臨床試驗設計.doc

答卷編號（參賽學校填寫）：答卷編號（競賽組委會填寫）：論文題目： B 臨床試驗設計 組 別： 第六組參賽隊員信息(必填)： 姓 名專業(yè)班級及學號聯(lián)系電話參賽隊員1參賽隊員2參賽隊員3 參賽學校：摘要新藥臨床試驗作為藥物在人體使用前的最后一個步驟，往往需要耗費大量的人力物力，優(yōu)秀的臨床試驗設計方案，可以有效的發(fā)現(xiàn)藥物功效的臨床差異，減少實驗失敗次數(shù)，縮短新藥上市的周期. 現(xiàn)有的臨床試驗方案，在新藥上市前主要分為三期進行， 試驗. I期試驗測試新藥的安全性，期試驗檢驗新藥的有效性， 期試驗確定新藥的最適用量. 本文主要討論I期的實驗方案設計. 針對題目中要求的問題，我們提出了自適應設計理論，該理論可以及時發(fā)現(xiàn)與更正試驗設計之初某些不合理的假設，減少研究成本，縮短研究周期. I期試驗又分為耐受性試驗與藥代動力學試驗. 在耐受性試驗中，我們針對傳統(tǒng)方法運用自適應理論，提高了傳統(tǒng)方法的效率.在之后的可行性與合理性檢驗中,由于缺少試驗數(shù)據(jù),所以我們建立了給藥量與可能出現(xiàn)不適的關系模型,模擬出一組數(shù)據(jù)進行驗證,得出結論:耐受性模型具有可行性. 在藥代動力學實驗中，為了定量地分析這些動力學過程，必須采用適當?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡碗s的生物系統(tǒng)，進而用數(shù)學公式已對其模型進行描述. 藥代動力學研究的具體方法，包括生物樣本的分析方法，研究設計及具體的規(guī)范要求等，與生物利用度研究多有類似之處. 關鍵字：臨床試驗 自適應性設計 縮短周期 一、問題重述臨床試驗是推動人類健康事業(yè)向前發(fā)展的重要手段. 對于每一種新藥的上市不管經過多少體外和動物試驗，最終依然需要在人體進行臨床試驗才能最終確定藥物的療效和安全性. 相關工作者一直在尋求最優(yōu)臨床試驗設計的方法，其中包括使對藥物療效的檢驗功效最大和平均失敗次數(shù)最小，從治療結果最大功效地發(fā)現(xiàn)臨床差異，使試驗費用盡量小等. 請查閱相關資料文獻，設計一套臨床試驗的方法并進行隨機模擬以闡明方法的可行性和合理性. 二、問題分析在醫(yī)學領域，已經有了一套完善的臨床試驗方案，新藥在上市前分為三期進行試驗. I期試驗測試新藥的安全性，期試驗檢驗新藥的有效性， 期試驗確定新藥的最適用量. 其中I期試驗又分為耐受性試驗和藥代動力學試驗，耐受性試驗用來確定單次、連續(xù)給藥的最大藥量. 藥代動力學試驗檢驗新藥對人體產生的副作用. 耐受性試驗可由多種方法完成. 因整個試驗體系過于龐大，故我們進針對影響檢驗功效，失敗次數(shù)，臨床差異及試驗費用較為明顯的I期試驗做出設計與分析. 三、問題假設1. 耐受性試驗中其實計量與最大耐受量已經確定. 2. 藥物單次注射量相同，且在身體部位運轉速率相同. 四、自適應設計理論眾所周知，新藥的研發(fā)是一個充滿變數(shù)且不斷做 出復雜決斷的過程，這就要求試驗設計應該具備可變動性，以便于在試驗過程中對其進行調整. 每一個階段的期中分析都有不同的問題以待決斷，而決斷也總是要依賴于試驗先前所得的信息. “如果試驗進程中確實需要調整，調整變化的內容必須在先前的計劃方案中予以補充說明. 尤其要注意由于這些調整變化對分析或推斷產生的影響，選擇的分析方法必須保證I類錯誤大小不變. ”自適應設計允許在試驗開始之后，在不破壞試驗的整體性與有效性的情況下，依據(jù)所得部分試驗結果調整后 續(xù)試驗方案. 它可以充分利用試驗中前一個階段資料 的數(shù)據(jù)信息，在特定的試驗條件下對后繼試驗進行調整，更客觀準確地估計下一步試驗的諸多參數(shù)，最大程度地糾正設計之初估計的偏倚. 調整的內容包括隨機化分配方案、檢驗假設、樣本量、是否舍棄劣效處理組、檢驗統(tǒng)計量以及結局變量等各個方面. 這種調整可以及時發(fā)現(xiàn)與更正試驗設計之初某些不合理的假設，減少研究成本，縮短研究周期. 針對臨床試驗. 我們可以建立一個自適應模型，以保證試驗結果平均失敗次數(shù)最小試驗費用盡量小. 在圖1中，為根據(jù)第一階段的試驗資料作期中分析以后得到的p值;、分別為試驗設計之初確定的早期拒絕和接受的概率，為第一階段的檢驗 假設. 若，則拒絕，結束試驗;若，則接受，同樣亦結束試驗. 若，則試驗繼續(xù)進入第二個階段;當然在進入第二階段之前可以根據(jù)第一階段所得的資料信息對試驗設計的某些方面(如隨機化分配方案、樣本量大小等)作相應調整. 圖1 中的為依據(jù)試驗第二階段的資料而計算所得的P 值;為第二階段的檢驗假設，C(，)為將第一、 二階段P值合并后所得的結果，如果C(，)小于拒絕限，那么我們將拒絕，結束試驗;否則，接受，結束試驗. 在臨床試驗中，我們可以根據(jù)每一期試驗的結果和數(shù)據(jù)進行分析，對照自適應設計的理論思想，可以得出最優(yōu)的一組臨床試驗方法. 下面，我們進行臨床試驗設計分析. 五、I期臨床試驗的設計與分析耐受性試驗:1. 單次給藥耐受性試驗總數(shù)20-40人，每人只用1個劑量，劑量在起始劑量至最大耐受量范圍內，預設68個劑量組，低劑量:2-3人/組;接近治療量:6-8人/組. 第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗. 單次給藥劑量遞增方案使用費氏遞增法(改良Fibonacci法):開始遞增快，以后按+1/3遞增:+100%，+67%，+50%，+30%-35%(以后均按 +1/3 遞增). 在某劑量組試驗中出現(xiàn)了下列情況(即早期拒絕域)時終止試驗并取前一劑量為最大耐受量:1. 受試者出現(xiàn)嚴重不良反應，2. 半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應，3. 抗癌藥半數(shù)受試者出現(xiàn)較重的不良反應. 或者到達最大耐受量仍無毒副反應(即接受域)時終止試驗. 我們用隨機生成數(shù)據(jù)檢驗該設計的可行性與合理性：假設新藥單次給藥后,受試者出現(xiàn)不適的可能性與給藥相對濃度間的關系為：,為最大濃度0.8-1.4倍. 該模型推出方法:由單次給藥劑量遞增方案可知最大給藥劑量往往為起始劑量的十數(shù)倍甚至數(shù)十倍且不同種類藥物劑量往往相差甚遠,由相對量來確定比較合理,又有由試驗測出的最大劑量可能大于也可能小于理論推斷劑量,故引入隨機因數(shù)0.8-1.4. 隨機生成為最大濃度的0.9倍,給藥濃度從1開始,用費氏遞增法(改良Fibonacci法)依次遞增為：1,2,3.34,5.01,6.51,8.47,11,最大濃度11. 取值為9.9,則八組不適概率分別為：0.01,0.04,0.11,0.26,0.43,0.73,1.23. 前三每組3人,之后每組6人. 生成數(shù)據(jù)如下表（該數(shù)據(jù)由計算器生成隨機數(shù)對比不適概率得出）： 成員組別123456第一組000-第二組000-第三組010-第四組100000第五組010100第六組000101第七組100111第八組111111表中1表示出現(xiàn)不適,0表示未出現(xiàn)不適 結果分析：第一組,第二組均未出現(xiàn)不適者,不屬于早起拒絕域域,直接繼續(xù)試驗. 第三組雖然出現(xiàn)1例不適,但未達到域標準,繼續(xù)試驗. 第四五六組同理. 試驗進行到第七組時,出現(xiàn)4例不適,超過組員的半數(shù),所以試驗終止,取第七組濃度為單次給藥最大耐受性. 2. 連續(xù)給藥耐受性試驗預設2個劑量組，6-8人/組，第一組按單次給藥耐受性試驗次大耐受劑量進行. 如試驗中出現(xiàn)明顯不良反應，則下降一個劑量進行另一組實驗，如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量進行另一組實驗. 用藥時間每日一次，連續(xù)七天. 如果沒有出現(xiàn)不良反應，則可進行下一次試驗. 并記錄試驗數(shù)據(jù)，此時可根據(jù)具體情況對試驗樣本量重估. 人體藥代動力學研究: 受試對象選用的志愿者一般男女各選用30人，避免因性別不同而影響數(shù)據(jù)的可比性，年齡均在18-45歲，體重符合標準范圍(體重指數(shù)在19-24)，抗腫瘤藥則選擇腫瘤患者(肝、腎功能仍屬正常者)進行試驗，一般要求每個劑量組例數(shù)為8-12例. 給藥途徑與劑量:給藥途徑應與臨床試驗及批準上市一致. 試驗采用單劑量給藥法，劑量設在耐受性試驗證明無明顯不良反應及擬推薦臨床應用的劑量范圍內，一般選用低、中、高三種劑量. 劑量的確定主要根據(jù)I期臨床耐受性試驗的結果，以及經討論后確定的擬在期臨床試驗時采用的治療劑量推算. 高劑量組劑量必須接近或等于人最大耐受的劑量. 如該藥體內轉運過程具有零級動力學特征時，應通過不同劑量組試驗，指出出現(xiàn)非線性動力學的劑量水平. 分析方法生物樣本分析方法的選擇應盡量選用靈敏度高、專屬性強、誤差小的分析方法，目前常用的分析方法如下:色譜法:氣相色譜法(Gc)、高效液相色譜法(HPI. C)、色譜一質譜聯(lián)用法(LCMSMS、GCMSMS)等，可用于大多數(shù)藥物的檢測;免疫學方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，多用于蛋白質多肽類物質檢測;微生物學方法:可用于抗生素藥物的測定. 藥代動力學研究結果的分析與評價新藥通過人體藥代動力學研究結果的分析，應對受試藥品的體內過程作出下列評價:(1)新藥在人體內轉運過程的特征通過3個或3個以上劑量的人體藥代動力學研究，明確該藥的體內轉運是屬一級速率或零級速率過程，即線性動力學或非線性動力學特征. (2)非線性動力學在某劑量下，呈線性動力學特征，但超過某劑量時，其 (或Co)及AUC呈超比例增加，而延長. 呈線性動力學特征的藥物，臨床上增加用藥劑量時可預測可能達到的最大值，能控制劑量處安全濃度范圍內;而具有非線性動力學特征的藥物，遞增用藥劑量宜小，且常在血藥濃度監(jiān)測下調整劑量才能達到用藥的目的. 完成以上步驟，可以進行期臨床試驗. 六、和期臨床試驗的分析期臨床試驗期試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind， Randomized， Parallel Controlled Clinical Trial）. 雙盲法試驗申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗藥與對照藥，并只標明A藥B藥，試驗者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗藥. 如制備A、B兩藥無區(qū)別確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind， Double Dummy Technique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（C），和與B藥一致的安慰劑（D），兩組病例隨機分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的外觀與色香味均無區(qū)別. 期臨床病例數(shù)估計（Assessment of Trial Size）. 各期臨床試驗病例數(shù)需符合SDA規(guī)定要求，期試驗按規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例. 根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學要求估算試驗例數(shù). 療效評價（Assessment of Efficacy）. 我國規(guī)定療效采用4級評定標準:痊愈（Cure）、顯效（Markedly Improvement）、進步（Improvement）、無效（Failure）. （痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/可供評價療效總例數(shù)100=總有效率（%）每日觀察并記錄所有不良事件（Adverse Event）. 如果發(fā)生意外情況，必須終止試驗. 期臨床試驗期臨床試驗中對照試驗的設計要求. 原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）. 某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗目的如觀察一定試驗期內對血壓血脂的影響，還有長期的試驗目的如比較長期治療后疾病的死亡率或嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率等，則期臨床試驗就不單是擴大期試驗的病例數(shù)，還應根據(jù)長期試驗的目的要和要求進行詳細的設計，并做出周密的安排，才能獲得科學的結論. 七、模型的優(yōu)點與缺點優(yōu)點:在于及時得出結論，避免將無效處理繼 續(xù)應用于患者;亦可節(jié)約樣本. 在臨床試驗執(zhí)行過程中，可依據(jù)部分試驗結果調整后續(xù)試驗方案，盡可能多地將受試者分配給治療效果好的處理組，既能使受試者最大程度獲益，又可縮短研究周期、使有效藥物盡早擴大應用，及早淘汰無效或者療效較差的藥物缺點:樣本量大小的決斷也受統(tǒng)計學因素之外的眾多其他因素的影響，比如對于企業(yè)，經濟成本控制在樣本量大小決斷方面就起著重要作用，我