NCCN惡性腫瘤抗凝指南.doc

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南解讀(2010-05-26 23:14:16) 標(biāo)簽： NCCN臨床實(shí)踐指南 癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險(xiǎn)極高，并且早期死亡率高。由于藥物的毒副作用及循證證據(jù)結(jié)果的多樣化，因此針對(duì)這類人群有效安全的預(yù)防VTE面臨巨大的挑戰(zhàn)。2007年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)頒布了最新關(guān)于癌癥患者VTE的防治指南，進(jìn)一步規(guī)范了癌癥患者的抗凝治療。（J Clin Oncol. 2007,25:5490）癌癥患者VTE的發(fā)生率高 VTE為癌癥患者的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為4%20%，并且可導(dǎo)致死亡。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌癥患者DVT的風(fēng)險(xiǎn)增加數(shù)倍，住院的癌癥患者及正接受藥物治療的患者發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)更大?；谌巳旱难芯堪l(fā)現(xiàn)，癌癥患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加4.1倍，接受化療的患者風(fēng)險(xiǎn)增加6.5倍。其實(shí)目前癌癥患者VTE發(fā)生率（4%20%）的報(bào)道遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于尸解的發(fā)現(xiàn)，后者發(fā)生率為50%。存在VTE的癌癥患者死亡率高 一項(xiàng)回顧性觀察研究提示，接受化療的癌癥患者，靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞占死亡原因的9%。在發(fā)生VTE同時(shí)診斷癌癥，或在發(fā)生VTE 1年內(nèi)診斷的患者，1年時(shí)死亡率增加3倍。癌癥患者接受外科手術(shù)，術(shù)后發(fā)生致命性PE的風(fēng)險(xiǎn)是接受同樣手術(shù)非癌癥患者的3倍。癌癥患者存在多個(gè)VTE危險(xiǎn)因素 癌癥患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素因腫瘤的種類及自然病史的不同而異。惡性腫瘤診斷初期，VTE的風(fēng)險(xiǎn)最高。已有報(bào)道，某些部位的腫瘤，如胰腺、胃部、腦部、卵巢、腎臟、肺部腫瘤及已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的腫瘤與VTE發(fā)生相關(guān)。最新研究提示，惡性血液系統(tǒng)疾病，特別是淋巴瘤與VTE發(fā)生顯著相關(guān)。接受活性藥物治療的癌癥患者，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。使用新的抗腫瘤藥物特別是抗血管再生的藥物，VTE發(fā)生率較高。激素治療特別是他莫西酚（tamoxifen）的應(yīng)用及促紅細(xì)胞刺激因子等可增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥患者住院時(shí)VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。與非癌癥患者相比，癌癥患者接受外科手術(shù)，術(shù)后DVT風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，致命性PE風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。 其他可能的危險(xiǎn)因素包括：化療前血小板數(shù)量350109/L和存在致血栓的基因突變等（表1）。表1 癌癥患者VTE的危險(xiǎn)因素患者相關(guān)因素 高齡 種族 并存疾病（肥胖、感染、腎臟疾病、肺部疾病、動(dòng)脈血栓栓塞） 既往VTE病史 化療前血小板數(shù)量增加 遺傳性致栓基因突變腫瘤相關(guān)因素 原發(fā)腫瘤的部位（消化道、腦、肺、生殖系、腎臟、血液） 診斷后的最初36個(gè)月 腫瘤近期轉(zhuǎn)移治療相關(guān)因素 近期接受大手術(shù) 正在住院 接受化療 接受激素治療 目前或近期接受抗血管再生治療（thalidomide, lenalidomide） 目前接受促紅細(xì)胞刺激因子治療 留置中心靜脈導(dǎo)管癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南推薦 指南推薦共包括5方面的問題，同時(shí)提供文獻(xiàn)綜述及分析。住院的癌癥患者是否應(yīng)接受抗凝治療預(yù)防VTE? 指南建議：住院的癌癥患者如果無出血或其他抗凝禁忌證，應(yīng)給予抗凝藥物預(yù)防VTE。 文獻(xiàn)綜述及分析：文獻(xiàn)報(bào)道，住院的癌癥患者VTE發(fā)生率為0.6%18%。有三項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究觀察了因急性疾病住院的患者應(yīng)用低分子肝素（LMWH）或fondaparinux預(yù)防血栓形成的療效（表2）。三個(gè)試驗(yàn)入選患者的標(biāo)準(zhǔn)不同，并且入選患者中癌癥患者的比例較低。盡管每項(xiàng)試驗(yàn)均報(bào)道預(yù)防血栓的治療可明顯降低VTE的風(fēng)險(xiǎn)，但只有一項(xiàng)研究提供了癌癥患者預(yù)后的資料，且兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2004年ACCP指南明確推薦臥床的癌癥患者應(yīng)用低劑量肝素或LMWH預(yù)防VTE。非臥床的癌癥患者全身化療期間，是否需應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE？指南建議： 1.不推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE。 2.接受沙力度胺（thalidomide）或lenalidomide化療藥物或糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)給予抗凝治療預(yù)防VTE的發(fā)生。依據(jù)目前的循證證據(jù)，對(duì)于同時(shí)應(yīng)用沙力度胺和化療藥物的腫瘤患者推薦應(yīng)用LMWH或華法林（使INR達(dá)到1.5）。此推薦是基于骨科術(shù)后抗凝預(yù)防VTE的研究及一項(xiàng)乳腺癌患者應(yīng)用華法林抗凝的研究。 3. 目前需要進(jìn)行針對(duì)多發(fā)骨髓瘤患者接受沙力度胺或lenalidomide加化療和（或）激素治療的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。 4. 目前急需進(jìn)行尋找確定非臥床腫瘤患者發(fā)生VTE的標(biāo)記物的研究。 文獻(xiàn)綜述及分析： 低劑量華法林癌癥臥床患者應(yīng)用華法林預(yù)防VTE的文獻(xiàn)較少。Levine等報(bào)道低劑量華法林可有效降低化療期間血栓形成的發(fā)生率。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)研究中，311例化療的患者，隨機(jī)接受低劑量華法林（1mg共6周，隨后根據(jù)INR調(diào)整劑量，使INR達(dá)1.31.9）或安慰劑。安慰劑組血栓的發(fā)生率為4.4%，華法林組為0.65%，后者VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降85%，而且出血的發(fā)生率無增加。 LMWH近期歐洲研究者報(bào)道了兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)（TOPIC-1和TOPIC-2）。入選的患者為乳腺癌轉(zhuǎn)移或非小細(xì)胞肺癌期或期的患者。隨機(jī)接受6個(gè)月LMWH certoparin（每天3000抗a單位）或安慰劑，作為化療相關(guān)VTE的一級(jí)預(yù)防。結(jié)果顯示，乳腺癌患者中VTE發(fā)生率（4%）在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但LMWH組6個(gè)月期間大出血的發(fā)生率為1.7%，安慰劑組為0%。肺癌患者LMWH治療組VTE的發(fā)生率為4.5%，安慰劑組為8.3%（P=0.07），LMWH組大出血的發(fā)生率為3.7%，安慰劑組為2.2%。接受外科手術(shù)的癌癥患者是否應(yīng)在圍手術(shù)期給予抗凝治療預(yù)防VTE？ 指南建議： 1. 所有接受惡性腫瘤相關(guān)手術(shù)的患者都應(yīng)給予預(yù)防血栓栓塞的治療。 2. 接受腹腔鏡手術(shù)、腹腔鏡檢查或開胸時(shí)間超過30分鐘的患者都應(yīng)接受低劑量普通肝素或LMWH治療，除非患者有活動(dòng)性出血或出血高風(fēng)險(xiǎn)。 3. 抗凝治療應(yīng)在術(shù)前給予，或者術(shù)后盡早實(shí)施。 4. 非藥物治療可作為藥物治療的輔助手段，但只有患者因活動(dòng)性出血有抗凝禁忌證時(shí)才能單用非藥物手段預(yù)防VTE。 5. 聯(lián)合應(yīng)用非藥物方法與藥物治療可更有效地預(yù)防VTE，尤其是針對(duì)高?；颊?。 6. 術(shù)后抗凝藥物的應(yīng)用至少持續(xù)710天。術(shù)后有殘留病灶、肥胖或既往有VTE史的高?；颊呓邮芨共炕蚺枨淮笫中g(shù)，抗凝治療應(yīng)延長(zhǎng)至4周。 文獻(xiàn)綜述及分析： 外科術(shù)后VTE的預(yù)防包括藥物治療及非藥物治療。藥物治療包括普通肝素、LMWH、fondaparinux(直接a因子抑制劑)及華法林。 普通肝素腫瘤術(shù)后患者應(yīng)用肝素與對(duì)照組相比，可使DVT發(fā)生率從22%降至9%。在一項(xiàng)薈萃了10項(xiàng)研究共包括919例癌癥患者的研究中，對(duì)照組DVT的發(fā)生率為30.6%，低劑量肝素組可降至13.6%。低劑量普通肝素同樣可以有效預(yù)防PE，包括因腫瘤而實(shí)施手術(shù)的患者。在國(guó)際多中心研究中，955例癌癥亞組患者隨機(jī)分入低劑量肝素或?qū)φ战M，對(duì)照組PE的發(fā)生率為0.8%，而普通肝素組可降至0.1%。LMWH對(duì)比LMWH與普通肝素預(yù)防癌癥患者DVT療效的研究提示，兩者預(yù)防效果基本相似。已發(fā)生VTE的癌癥患者如何更好的預(yù)防VTE復(fù)發(fā)？ 指南建議： 1. 已發(fā)生VTE的癌癥患者應(yīng)使用LMWH 510天作為起始治療。 2. 至于長(zhǎng)期的抗凝治療，LMWH應(yīng)使用至少6個(gè)月。如果不能應(yīng)用LMWH，可應(yīng)用華法林長(zhǎng)期治療，使INR達(dá)23。 3. 6個(gè)月后對(duì)于有轉(zhuǎn)移或接受化療的活動(dòng)期癌癥患者應(yīng)給予抗凝治療。但這是基于專家的共識(shí)，尚缺乏臨床試驗(yàn)的證據(jù)。 4. 腔靜脈濾網(wǎng)的置入僅適用于有抗凝禁忌證或盡管經(jīng)過長(zhǎng)期LMWH治療仍反復(fù)發(fā)生VTE的患者。 5. 對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者，抗凝治療僅應(yīng)用于VTE的患者。并且應(yīng)密切監(jiān)測(cè)以減少出血并發(fā)癥?？鼓慕勺C包括：活動(dòng)性顱內(nèi)出血，近期的外科手術(shù)，有出血傾向（血小板計(jì)數(shù)50000/ul）或有凝血疾病者。 6. 對(duì)于老年患者，僅在發(fā)生VTE后給予抗凝治療，并且應(yīng)密切監(jiān)測(cè)及調(diào)整劑量以避免抗凝過度及進(jìn)一步增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。 文獻(xiàn)綜述及分析： LMWH單藥治療 與華法林相比，LMWH應(yīng)用3-6月可更有效地預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。CLOT研究是最大的對(duì)比LMWH與華法林在癌癥VTE患者中應(yīng)用的研究。發(fā)生急性、近端有癥狀的DVT、PE的癌癥患者隨機(jī)分入LMWH隨后華法林治療6個(gè)月組或單純達(dá)肝素（dalteparin）治療組。6個(gè)月的隨訪期間，華法林組VTE發(fā)生率17%，而單純達(dá)肝素治療組發(fā)生率9%，（P=0.002），后者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低49%。大出血發(fā)生率單用達(dá)肝素治療組6%，華法林組4%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 未確診VTE的癌癥患者是否應(yīng)抗凝治療以改善生存率？ 指南建議： 1. 不建議無VTE的癌癥患者接受抗凝治療提高生存率。 2. 應(yīng)鼓勵(lì)癌癥患者參加評(píng)價(jià)抗凝藥物的臨床試驗(yàn)。 文獻(xiàn)綜述及分析：一項(xiàng)回顧性的亞組分析包括了一些小數(shù)量近端DVT的癌癥患者，應(yīng)用LMWH治療6個(gè)月死亡率為7%，而普通肝素為44%（P=0.02）。薈萃分析的結(jié)果同樣證實(shí)LMWH提高生存率的作用優(yōu)于普通肝素。表2 住院患者抗凝治療預(yù)防VTE的臨床試驗(yàn) 文獻(xiàn)病例數(shù)腫瘤患者安慰劑組事件治療組事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)P值9