肝衰竭重型肝炎肝性腦病的若干研究進展1.ppt

肝衰竭 重型肝炎 肝性腦病的若干研究進展 由于病毒性肝炎的患者眾多 加之酒精性 藥物性肝病發(fā)病率的上升 肝衰竭的研究日趨熱門 但是迄今有關(guān)肝衰竭的定義 病因 發(fā)病機制 診斷標準和治療等問題較多 首先表現(xiàn)在定義 分型尚未統(tǒng)一 機制尚未闡明 成熟的治療手段不多 同樣國內(nèi)相關(guān)專業(yè)根據(jù)病情嚴重 預后不良的病毒性肝炎劃定的重型肝炎這一診斷標準 尚未達成共識 更未與國外的爆發(fā)性肝衰竭概念相統(tǒng)一 而其中對 慢性重型肝炎 的歸屬分歧則更大 有關(guān)肝性腦病 國外一直將其列為急慢性肝衰的必要條件 盡管也有學者提出將凝血酶原活動度 PTA 在40 以下的非腦病型肝功能不全者列為肝衰前期 但認為只有出現(xiàn)腦病者才可診為肝衰竭的仍占大多數(shù) 新近幾年提出的終末期肝病模型 MELD 預后判斷分式評價 對肝衰和腦病較為適用 一 肝衰竭和重型肝炎的定義 有人將急性肝炎伴黃疸及凝血障礙者稱為嚴重急性肝炎 其預后通常較佳 但亦可發(fā)展為肝衰竭或慢性肝炎 此類肝炎與暴發(fā)性肝衰竭 FHF 及亞暴發(fā)性肝衰竭 SFHF 有相似病因及臨床表現(xiàn) 但預后各不相同 其鑒別診斷十分重要 表1 表1嚴重急性肝炎 FHF及SFHF的臨床特征 這一觀點日本與我國學者是一致的 我國將腦病型及非腦病型重型肝炎混為一談 并將重型肝炎翻譯成Severehepatitis是不妥當?shù)?較易引起混淆 美國國立急性肝衰竭研究組總結(jié)了16個醫(yī)療中心206例急性肝衰竭ALF患者的病因 其中女性占73 年齡15歲 76歲 平均年齡39歲 其中乙酰醋氨酚 特異性藥物反應分別占37 和18 而肝炎病毒僅占14 該資料將因慢性乙型肝炎發(fā)生再活化 丁型肝炎病毒 HDV 重疊感染及從HBeAg到抗 HBe的血清學轉(zhuǎn)換等所致肝衰竭均列入ALF范疇 這與我國的分類方法頗不一致 原因是國外對乙型肝炎的隱性過程常常忽略不計 只要HBV攜帶者過去無明顯肝病發(fā)作史 本次為急性起病 即可列入ALF范疇 我國則更強調(diào)乙型肝炎慢性化和重型化的連續(xù)發(fā)展過程 而國外則更看重本次急性發(fā)作的影響 有作者曾提出 慢性重型肝炎實為一異質(zhì)性群體 可分為兩類 一類以肝壞死為主 其腦水腫表現(xiàn)突出 病情發(fā)展急劇 腦病一旦出現(xiàn) 進展迅速 另一類以肝功能失代償為主 其腦病可反復發(fā)生 但腦水腫不明顯 病情進展緩慢 以肝功能失代償為主者包括終末期肝硬化伴誘因者 以肝壞死為主者預后較差 以肝失代償為主者中終末期肝硬化預后亦較差 但發(fā)展緩慢 而肝硬化伴誘因者預后取決于誘因的解除 在新的肝衰竭分類方法出臺之前 將以肝壞死為主 且無明顯與本次病變相關(guān)的肝炎發(fā)作史者歸入ALF 而將以肝臟失代償為主者列入慢性肝衰竭 CLF 這將有助于統(tǒng)一ALF的認識 有人也提出慢加急性肝衰竭 ACLF 的定義 它常通過上消化道出血或毒血癥等一種或多種機制引起的瀑布反應 最終導致肝臟的進一步損害 這些透發(fā)因素的直接作用和伴隨的肝功能失代償形成了一種體內(nèi)的炎性環(huán)境 極易發(fā)生循環(huán)失調(diào)并最終導致ACLF患者的多臟器衰竭 這些病理變化中的主要介質(zhì)是腸 肝源性炎性細胞因子 自由基和一氧化氮 NO 二 肝性腦病定義和機制 傳統(tǒng)觀點認為 肝性腦病 HE 系嚴重肝病所致 以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征 主要臨床表現(xiàn)為意識障礙 行為異常及昏迷 2001年國際上提出了有關(guān)HE的最新共識 將過去的基礎(chǔ)疾病由嚴重肝病修正為嚴重的肝功能失調(diào)或障礙 并按此原則將HE分為3種主要類型 A型為急性肝衰竭相關(guān)HE ALFA HE 它不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HE B型為不伴有內(nèi)在肝病的嚴重門體分流 并需肝活檢提示肝組織學正常 故此型不易明確診斷 且少見于肝病內(nèi)外科 C型指在慢性肝病 肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE 不論其臨床表現(xiàn)是否急性 目前認為肝功能不全是本型發(fā)生的主要因素 而循環(huán)分流居于次要地位 但二者有協(xié)同作用 國外報道FHF時重度肝性腦病均存在腦水腫 最終導致腦疝及死亡 黃疽至肝性腦病時間越短 腦水腫往往越為突出 由此造成的神經(jīng)損傷甚至可持續(xù)至成功的肝移植之后 有關(guān)FHF時腦水腫發(fā)生機制及其對策的研究新進展有以下幾方面 星形膠質(zhì)細胞腫脹 在動物實驗性FHF及臨床FHF死后即刻尸解均發(fā)現(xiàn)細胞成分的顯著腫脹 其中亦有星形膠質(zhì)細胞的腫脹 己知它對維持細胞外液容量具有重要作用 但其改變是因還是果尚待研究 有報道 臨床上發(fā)生肝性腦病 度或IV度者24h內(nèi)如動脈氨濃度大于146 75 mol L 250 g dl 提示有腦水腫并易發(fā)生癲癇 低鈉血癥可致星形膠質(zhì)細胞腫脹 并加重氨所致腦水腫 細胞因子如TNF 及周圍苯二氮卓可致培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞腫脹 星形膠質(zhì)細胞腫脹可改變腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞及其他細胞成分的交流 除FHF外 據(jù)認為肝硬化患者長期存在輕度腦水腫 但此說仍有待證實 也有報道發(fā)現(xiàn)肝硬化患者有明顯腦水腫伴顱高壓 細胞外谷氨酸鹽變化 通過腦微透析 microdialysis 可在實驗性FHF模型檢測細胞外谷氨酸鹽 其增高約為正常的2 3倍 在正常情況下 細胞外谷氨酸鹽 為 谷胱甘肽 谷氨酸鹽 循環(huán)的成分 星形膠質(zhì)細胞生成的谷胱甘肽被攝入前突觸神經(jīng)元 繼而通過谷胱甘肽合成轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽 包入突觸介質(zhì)后釋放到突觸裂縫 在該處與特異性親離子受體或親代謝受體 產(chǎn)生其激活效應 最后 谷氮酸鹽通過一系列轉(zhuǎn)運因子 重新被星形膠質(zhì)細胞攝入 完成循環(huán)周期 腦循環(huán) 有關(guān)FHF循環(huán)的研究技術(shù)尚存在一定局限性 有研究表明發(fā)展為腦水腫者常見腦血流量增加 過分灌注 即用于形容這種腦血流量超過其正常需求的情況 目前認為FHF時腦水腫系因某些未知的顱內(nèi)信號引起腦血管擴張所致 雖然FHF患者常見高動力循環(huán) 表現(xiàn)為心輸出量增加和外周血管阻力降低 但至今未證實全身與腦血流動力學之間存在相關(guān)關(guān)系 應用低溫療法減少腦血流量從而控制腦水腫早就有之 但對于程度較輕的腦病患者 發(fā)生寒戰(zhàn)是經(jīng)常性的 三 肝衰竭 重型肝炎和腦病的評價體系 出于肝移植器官分配優(yōu)先權(quán)方面的需要 美國Mayoclinic的Kamath等提出了新的評價體系 稱為終末期肝病模型 MELD 他們最初將MELD成功用于評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔吻合術(shù) TIPs 的肝硬化患者術(shù)后短期預后 以后發(fā)現(xiàn)它對肝移植后1周 3個月及1年預后判斷均較為準確 又將其用于測估4組患者預后 包括失代償肝病住院患者 非淤膽型肝硬化急診患者 原發(fā)性膽汁性肝硬化患者及80年代非選擇性肝硬化患者 結(jié)果發(fā)現(xiàn)MELD能很好地預測上述患者的3個月內(nèi)預后 其C統(tǒng)計值 C statistic 分別為0 87 0 80 0 87及0 78 然而 MELD對門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥預測的準確度不高 如自發(fā)性細菌性腹膜炎及食道靜脈出血的C統(tǒng)計值分別為 0 01及0 01 0 03 鑒于上述并發(fā)癥發(fā)生隨機性較高 MELD顯然不適用 由于MELD系通過前瞻性分析而來 而非象child Turcotte Pugh分類那樣屬于經(jīng)驗性分析 故具有較高的實用價值 亦得到較高評價 MELD主要含有血清肌酐 Cr 膽紅素 TBil 反映凝血酶原時間的國際正?；嚷始安∫?該預測公式如下 MELD分值 3 8 log TBil mg dl 11 2 log INR 9 6 log Cr mg dl 6 4 病因 病因 淤膽性或酒精性為0 其他為l 研究發(fā)現(xiàn) 在3個月存活率方面MELD積分的辨別力 discriminationpower 即準確率顯著優(yōu)于child Pugh積分 但前者對長期預后的判斷則不夠準確 表現(xiàn)為對死亡危險因素的評估過高 此外 眾多單因素的作用有待闡明 尤其象V因子 動脈血酮體比 AKBR 影像學檢查 Gc蛋白等單因素的意義尚待進一步研究 由單因素組合而成的預后判斷公式則更為復雜 它不僅涉及單因素篩選問題 還要考慮單因素的影響大小及其相互關(guān)系 以此衡量呼聲較高的MELD 雖然它具有眾多優(yōu)點 即考慮了不同病因TBil INR及Cr等指標的影響 但從臨床肝病學的角度看仍并非完善 例如 年齡 性別 基礎(chǔ)疾病 肝性腦病 腹水 腹膜炎 肝臟大小 白蛋白水平及其降低速率 反映肝細胞生物合成功能 等無疑仍具有重要影響 此外 MELD公式將病因中淤膽性或酒精性設(shè)為0和其它疾病設(shè)為l亦不盡合理 因為臨床上發(fā)現(xiàn)不同肝炎病毒所致重型肝炎預后差異顯著 如HBV所致重型肝炎病死率遠高于HAV感染 且同樣的HBV感染是否伴HDV感染預后差異很大 因此 今后有必要加強有關(guān)研究 設(shè)計出更為合理而有效的預后判斷模式 四 從臨床癥狀觀察看重型肝炎三危癥的中醫(yī)學意義 重型肝炎 無論在中醫(yī)或西醫(yī) 均被列入 急癥 范疇 據(jù)對196例肝昏迷病例觀察 凡進入肝昏迷的患者 都不同程度出現(xiàn)過頻繁嘔吐 呃逆或便意頻仍等消化癥狀 這些癥狀的出現(xiàn)往往與其預后密切相關(guān) 故我們稱之為重型肝炎 三危癥 表2兩組出現(xiàn)三危癥比較例 出現(xiàn) 三危癥 與進入昏迷的時間觀察見表3 表3三危癥和昏迷的時間關(guān)系例 中醫(yī)在發(fā)病病理方面認為 暴病之發(fā) 多因 邪氣肆虐 或 正氣急虛 諸急病變 多有 氣機逆亂 參與 危急之癥皆為 邪氣極盛 或 正氣極虛 等兩個極端 這些觀點正不斷為后世的臨床實踐所證實 重型肝炎 肝昏迷前驅(qū)嘔吐 呃逆和便意頻仍的出現(xiàn) 正是陰陽離決前夕 氣機逆亂的臨床標志 嘔吐重型肝炎來勢猛 持續(xù)時間長 間歇時間短 可不伴惡心 這是一種日趨惡化的中毒癥狀 嘔吐頻是胃氣衰敗之標志 嘔吐頻作隨之出現(xiàn)的肝昏迷 表明疾病的急迫性和嚴重性 此在重型肝炎 肝昏迷病人中占85 7 反應出邪毒極盛 胃氣所不存的險候 呃逆現(xiàn)代醫(yī)學認為 是由于某種物理 化學因素引起內(nèi)臟功能紊亂 膈肌痙攣所致 嚴重的呃逆致難以進食 甚至影響到呼吸 此類病人進入昏迷的時間較其他兩癥來得短 147例呃逆者中急性重型占29例 亞急性重型占65例 為63 9 這與肝細胞大量壞死 內(nèi)毒素迅速堆積 代謝障礙而致消化道急性炎癥 膈肌痙攣有關(guān) 值得指出的是 從濕熱交熾 邪毒亢盛的陽黃到氣機逆亂的嘔吐 呃逆 最后至胃氣衰竭 這一過程 時間短 病勢猛 進展迅速 完成了 邪極盛 到 正極虛 的過程 確應引起高度重視 便意頻仍是一種直腸肛門刺激癥狀 表現(xiàn)為大便膠粘不爽或里急后重感 但無腹痛 便下膿血等 有的則根本無便排出 便意頻仍如廁 少則7 8次 多則日達20余次 此象常被誤為菌痢或腸炎 137例便意頻仍者中 多數(shù)經(jīng)2次以上大便常規(guī)和培養(yǎng) 相關(guān)細菌余皆為陰性 此癥多發(fā)生在亞急性重型肝炎及慢性重型肝炎 急性重型肝炎則無一發(fā)生 這可能與現(xiàn)代醫(yī)學中的重型肝炎致門脈高壓性腸病有關(guān) 中醫(yī)則認為此為濕熱凝聚 瘀阻血絡所致肝脾俱虛 氣機逆亂的病機 往往伴小便短少或不通 腹水日增等癥狀 可見濕熱毒邪由中焦深入下焦 病邪日深 正氣日竭 便意頻仍為危候之一 現(xiàn)代醫(yī)學所稱的中毒性鼓腸與之相似 三癥兼見三危癥中 嘔吐 呃逆屬中焦 便意頻仍屬下焦 黃疸的發(fā)展 中醫(yī)認為以下焦為重 彌漫三焦者甚重 皆由邪不得泄 蒙蔽清竅 彌漫三焦 氣機逆亂所致 其程度可以癥見的不同程度來判斷 我們觀察到 重型肝炎組 三危癥 兼有的病人無一存活 而搶救成活的62例中 出現(xiàn)單一癥狀的占43例 嘔吐與呃逆或嘔吐與便意頻仍二癥兼有的僅11例和8例存活 可見毒邪內(nèi)蘊 病機萌動 各癥交錯并見最為棘手 所以通過觀察 我們可以認為重型肝炎的中醫(yī)發(fā)病機理以濕熱蘊結(jié) 彌漫三焦 氣機逆亂 傳導失司為妥 至于嘔吐 呃逆 便意頻仍三危癥較肝昏迷前驅(qū)癥出現(xiàn)得更早的征象 是值得探討的 我們認為 重癥肝炎的氣機逆亂 預后惡劣 三危癥 是其危險的信號 故其治療原則以迅速改善消化道癥狀 特別是控制 三危癥 的發(fā)生為重要環(huán)節(jié) 五 重型肝炎治療中的幾個問題 由于 重型肝炎 的病情程度和評價上難以進行比較 臨床醫(yī)生難以掌握 治療效果也不易重復 盡管如此 通過國內(nèi)外學者的努力 仍然取得了一些效果 在治療原則上仍強調(diào)早期診斷 早期治療 并須綜合治療 相信隨著循證醫(yī)學的不斷發(fā)展 治療會有新的突破 對特異性抗病毒治療急性 亞急性重型肝炎的評價 根據(jù)國內(nèi)重型肝炎攻關(guān)組的研究結(jié)果表明 70 以上重型肝炎患者是由乙型肝炎病毒引起 同時患者體內(nèi)干擾素水平較低 因此在理論上有應用抗病毒藥物的依據(jù) 但目前抗病毒藥物主要是以抑制或阻斷病毒復制過程中某一階段發(fā)揮作用 需較長時間用藥 又由于抗病毒藥物的不良反應可加重重型肝炎的癥狀 因此重型肝炎的抗病毒治療存在兩種不同的意見 干擾素過去曾有報道 干擾素 INF 治療重型肝炎取得良好療效 但經(jīng)過實踐 認為干擾素治療重型肝炎療效不十分滿意 而且不良反應大 甚至可加重肝衰竭 因此多數(shù)學者認為不宜應用 日本學者曾應用INF 加環(huán)孢素A并聯(lián)合人工肝治療13例急性重型肝炎 6例死亡 拉米夫定是近年來進入臨床應用的抗病毒藥 它可抑制乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒 對慢性乙型肝炎的治療效果已有報道 近年來對重型肝炎和肝硬化失代償治療的臨床效果也見報道 但目前僅屬文章交流 并非我國專業(yè)組指導意見 乙型肝炎的發(fā)病機制與機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān) 因此在治療上日益重視免疫功能藥物的應用 國內(nèi)學者將胸腺肽用于治療重型肝炎 以期達到免疫調(diào)控及重建患者免疫功能的目的 取得了一定的療效 上海重型肝炎攻關(guān)組經(jīng)過9年的時間證明小牛胸腺肽有較好的調(diào)節(jié)免疫功能的作用 免疫調(diào)節(jié)劑 對谷氨酸鹽應用的看法谷氨酸鹽雖已有40余年的應用歷史 臨床上也有一定的效果 但目前認為它只能暫時降低血氨 不能改善腦組織氨的濃度 且可引起代謝性堿中毒 可加重肝性腦病 同時在肝性腦病時神經(jīng)元與星狀細胞之間谷氨酸鹽的流通發(fā)生改變 細胞外谷氨酸鹽濃度增高 突觸后神經(jīng)元受體對谷氨酸鹽的攝取減少 星狀細胞運至神經(jīng)元的谷氨酸鹽減少 結(jié)果是細胞外谷氨酸鹽增高 引起腦水腫 國外目前已不用谷氨酸鹽治療肝性腦病 降低顱內(nèi)壓重型肝炎時腦水腫發(fā)生率較高 可達50 80 其中25 左右可發(fā)生腦疝 常造成死亡 顱內(nèi)壓的監(jiān)測對診斷腦水腫的發(fā)生有重要意義 可外用導管插入硬膜下測定顱內(nèi)壓并監(jiān)護治療反應 治療上應早期給予高滲性脫水藥物 以提高滲透壓 使腦組織脫水 冰帽甚至冰毯可用來降低患者體溫 從而保護腦細胞的嘗試似乎有效 肝性腦病腦水腫的處理 4 肝腎綜合征的處理 重型肝炎出現(xiàn)肝衰竭少尿 甚至無尿時在實驗室形態(tài)學上都無腎臟病的表現(xiàn) 稱為肝腎綜合癥 HRS 無論是 型或 型HRS 此時應嚴格控制攝入量 補液量相當于前1d尿量加500 700ml 不用對肝腎功能有損害的抗生素 加用利尿劑 及時補充血漿或人體白蛋白等 最近報道應用可利新 特利加壓素 terlibr