第六章混懸劑與乳劑

第六章 混懸劑與乳劑 第一節(jié)混懸劑 一 概述1 含義混懸劑 suspensions 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相液體制劑 一般0 5 10 m 個(gè)別0 1 m 50 m分散介質(zhì)大多數(shù)為水 熱力學(xué)不穩(wěn)定 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系 干混懸劑 將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑 使用時(shí)加水迅速分散成混懸劑 在藥劑學(xué)中合劑 搽劑 洗劑 注射劑 滴眼劑 氣霧劑 軟膏劑和栓劑都有混懸型制劑 2 下列情況宜制成混懸劑 凡難溶性藥物需制成液體制劑的藥物劑量超過溶解度而不能以液體形式應(yīng)用兩種液體混合 溶解度降低而析出固體緩釋作用 胰島素鋅混懸液毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用 3 質(zhì)量要求 微粒細(xì)且均勻 微粒沉降緩慢 且沉降后不應(yīng)結(jié)塊 輕搖能迅速均勻分散 口服混懸劑 在標(biāo)簽上應(yīng)注明 用前搖勻 二 混懸劑的穩(wěn)定性 1 物理穩(wěn)定性熱力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為 分散 高表面自由能 自發(fā)聚結(jié)降低表面自由能的趨勢 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為 重力沉降到底部 聚結(jié) 不能再分散 顆粒較大 Brown運(yùn)動(dòng)不能克服 2 化學(xué)穩(wěn)定性降低溶解度可增加化學(xué)穩(wěn)定性3 生物學(xué)穩(wěn)定性加防腐劑 1 混懸劑的物理穩(wěn)定性 2 微粒荷電 絮凝與反絮凝 3 微粒長大 4 晶形轉(zhuǎn)化 5 分散相的濃度和溫度 6 流變性 1 微粒沉降 Stoke s定律減小沉降速度的方法 1 微粒沉降 Stoke s定律沉降速度與微粒半徑 密度差成正比 與分散介質(zhì)黏度成反比 減小沉降速度方法 增加動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性 減小微粒半徑 最有效加入助懸劑 增加了黏度 減小了密度差 微粒吸附助懸劑分子增加親水性 2 微粒荷電 絮凝與反絮凝 電位 微粒與微粒間的排斥力和吸引力 引力稍大于斥力 最佳距離 絮凝 斥力最大微粒無法聚集 非絮凝 強(qiáng)烈吸引結(jié)餅 絮凝熱力學(xué)不穩(wěn)定 微粒本身有聚結(jié)趨勢 以降低表面自由能 但 由于微粒荷電 有斥力 阻礙聚結(jié) 加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì) 使 電位降低 斥力減小 當(dāng) 電位減小到一定程度后 微粒形成疏松的絮狀聚集體 使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài) 混懸微粒形成疏松聚集體的過程稱為絮凝 加入的電解質(zhì)成為絮凝劑 電位20 25mv 反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì) 電位升高 微粒間的斥力增加 使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài) 微?；ハ嗯懦?加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑 同一電解質(zhì)可以是絮凝劑 也可是反絮凝劑 只是用量不同 枸櫞酸鹽 酒石酸鹽 磷酸鹽等 3 微粒長大 混懸劑中微粒大小不可能完全一致 粒徑 0 1 m時(shí) 溶解度與粒徑成反比 對(duì)于總體上是飽和的混懸液而言 小微粒的溶解度大 在不斷溶解 對(duì)于大微粒來說過飽和而不斷增長變大 沉降速度加快 底層微粒逐漸壓緊結(jié)塊 4 晶型轉(zhuǎn)化 有些藥物是多晶型藥物 亞穩(wěn)定型藥物 溶解度和溶解速度大 體內(nèi)吸收快 所以 藥劑學(xué)中 常選用亞穩(wěn)定晶型 提高療效 貯存過程 亞穩(wěn)定必然要向穩(wěn)定轉(zhuǎn)變 若轉(zhuǎn)變快 會(huì)影響制劑質(zhì)量 延緩晶型轉(zhuǎn)變 加入親水性高分子 MC PVP 阿拉伯膠 表面活性劑 吐溫 80等 5 分散相的濃度和溫度 分散相濃度增大 微粒接觸凝聚機(jī)會(huì)增大 穩(wěn)定性下降 溫度改變?nèi)芙舛群腿芙馑俣?小結(jié) 制備混懸劑時(shí) 不僅要考慮粒徑 還要考慮粒徑分布 分布范圍越窄越好 多晶型藥物 應(yīng)選用亞穩(wěn)定型 利于吸收 加入親水膠或表面活性劑 阻止晶型轉(zhuǎn)變 提高穩(wěn)定性 三 混懸劑的處方組成 混懸劑 主藥 附加劑 分散介質(zhì) 助懸劑 潤濕劑 絮凝劑和反絮凝劑 助懸劑 潤濕劑 絮凝劑和反絮凝劑 防腐劑矯味劑 穩(wěn)定劑 穩(wěn)定劑 1 助懸劑含義 增加分散介質(zhì)粘度以降低微粒沉降速度或增加微粒親水性的附加劑 種類 低分子 甘油 助懸 潤濕 外用 糖漿 內(nèi)服 高分子 天然 阿拉伯膠 西黃蓍膠 內(nèi)服 合成 半合成 MC CMC Na 硅藻土 觸變膠 硅酸鋁鎂在水中形成 2 潤濕劑 含義 增加疏水性藥物微粒與分散介質(zhì)間的潤濕性 以產(chǎn)生較好分散效果的附加劑 降低界面張力和接觸角HLB7 9的表面活性劑 聚山梨酯類 吐溫 聚氧乙烯氫化蓖麻油類 泊洛沙姆等 疏水性藥物配制混懸劑 必須加入潤濕劑 3 絮凝劑與反絮凝劑 絮凝時(shí) 疏松聚集體 非絮凝時(shí) 互相排斥 阻止聚集常用 枸櫞酸鹽 酒石酸鹽 磷酸鹽 四 混懸劑的制備 制備原則首先使粉粒潤濕 在液體分散介質(zhì)中均勻分散 保持一定條件使其盡量不聚集 或即使沉降 也易再分散 1 分散法親水性藥物混懸劑的制備疏水性藥物混懸劑的制備2 凝聚法化學(xué)凝聚法物理凝聚法 分散法 親水性藥物 如氧化鋅 爐甘石 化學(xué)凝集法兩種或兩種以上的化合物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而生成不溶性的藥物而制成的混懸劑 如胃腸透視用的硫酸鋇 要點(diǎn) 化學(xué)反應(yīng)稀溶液中進(jìn)行 同時(shí)應(yīng)急速攪拌 五 混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) 微粒大小的測定 影響制劑的質(zhì)量 穩(wěn)定性 藥效 生物利用度沉降體積比 沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比 0 9比較兩種混懸劑的穩(wěn)定性 評(píng)價(jià)助懸劑 絮凝劑的效果 評(píng)價(jià)處方設(shè)計(jì)沉降物再分散實(shí)驗(yàn) 優(yōu)良的混懸劑 貯存后 振搖后 沉降物應(yīng)很快分散 均勻性分劑量的準(zhǔn)確性 絮凝度的測定絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù) 用下式表示 F F F 加入絮凝劑后混懸劑的沉降體積比 F 去絮凝混懸劑的沉降體積比 值愈大 絮凝效果愈好 絮凝度 表示由絮凝所引起的沉降物體積增加的倍數(shù) 例如 絮凝混懸劑的F值為0 75 非絮凝混懸劑的F 值為0 15 則 5 0 說明絮凝混懸劑沉降體積比是非絮凝混懸劑沉降體積比的5倍 流變學(xué)測定主要是用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測定混懸液的流動(dòng)曲線 由流動(dòng)曲線的形狀 確定混懸液的流動(dòng)類型 以評(píng)價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì) 若為觸變流動(dòng) 塑性觸變流動(dòng)和假塑性觸變流動(dòng) 能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度 第二節(jié)乳劑 一 概述1 含義 也稱乳濁液 兩種互不相溶液體的混合 其中一相以小液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系 小液滴 分散相 內(nèi)相 不連續(xù)相另一相 分散介質(zhì) 外相 連續(xù)相2 組成 基本組成 其他 防腐劑 調(diào)味劑 水相 W 油相 O 乳化劑 防止油水分層的穩(wěn)定劑 基本型 O W W O 復(fù)合型 W O WO W O 內(nèi)相 外相 內(nèi)相 外相 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油 3 乳劑的種類 O W型乳劑和W O型乳劑的區(qū)別 小于可見波長的1 4 屬于膠體分散范圍 透明液體 根據(jù)大小分類 液滴大小與乳劑外觀的關(guān)系 4 物理學(xué) 特征 熱力學(xué)不穩(wěn)定體系 聚集動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系 沉降或漂浮5 劑型特點(diǎn) 液滴的分散度高 吸收快 藥效好 生物利用度高 油性藥物的乳劑 計(jì)量準(zhǔn)確 服用方便 O W型乳劑 可掩蓋不良味道 外用乳劑 改善皮膚 粘膜的透過性 減少刺激 靜脈注射乳劑 體內(nèi)分布快 有靶向性 靜脈營養(yǎng)乳劑 是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分 二 乳劑形成機(jī)理 1 降低表面張力 加入乳化劑意義 降低表面張力 乳劑制備時(shí)消耗的能量減少 甚至用簡單的振搖或攪拌的方法 就可制成穩(wěn)定的乳劑 選擇適宜的乳化劑 是制備穩(wěn)定乳劑的必要條件 2 形成牢固的乳化膜 屏障 阻止乳滴的合并單分子乳化膜 表面活性劑類 強(qiáng) 降低表面張力 同時(shí) 由于荷電產(chǎn)生斥力 阻止聚集穩(wěn)定性不如親水高分子多分子乳化膜 親水性高分子化合物 不降低表面張力 形成堅(jiān)固的多分子乳化膜 且膜的厚度大 阻止聚集 同時(shí) 增加連續(xù)相黏度 如阿拉伯膠固體粉末乳化膜 小于分散液滴的固體粉末可同時(shí)被水和油潤濕 吸附在界面上 硅皂土氫氧化鎂 三 決定乳劑類型的因素 1 乳化劑的類型及其HLB值 主要因素 表面活性劑 親水 則降低水的界面的表面張力 乳化膜向油的界面彎曲 形成O W親水性高分子 形成O W固體粉末 接觸角 90 時(shí)形成O W型乳劑 2 相容積比 含義 油 水兩相的容積之比 40 60 較穩(wěn)定 60 易合并或轉(zhuǎn)相3 制備方法水相慢慢加入油相W O兩相共研 易O W 四 乳劑的處方組成 水相油相乳化劑附加劑輔助乳化劑防腐劑抗氧劑矯味劑 1 處方的擬定 乳劑類型的確定油相的選擇 O 連續(xù)相體積大于分散相體積乳化劑的選擇 混合乳化劑乳化劑HLB 混合乳化劑據(jù)乳劑的類型 給藥途徑等選擇選擇適宜的防腐劑和穩(wěn)定劑 抗氧劑 2 輔助乳化劑 含義 與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑 作用 乳化能力弱 但能提高乳劑的黏度 并能增強(qiáng)乳化膜的強(qiáng)度 防止乳滴合并 類型 增加水相黏度 MC CMC Na HPC 海藻酸鈉 瓊脂 西黃蓍膠 阿拉伯膠 果膠 皂土 增加油相黏度 鯨蠟醇 蜂蠟 單硬脂酸甘油酯 硬脂酸 硬脂醇等 3 抗氧劑 水相 亞硫酸鹽類 抗壞血酸等 油相 沒食子酸丙酯抗壞血酸棕櫚酸酯叔丁基對(duì)羥基茴香醚 BHA 二丁基羥基甲苯 BHT 4 乳化劑 1 乳化劑的基本要求 有較強(qiáng)的乳化能力 油水兩相間的界面張力 形成牢固的乳化膜 有一定的生理適應(yīng)能力 無毒 無刺激性 口服 外用 注射給藥 受各種因素的影響小 2 乳化劑的種類 表面活性劑類 陰離子 用于外用乳劑O W型 硬脂酸鈉 硬脂酸鉀 油酸鈉 油酸鉀 十二烷基硫酸鈉等 W O型 硬脂酸鈣非離子型 W O型 span類O W型 tween類MyrijBrijPoloxamerHLB值決定乳劑類型8 16O W 3 8W O 天然乳化劑 用于制備O W 穩(wěn)定性好 需加入防腐劑阿拉伯膠 acacia 西黃蓍膠 tragacanth 明膠 gelatin 杏樹膠 almond 可作為阿拉伯膠代用品 卵黃 固體粉末類 微細(xì)不溶性固體粉末 可聚集在油 水界面形成固體微粒膜 接觸角決定乳劑型 90 則形成W O型乳劑 氫氧化鈣 氫氧化鋅 硬脂酸鎂 炭黑等 3 乳化劑的選擇 據(jù)給藥途徑 口服 必須無毒 無刺激 能形成O W 選用天然親水性高分子或tween類外用 無刺激的表面活性劑及固體粉末類 不用親水性高分子 形成干膜 注射用 無毒無刺激無致敏無溶血肌注 非離子型 tween靜脈注射 O W 卵磷脂 poloxamor188 聚氧乙烯氫化蓖麻油 乳化劑的混合使用調(diào)節(jié) 使得到適宜的HLB 改善乳化膜的牢固性 增加乳劑的黏度 提高乳劑穩(wěn)定性 陰離子乳化劑與陽離子乳化劑不能混合用 五 乳劑的制備 油中乳化劑法 干膠法 乳化劑 膠 油 水 初乳 水 乳劑膠為阿拉伯膠時(shí) 油 植物油 水 膠 4 2 1油 揮發(fā)油 水 膠 2 2 1油 液體石蠟 水 膠 3 2 12 水中乳化劑法 濕膠法 乳化劑 膠 水 油 初乳 水 乳劑 研勻 3 新生皂法 4 兩相交替加入法 乳化劑用量較多時(shí) 向乳化劑中每次少量交替加入水或油 邊加邊攪拌 天然膠類 固體粉末乳化劑5 機(jī)械法 6 乳劑中藥物的加入方法 藥物溶解于油 可先將藥物溶于油相 再制備乳劑 藥物溶解于水 可先將藥物溶于水相 再制備乳劑 六 乳劑的穩(wěn)定性 含義 放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象 也叫乳析主要原因 密度差 由重力產(chǎn)生 特點(diǎn)界面膜 乳滴大小沒變 可逆過程 輕搖即能恢復(fù) 分層速度符合Stoke s定律減少分層的方法 減小乳滴粒徑 增加連續(xù)相的黏度 1 分層 含義 乳滴發(fā)生可逆的聚集主要原因 電解質(zhì)和離子型乳化劑 電位降低 乳滴間的相互作用力 特點(diǎn) 液滴大小和乳化膜保持不變 可逆過程 輕搖即能恢復(fù) 是合并的前奏 絮凝 限制了乳滴的移動(dòng)并產(chǎn)生網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 使乳劑處于高粘度狀態(tài) 有利于乳劑穩(wěn)定 2 絮凝 O W型乳劑W O型乳劑 乳化劑的性質(zhì)改變 O W型 油酸鈉 中加入氯化鈣W O型 油酸鈣 相容積比的變化 W O型乳