMP存在時無活性，當有cAMP存在時，這種復合物即離解成兩個亞基。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合而將催化亞基釋出。被釋放出來的催化亞基即具有催化活性。cAMP的作用是解除調(diào)節(jié)亞基對催化亞基的抑制（參閱9.3糖代謝的調(diào)節(jié)）。1433 通過激素對酶合成的誘導作用調(diào)節(jié)代謝有些激素對酶的合成有誘導作用（表14-5）。這類激素（如甲狀腺素、蛻皮激素、皮質(zhì)激素等）與細胞內(nèi)的受體蛋白結(jié)合后即轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，影響DNA，促進mRNA的合成，從而促進酶的合成。也有實驗證據(jù)指出，激素能辨識專一性的抑制因子，可與阻遏蛋白結(jié)合，而使操縱基因能正?；顒?，進行轉(zhuǎn)錄合成mRNA，從而合成酶（參閱1421）。1434 參與代謝調(diào)控的激素有關各種激素對代謝的調(diào)節(jié)作用在本書第五章及代謝各章中已分別作了介紹，現(xiàn)再將與調(diào)節(jié)代謝有關的幾種主要激素及其調(diào)節(jié)功用歸納如表14-6。144 反義核酸的調(diào)節(jié)廣義地說，反義核酸（antisense nucleic acid）是指一切含有與靶mRNA的堿基序列成互補的，對基因表達有調(diào)節(jié)作用（抑制或激活）的核酸（包括人工合成的DNA和RNA片段）。反義核酸對基因表達的調(diào)控作用是從研究原核生物的基因表達得來的。早已知道原核生物和真核生物的基因表達是受調(diào)節(jié)基因產(chǎn)生的蛋白